择时缓释微丸及其制剂的制作方法

专利名称：择时缓释微丸及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，它以时辰药理学为基础，通过可行的制剂学方法制备出择时缓释微丸，用于节律性发病的疾病治疗，药物的释放符合人体的生理节律。
背景技术：
随着时辰药理学的发展，通常的缓释制剂已不能满足临床治疗的需要，根据时辰药理学研究，药物的治疗作用，毒副反应和体内过程均有时间节律，疾病的发作及人体的生理指标水平也呈节律性变化(见The American journal ofCardiology，1988，Vol.62635-637Circulation，1990，Vol.82897-902；HearDisease，1988，Vol.21234-1235)。
美国Alza公司于1993年12月申请了择时释放渗透泵控释片的专利，专利号US5,252,338，使用该专利技术生产的盐酸维拉帕米择时释放渗透泵控释片(COER-Verapamil)成为第一个上市的时辰控释制剂，其采用的是渗透泵控释片技术。
在国内，成都康弘科技实业(集团)有限公司申请了“脉冲释放的口服制剂及制备方法”专利，专利公开号CN 1488332A。沈阳东宇企业集团有限公司研究院申请了“新型口服择时控释系统”专利，专利公开号CN1261533A。以上两专利均采用多重包衣制备不同时滞颗粒技术，以脉冲方式释放药物。
本发明采用缓释微丸制备技术制备缓释微丸，在缓释微丸的外部包膨胀材料，在膨胀材料的外部包择时控释膜制成择时缓释微丸。释放机理为微丸遇水后，水分缓慢透过择时控释膜进入膨胀层，膨胀层材料遇水膨胀，当择时控释膜不能承受膨胀层的压力时，择时控释层破裂，膨胀层溶蚀，露出缓释微丸，缓释微丸依据其自身的释放规律开始释放药物。通过调整择时控释膜的组成和厚度可以控制缓释微丸的释放时间，使其释放过程产生一个与生理周期相配的时间间隔，达到时辰治疗的作用。

发明内容
本发明的目的一是在于提供了一种择时缓释微丸及应用制得的择时缓释微丸制成的择时缓释胶囊，择时缓释片。择时缓释微丸包括两种基本结构，基本结构1由空白丸芯、含药层、缓释层、膨胀层、择时控释层组成；基本结构2由含药核、缓释层、膨胀层和择时控释层组成。
空白丸芯的组成物质可以是微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、磷酸盐、乙酸盐、氨基酸、氯化钠、氯化钾，甘露醇，山梨醇；以上物质可以单独使用也可以配合使用。
含药层由药物或药物与辅料的混合物或药物的固体分散物或药物的β-环糊精包合物或药物的羟丙基β-环糊精包合物组成。药物的固体分散物可以使用的载体包括聚乙二醇、博洛沙姆、聚维酮、尿素、Eudragit树脂、乙基纤维素、丙烯酸树脂。药物的β-环糊精包合物和药物的羟丙基β-环糊精包合物可以采用溶剂法，研磨法制备。
缓释层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，缓释材料选自Eudragit系列树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸甲酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯；致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、微粉氯化钠。
膨胀层材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、磷酸盐、乙酸盐，可以单独使用，也可以配合使用。
择时控释层由控释材料、增塑剂和致孔剂组成，控释材料包括Eudragit系列丙烯酸树脂、乙基纤维素、甲基纤维素、蜂蜡、棕榈酸硬脂等包衣材料；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、微粉氯化钠。
治疗高血压、心绞痛、哮喘、关节痛、糖尿病，胃溃疡的药物适合制成择时缓释微丸及其制剂，这些药物包括、但不限于盐酸维拉帕米，硫酸地尔硫卓，尼群地平，尼莫地平，尼索地平，拉西地平，尼卡地平，苯磺酸氨氯地平，马来酸氨氯地平，菲洛地平，氯沙坦，伊贝沙坦，缬沙坦，坎地沙坦，替米沙坦；硝酸异山梨酸，单硝酸异山梨酯，硝酸甘油，阿司匹林，格列吡嗪，格列喹酮；硫酸沙丁胺醇，沙美特罗，左羟丙哌嗪，氢溴酸右美沙芬；奥美拉唑，奥美拉唑镁，奥美拉唑钠，兰索拉唑，泰妥拉唑，潘拖拉唑钠，法莫替丁，雷尼替丁。
本发明的优选技术方案(适合单剂量小于30mg的药物)之一如下。
药物占处方的4％～35％，空白丸芯占处方的30％～50％，缓释包衣材料占处方的5％～20％，膨胀材料占处方的5％～25％，择时控释包衣材料占处方的5％～25％。
本发明的另一优选技术方案(适合单剂量大于20mg的药物)如下。
药物占处方的30％～50％，空白丸芯占处方的0～20％，缓释包衣材料占处方的8％～25％，膨胀材料占处方的5％～25％，择时控释包衣材料占处方的10％～30％。
