专利名称：一种治疗放化疗呕吐的缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗放、化疗呕吐的缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
用放疗或化疗的方法治疗癌症通常伴随着令人不快的副作用，恶心和呕吐令患者难以忍受，产生恐惧感。化疗后恶心和呕吐可以分为急性、慢性和可预测性三种，昂丹司琼是5-HT3受体的强选择性阻断剂，对以上几种恶心和呕吐都有预放和治疗作用。
目前，临床上该药的常用剂型有注射剂、普通片与胶囊剂，患者一旦呕吐发作后，需要频繁给药，给患者与护理人员都带来麻烦，缓控释制剂可以减少给药次数，从而增加病人的顺应性。因此预先给患者服用缓/控释制剂将是一个十分理想的给药方法。
昂丹司琼的口服常用量为8mg/次，3次/天，药动学研究表明昂丹司琼的人体末端消除半衰期为2.5-5.4h，因此不能长时间维持该药在人体内血药有效浓度，影响该药的治疗效果。有研究结果表明昂丹司琼有必要制成缓/控释制剂，以保证在减少病人用药次数的前提下维持更长时间的有效血药浓度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有缓释功能的治疗放化疗呕吐的微丸，它能长时间维持昂丹司琼在人体内血药有效浓度。本发明的另一目的在于提供该缓释微丸的制备方法。
一种治疗放化疗呕吐的昂丹司琼缓释微丸，各组份从内到外组成含药丸芯，不含药封闭层，缓释衣层和封闭衣层(其中可以有不含药封闭层和封闭衣层，可以没有不含药封闭层和封闭衣层)。含有以下组份(以下均为重量百分含量)昂丹司琼 6.4％-7.8％丙烯酸树脂 3.1％-3.8％致孔剂 0.5％-1.1％抗粘剂 0.6％-1.1％其它填充剂 86.2％-89.3％
其中昂丹司琼丸芯可以由以下三种制备方法制备方法一，由50％-70％微晶纤维素、25％-40％乳糖和5-10％昂丹司琼混合，在挤出滚圆机中制备含药丸芯。
方法二，在沸腾床中采用NP PHARM公司生产的型号为PF008的空白丸芯，外面包含药封闭层，制成昂丹司琼丸芯。含药丸芯由以下组份组成昂丹司琼 5％-10％空白丸芯 89％-90％羟丙基甲基纤维素 1-5％方法三，在离心造粒包衣机中，以NP PHARM公司生产的型号为PF006的空白丸芯为母核，外面包含药封闭层，制成昂丹司琼丸芯。含药丸芯由以下组份组成昂丹司琼 5％-10％空白丸芯 50％-70％蔗糖 10％-20％微晶纤维素9％-20％羟丙基甲基纤维素 1％-5％缓释衣层可以由以下组份组成丙烯酸树脂50％-90％致孔剂5％-25％抗粘剂5％-25％可以从丙烯酸树脂Eudragit NE30D与丙烯酸树脂Eudragit FS30D的比例100∶0，95∶5，90∶10，80∶20，70∶30中任选一种作为缓释包衣材料。封闭衣层由以下组份组成羟丙基甲基纤维素 55％-90％抗粘剂10％-45％其中空白丸芯为NP PHARM公司生产，商品名为SUGLETS，型号为PF008和PF006，由62.5％-91.5％的蔗糖，其余成分为玉米淀粉组成。抗粘剂可为滑石粉，高岭土，硬脂酸镁，二氧化硅或钛白粉。致孔剂为乳糖、羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇PEG4000，聚乙二醇6000，PVP，蔗糖，甘露醇中任选一种或两种以上的混合物。
丙烯酸树脂为Eudragit NE30D，Eudragit FS30D。
Eudragit NE30D为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯胶乳液，分子量约为80000。它的结构式为 Eudragit FS30D为丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯胶乳液。它的结构式为具体实施方式
本发明的治疗放化疗呕吐缓释微丸的制备方法，依次由以下步骤组成(一)含药丸芯的制备方法一将原料药过100目筛，用等量递加稀释法和微晶纤维素混匀，然后与乳糖混匀。加适量蒸馏水制成软材，在挤出滚圆机上制成微丸，55℃干燥3小时，筛取18-24目微丸以备包衣。