本发明的第二个目的是提供制备上述择时释放控释制剂的方法，包括以下步骤基本结构1的择时缓释微丸的制备1、取制备空白丸芯的辅料，混合均匀，过100目筛，混匀，用包衣锅或离心包衣造粒机或流化床制微丸。取出、烘干备用。
2、取制好空白丸芯置包衣锅或离心制粒机或流化床中，喷入粘合剂，加入药物粉末或药物的固体分散物或药物的环糊精包合物，将药物包于空白丸芯的外面；或将药物溶解于粘合剂中，喷于空白丸芯的表面。取出包完含药层的微丸干燥，备用。
3、取缓释材料、增塑剂和致孔剂用适当溶剂溶解，配制成适当浓度的包衣液，将含药微丸置包衣锅或离心包衣制粒机或流化床中，喷入包衣液制成缓释微丸。
4、在缓释微丸的外部包膨胀层，在缓释微丸的表面喷粘合剂，逐步加入膨胀材料，或将膨胀材料溶解于粘合剂中，喷于缓释微丸的表面，备用。
5、将择时控释材料溶解，加入适当的增塑剂和致孔剂溶解制成择时控释层包衣液，将包衣液喷于膨胀层的外面，取出，烘干。
6、可以选择地在微丸外加包遮光层或色衣层或矫味层基本结构2的择时缓释微丸的制备1、将药物与辅料混合，用包衣锅或离心包衣造粒机或流化床制微丸；或用挤出滚圆法制成微丸，烘干备用。
2缓释材料、增塑剂和致孔剂用适当溶剂溶解，配制成适当浓度的包衣液，将含药微丸置包衣锅或离心包衣制粒机或流化床中，喷入包衣液制成缓释微丸。
3、在缓释微丸的表面喷粘合剂，逐步加入膨胀材料，或将膨胀材料溶解于粘合剂中，喷于缓释微丸的表面，备用。
4、将择时控释材料溶解，加入适当的增塑剂和致孔剂溶解制成择时控释层包衣液，将包衣液喷于膨胀层的外面，取出，烘干。
5、可以选择地在微丸外加包遮光层或色衣层或矫味层将择时控释微丸装入硬胶囊即得择时控释胶囊。
制剂的释放度测定方法参见中国药典2000年版二部附录XD第一法。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该指出的是，这些实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。
实施例1盐酸维拉帕米择时缓释微丸制剂的处方及其制备方法为处方盐酸维拉帕米120g空白丸心(40目) 20gEudragit Rl100 30g柠檬酸三乙酯5.5g丙二醇 2.5g羟丙基甲基纤维素(HPMC) 36g
丙二醇4gEudragit RS10030g柠檬酸三乙酯 5.5g丙二醇2.5g聚维酮8g乙醇 适量制备方法取盐酸维拉帕米原料过100目筛，备用。取聚维酮加80％乙醇100ml溶解，作为粘合剂备用；Eudragit Rl100，柠檬酸三乙酯，丙二醇加1000ml乙醇溶解，作为缓释包衣液备用；羟丙基甲基纤维素过100目筛作为膨胀剂备用；Eudragit(RS100)30g、柠檬酸三乙酯5.5g、丙二醇2.5g加乙醇260ml溶解，作为外层控释包衣液备用。
取空白丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入10％聚维酮乙醇液为粘合剂，加入盐酸维拉帕米药粉，制成微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥1小时。缓释微丸置包衣锅或离心制粒机中，喷入10％聚维酮乙醇液，加入羟丙基甲基纤维素，包膨胀层。喷入外层控释包衣液包控释层。包衣结束后于40℃干燥12小时，得到择时缓释微丸。
将择时缓释微丸装入1000粒硬胶囊即得盐酸维拉帕米择时缓释胶囊。
采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测得本制剂延迟4小时释放药物，20小时释放完全。
本实施例以盐酸维拉帕米为模型药物，病人在夜里10点服用该制剂，药物在第二天凌晨2-3点开始释放，可以很好的治疗病人常出现的清晨血压升高和很好控制病人心绞痛的发作。
实施例2缬沙坦择时缓释微丸制剂的处方及其制备方法为处方缬沙坦80g
空白丸心(40目) 12gEudragit RS100 20g柠檬酸三乙酯 4g聚乙二醇6000 4g羟丙基甲基纤维素(HPMC) 30g丙二醇 3gEudragit RS100 25g柠檬酸三乙酯 5g丙二醇 1g聚维酮 8g乙醇 适量制备方法取缬沙坦原料过100目筛，备用。取聚维酮加80％乙醇100ml溶解，作为粘合剂备用；Eudragit RS100，柠檬酸三乙酯，650ml乙醇溶解，聚乙二醇6000溶于50ml水中，加入上述溶液中作为缓释包衣液备用；羟丙基甲基纤维素过100目筛作为膨胀剂备用；Eudragit(RS100)25g、柠檬酸三乙酯5g、丙二醇1g加乙醇200ml溶解，作为外层控释包衣液备用。
取空白丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，喷入10％聚维酮乙醇液为粘合剂，加入缬沙坦药粉，制成微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥1小时。缓释微丸置包衣锅或离心制粒机中，喷入10％聚维酮乙醇液，加入羟丙基甲基纤维素，包膨胀层。喷入包外层控释包衣液包控释层。包衣结束后于40℃干燥12小时，得到择时缓释微丸。