方法二(a)含药层包衣混悬液的制备(1)混悬液的制备将2-10克羟丙基甲基纤维素于20-120ml80-90℃蒸馏水浸泡2-8小时，然后加入0.2-10克抗粘剂及100-180ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
(2)含药包衣混悬液的制备将2-6克昂丹司琼加入55-160ml95％乙醇溶解，再加入6.0-47ml混悬液，搅拌均匀。
(b)含药封闭层的制备采用NP PHARM公司生产的型号为PF008的空白丸芯50-150克干燥后，将63-215ml含药层包衣混悬液喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。
方法三粘合剂的制备将10克羟丙基甲基纤维素于40ml80-90℃蒸馏水浸泡2小时，然后加入160ml水，搅拌均匀。
将昂丹司琼、MCC和糖粉按1.2∶10∶10比例过60目筛混合均匀，在离心造粒包衣机中，称取140g置于供粉室中，以200g NP PHARM公司生产的型号为PF006的空白丸芯为母核，以混悬液为粘合剂，调节喷浆速率和供粉速率的比例在1∶1左右。以下参数固定不变主机转速180r/min，喷气流量17L/min，喷气压力0.5Mpa，鼓风流量8×20L/min。供粉完毕后使微丸在锅中继续滚动2min，出锅后自然晾干。
(二)不含药封闭层的制备用5-18ml混悬液，在沸腾床中喷雾包衣于含药丸芯，干燥。
(三)缓释包衣液的制备将2-4g致孔剂溶解于水，然后加入2-4g抗粘剂及丙烯酸树脂水分散体12-24g，加水至50-100g，搅拌均匀，200目筛过滤。
(四)缓释衣层的制备用5-18ml缓释包衣液，在沸腾床中喷雾包衣。或用100-300ml缓释包衣液，在离心造粒包衣机中喷雾包衣，干燥。
(五)封闭衣层的制备用5-18ml混悬液在沸腾床喷雾包衣，干燥。
其中抗粘剂已过200目筛。
喷雾包衣在沸腾床包衣机中进行，沸腾床包衣机的工作条件为干燥温度20-25℃，喷雾压力为0.8---3.0bar，蠕动泵速为0.2-5ml/min。
喷雾包衣在离心造粒包衣机中进行，离心造粒包衣机的工作条件为主机转速180r/min，喷气流量17L/min，喷气压力0.5-3bar，鼓风流量8×20L/min。
本发明治疗放化疗呕吐的缓释微丸在体外试验中能有效维持24小时以上，与昂丹司琼相比，能适当控制药剂的释放速率，可延长该药在癌症放化疗患者体内血药有效浓度的维持，提高该药的治疗效果。
实施例1(一)含药丸芯的制备见含药丸芯的制备方法一。
(二)不含药封闭层的制备混悬液的制备将2克羟丙基甲基纤维素于20ml80-90℃蒸馏水浸泡2小时，然后加入0.2克抗粘剂及100ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
将含药丸芯50g，50℃干燥后，将5ml混悬液沸腾床喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。
(三)缓释包衣液的制备将2.4g致孔剂溶解于水，然后加入1.8g抗粘剂及丙烯酸树脂水分散体(NE30D)16g，加水至60g。搅拌均匀，200目筛过滤。
(四)缓释衣层的制备用18ml缓释包衣液，在23℃下，继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。
(五)封闭衣层的制备用5ml混悬液继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。即得白色缓释小丸，本发明治疗放化疗呕吐的缓释微丸。
实施例2(一)含药丸芯的制备(1)含药层包衣混悬液的制备(a)混悬液的制备将2克羟丙基甲基纤维素于20ml 80-90℃蒸馏水浸泡2小时，然后加入0.2克抗粘剂及100ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
(b)含药包衣混悬液的制备将4.5克昂丹司琼加入55ml95％乙醇溶解，再加入6.0ml混悬液，搅拌均匀。
(2)含药封闭层的制备采用NP PHARM公司生产的型号为PF008的空白丸芯50克干燥后，将63ml含药层包衣混悬液喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。
(二)不含药封闭层的制备将含药丸芯50g，干燥后，将63ml混悬液沸腾床喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。