将择时缓释微丸装入1000粒硬胶囊即得缬沙坦择时缓释胶囊。
采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测得本制剂延迟4小时释放药物，18小时释放完全。
实施例3硝苯地平择时缓释微丸制剂的处方及其制备方法为
处方硝苯地平10g聚维酮k-30 30g乙醇300ml空白丸心(30～24目) 110g乙基纤维素 20g丙二醇 5g聚乙二醇15005g羟丙基甲基纤维素(HPMC) 20g丙二醇 3gEudragit RS100 25g柠檬酸三乙酯5g丙二醇 1g聚维酮 6g氧化铁红3gHPMC6g蒸馏水 100ml乙醇适量制备方法取硝苯地平原料加乙醇300ml溶解，加入聚维酮溶解备用；乙基纤维素，丙二醇、聚乙二醇1500加800ml乙醇溶解，作为缓释包衣液备用；羟丙基甲基纤维素过100目筛作为膨胀剂备用；Eudragit(RS100)25g、柠檬酸三乙酯5g、丙二醇1g加乙醇200ml溶解，作为择时控释包衣液备用；HPMC溶于100ml蒸馏水中，加入氧化铁红搅拌均匀作为遮光层包衣液备用。
取空白丸芯，置包衣锅中或离心包衣制粒机中，在微丸表面喷硝苯地平和聚维酮乙醇液，制成含药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后干燥1小时。缓释微丸置包衣锅或离心制粒机中，喷入10％聚维酮乙醇液，加入羟丙基甲基纤维素，包膨胀层。喷入包外层控释包衣液包控释层，包遮光层，包衣结束后于40℃干燥12小时，得到硝苯择时缓释微丸。
将择时缓释微丸装入1000粒硬胶囊即得硝苯地平择时缓释胶囊。
采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测得本制剂延迟4小时释放药物，18小时释放完全。
以上实施例1、实施例2、实施例3释放曲线详见说明书附图
。
权利要求
1.一种择时缓释微丸及应用此缓释微丸制成的胶囊剂和片剂。
2.根据权利要求1所述的择时缓释微丸包括两个基本结构，基本结构1由空白丸芯、药物层、缓释包衣层、膨胀层和择时控释层构成；基本结构2由含药微丸、缓释包衣层、膨胀层和择时控释层构成。
3.根据权利要求1-2所述的择时缓释微丸，处方组成如下药物占处方的2％～55％；空白丸芯占处方的0～50％；缓释包衣材料占处方5％～40％；膨胀层材料占处方的5％～30％；择时控释材料占处方的5％～35％。
4.根据权利要求1-2所述的择时缓释微丸，其中缓释材料选自Eudragit系列树脂、醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯。
5.根据权利要求1-2任一所述的择时缓释微丸，所述的制备空白丸芯的辅料选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、氨基酸、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇或它们的混合物。
6.根据权利要求1-2任一所述的择时缓释微丸，膨胀层的材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、磷酸盐、乙酸盐；可以单独使用，也可以配合使用。
7.根据权利要求1-2任一所述的择时缓释微丸，其择时控释材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、Eudragit系列包衣材料、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯，可以单独使用也可以配合使用。
8.根据权利要求2任一的择时缓释微丸，其基本结构的外部可以增加遮光层或色衣层或矫味层。
全文摘要
本发明提供了一种择时缓释微丸的制备方法。择时缓释微丸包括两种基本结构，基本结构1由空白丸芯、含药层、缓释层、膨胀层、择时控释层组成；基本结构2由含药微丸、缓释层、膨胀层和择时控释层组成。取空白丸芯，将药物粉末或药物的固体分散物或药物的环糊精包合物包于空白丸芯的外面制成含药微丸，或用药物粉末或药物的固体分散物或药物的环糊精包合物直接制成含药微丸，再在含药微丸表面喷入缓释包衣液制成缓释微丸，在缓释微丸的外部包膨胀层，最后包择时控释层制成本发明的择时缓释微丸。该制剂一般延迟2－5个小时开始释放药物，随后缓慢释放一定剂量的药物，为临床医生治疗具有生理节律性疾病提供了良好的选择。
文档编号A61K9/16GK1682696SQ20051005520
公开日2005年10月19日 申请日期2005年3月15日 优先权日2005年3月15日
发明者蒋海松, 王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司