(三)缓释包衣液的制备将2.4g致孔剂溶解于水，然后加入1.8g抗粘剂及丙烯酸树脂水分散体Eudragit NE30D 16g，加水至60g，搅拌均匀，200目筛过滤。
(四)缓释衣层的制备用15ml缓释包衣液，继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。
(五)封闭衣层的制备用5ml混悬液继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。即得白色缓释小丸，本发明治疗放化疗呕吐的缓释微丸。
实施例3(一)含药丸芯的制备见含药丸芯的制备方法一。
(二)不含药封闭层的制备混悬液的制备将2克羟丙基甲基纤维素于20ml80-90℃蒸馏水浸泡2小时，然后加入0.2克抗粘剂及80ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
将含药丸芯50g，23℃干燥后，将63ml混悬液沸腾床喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。
(三)缓释包衣液的制备将2.4g致孔剂溶解于水，然后加入1.8g抗粘剂及丙烯酸树脂水分散体(Eudragit NE30D∶Eudragit NE30D FS30D＝90∶10)16g，加水至60g，搅拌均匀，200目筛过滤。
(四)缓释衣层的制备用15ml缓释包衣液，继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。
(五)封闭衣层的制备用5ml混悬液继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。即得白色缓释小丸，本发明治疗放化疗呕吐的缓释微丸。
实施例4(一)含药丸芯的制备见含药丸芯的制备方法一。
(二)不含药封闭层的制备混悬液的制备将6克羟丙基甲基纤维素于20ml80-90℃蒸馏水浸泡2小时，然后加入0.2克抗粘剂及80ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
将含药丸芯50g，23℃干燥后，将63ml混悬液沸腾床喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。
(三)缓释包衣液的制备将2.4g致孔剂溶解于水，然后加入1.8g抗粘剂及丙烯酸树脂水分散体(Eudragit NE30D∶Eudragit NE30D FS30D＝95∶5)，搅拌均匀，200目筛过滤。
(四)缓释衣层的制备用15ml缓释包衣液，继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。
(五)封闭衣层的制备用5ml混悬液继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。即得白色缓释小丸，本发明治疗放化疗呕吐的缓释微丸。
实施例5(一)含药丸芯的制备见含药丸芯的制备方法三。
(二)缓释包衣液的制备将12g致孔剂溶解于水，然后加入9g抗粘剂及丙烯酸树脂水分散体EudragitNB30D 80g，加水至300g，搅拌均匀，200目筛过滤。
(三)缓释衣层的制备将300g含药丸芯于造粒离心机中，调节缓释包衣液的喷率为8ml/min，共喷120ml。以下参数固定不变主机转速180r/min，喷气流量17L/min，喷气压力0.5Mpa，鼓风流量8×20L/min。包衣完毕后使微丸在锅中继续滚动2min，干燥。即得白色缓释小丸，本发明治疗放化疗呕吐的缓释微丸。
实施例6(一)含药丸芯的制备见含药丸芯的制备方法一。
(二)不含药封闭层的制备混悬液的制备将2克羟丙基甲基纤维素于20ml80-90℃蒸馏水浸泡2小时，然后加入0.2克抗粘剂及80ml95％乙醇，搅拌均匀，200目筛过滤。
将含药丸芯90g干燥后，将114ml混悬液沸腾床喷雾包衣于空白丸芯，然后再干燥。
(三)缓释包衣液的制备将2.4g致孔剂溶解于水，然后加入1.8g抗粘剂及丙烯酸树脂水分散体Eudragit NE30D 16g，加水至60g，搅拌均匀，200目筛过滤。
(四)缓释衣层的制备用40ml缓释包衣液，继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。
(五)封闭衣层的制备用11ml混悬液继续在沸腾床中喷雾包衣，干燥。即得白色缓释小丸，本发明治疗放化疗呕吐的缓释微丸。
实施例7释放度试验取实施例1、3中制得的缓释微丸，编号为样品1，样品3。
参照中国药典2000版二部释放度测定法(中国药典2000年版附录XD)，释放介质体积为900ml，选用蒸馏水、人工胃液、人工肠液和前两小时为人工胃液，后改为人工肠液为溶出介质，篮转速100rpm，温度为37.0±0.5℃每隔一定时间取样5ml并及时补充介质5ml，将样品用0.8μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，精密量取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，计算每个时间点释放度。
测定结果如表1，2所示。
表1 本发明缓释微丸样品编号1释放度试验
表1 本发明缓释微丸样品编号3释放度试验
证明本缓释微丸在体外可以达到24小时的缓释目的。
权利要求
1.一种治疗放、化疗的盐酸昂丹司琼缓释微丸，其特征在于微丸由内到外由含药丸芯、不含药封闭层、缓释衣层和封闭衣层组成(其中可以有不含药封闭层和封闭衣层，可以没有不含药封闭层和封闭衣层)，其中昂丹司琼丸芯6.4％-7.8％，丙烯酸树脂3.1-3.8％，致孔剂0.5-1.1％，抗粘剂0.6-1.1％，余者为填充剂(均为重量百分含量)。
2.如权利要求1所述的盐酸昂丹司琼缓释微丸，其特征在于昂丹司琼丸芯可以由以下三种制备方法制备方法一，由50％-70％微晶纤维素、25％-40％乳糖和5-10％昂丹司琼混合，在挤出滚圆机中制备含药丸芯。方法二，在沸腾床中采用NP PHARM公司生产的型号为PF008的空白丸芯，外面包含药封闭层，制成昂丹司琼丸芯。方法三，在离心造粒包衣机中，以NP PHARM公司生产的型号为PF006的空白丸芯为母核，外面包含药封闭层，制成昂丹司琼丸芯。
3.如权利要求1所述的盐酸昂丹司琼缓释微丸，其特征在于可以从丙烯酸树脂Eudragit NE30D与丙烯酸树脂Eudragit FS30D的比例100∶0，95∶5，90∶10，80∶20，70∶30中任选一种作为缓释包衣材料。
4.如权利要求1所述的盐酸昂丹司琼缓释微丸，其特征在于致孔剂可以从乳糖、羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇PEG4000，聚乙二醇6000，PVP，蔗糖，甘露醇中任选一种或一种以上的混合物。
5.如权利要求1所述的盐酸昂丹司琼缓释微丸，其特征在于抗粘剂可以为滑石粉，高岭土，硬脂酸镁，二氧化硅，钛白粉中任意一种。
6.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣层由以下组份组成丙烯酸树脂 50％-90％致孔剂 5％-25％抗粘剂 5％-25％
7.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于不含药封闭层，封闭衣层由以下组份组成羟丙基甲基纤维素55％-90％抗粘剂 10％-45％
8.一种制备权利要求1所述缓释微丸的方法其特征在于不含药封闭层的制备采用混悬液在沸腾床中喷雾包衣、干燥的方法，缓释衣层的制备可采用缓释包衣液在沸腾床机中喷雾包衣或用缓释包衣液在离心造粒包衣机中包衣，封闭衣层的制备采用混悬液在沸腾床机中喷雾包衣的方法。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于抗粘剂己过200目筛。
全文摘要
本发明公开了一种治疗放、化疗呕吐的昂丹司琼缓释微丸及其制备方法，微丸由内到外由含药丸芯、不含药封闭层、缓释衣层和封闭衣层组成，其中昂丹司琼丸芯6.4％－7.8％，丙烯酸树脂3.1－3.8％，致孔剂0.5－1.1％，抗粘剂0.6－1.1％，其它填充剂86.2％－89.3％(均为重量百分含量)。本发明的缓释微丸在体外试验中能有效维持24小时以上，与昂丹司琼普通片剂相比，能适当控制药剂的释放速率，可延长该药在人体内血药有效浓度的维持，提高该药的治疗效果。
文档编号A61K9/28GK1530104SQ0311976
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月11日 优先权日2003年3月11日
发明者潘伟, 潘勇, 张喜荣, 潘 伟 申请人:潘伟, 潘 伟