一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，所述外用药物中各种原料药的重量份数为：苍耳10～20份，香附10～20份，鱼腥草10～20份，辛夷10～20份，白芷10～20份，荆芥10～20份；冰片10～20份，薄荷10～20份，细辛10～20份，鹅不食草10～20份；白芨10～20份，防风10～20份，乳香10～20份。本发明能使鼻部病灶受到良性刺激，疏通经络，消除气血阻滞，促进血液畅通，达到扶正祛邪作用，临床疗效甚佳。本发明配方简单、制作工艺简便，毒副作用小且给药方便，药剂易于制造，成本低廉。
【专利说明】一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物原料的医用配制品，特别涉及一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]慢性鼻窦炎是耳鼻咽喉科常见病，感染与变态反应造成的黏膜水肿是鼻窦炎发生的主要原因。症状除鼻部症状如脓涕、鼻阻塞、后鼻滴涕、鼻血外，常伴有邻近器官症状和全身及继发性症状，故常常首先就诊于其他科室。以致造成误诊或治疗不规范，最后形成慢性鼻窦炎，因慢性鼻窦炎症状较轻或无症状，往往易被忽视。现代医学认为其发病原因:
(I)急性鼻炎反复发作未能及时治疗；(2)感染而肥大的增殖体引起鼻阻塞，妨碍鼻及鼻窦的黏膜纤毛运动；(3)变态反应引起鼻腔及鼻窦的水肿妨碍引流；(4)鼻腔鼻窦黏膜功能紊舌L。目前，对于慢性鼻窦炎的治疗仍以病灶清除、畅通引流、抗感染、恢复功能。传统的鼻窦开放、根治术以及近年广泛开展鼻内镜下功能性鼻窦开放、引流术、辅以术前、术后的抗感染、抑制变态反应，取得了较满意效果，但功能性鼻窦炎手术由于手术及术后口腔清理均较痛苦，病人不能合作而影响疗效，导致慢性鼻窦炎成为临床难治性疾病。
[0003]鼻窦炎为耳鼻喉科的常见病、多发病。鼻窦炎属中医学鼻渊范畴。多因风热邪毒凝集鼻窍；或热邪内蕴，邪毒循经上蒸；或肝胆失于疏泄，胆火循经上犯伤及鼻窍，均可燔灼气血，化为脓浊而成。治宜清热解毒，逐瘀排脓.现代医学认为慢性鼻窦炎是多种因素共同作用的结果，包括全身免疫力低下、机体变态反应性增高，局部致病菌感染及窦口鼻道复合体畸形、微循环障碍等因素。慢性鼻窦炎患者免疫力低下，一旦感冒受凉，引起鼻黏膜充血肿胀，就可导致鼻窦炎。本病病程较长，易反复发作，不易彻底根治，常给患者带来烦恼与痛苦。目前国内外除鼻内窥镜手术外尚无理想的治疗药物(抗菌消炎等常规治疗效果欠佳)和方法，尤其是控制复发更困难。
[0004]近年来CT的广泛应用对诊断慢性鼻窦炎起到了至关重要的作用，但由于慢性鼻窦炎治疗时间较长(抗生素4W以上，局部糖皮质激素3个~6个月，黏液促排剂4w以上)。而作为辅助治疗的负压置换术、上颌窦穿刺术，多不易接受，且疗效并不确定，病人多不能坚持系统治疗，严重影响疗效。而功能性鼻窦炎手术由于手术及术后口腔清理均较痛苦，病患不能合作而影响疗效，导致慢性鼻窦炎成为临床难治性疾病。临床迫切需要一种既简单又针对性的中药外用制剂，能直达病灶，缓解痛苦。
【发明内容】
[0005]为解决上述技术难题，急需一种配方简单、制作工艺简便，毒副作用小，且给药方便，药剂易于制造，成本低廉，且气味不影响病患感觉，不产生耐药性的新药。本发明直达鼻部病灶，使其受到良性刺激，疏通经络，消除气血阻滞，促进血液畅通，达到扶正祛邪作用，临床疗效甚佳。本发明制备简单，能直达病灶，治愈时间短，治愈后不易复发。
[0006]为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其所述外用药物中各种原料药的重量份数为:苍耳10~20份，香附10~20份，鱼腥草10~20份，辛夷10~20份，白芷10~20份，荆芥10~20份；冰片10~20份，薄荷10~20份，细辛10~20份，鹅不食草10~20份；白芨10~20份，防风10~20份，乳香10~20份。
[0007]所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其所述外用药物中各种原料药的重量份数可以为:苍耳10~15份，香附10~15份，鱼腥草10~15份，辛夷10~15份，白芷10~15份，荆芥10~15份；冰片10~20份，薄荷10~20份，细辛10~20份，鹅不食草10~20份；白芨10~20份，防风10~20份，乳香10~20份。
[0008]所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其所述外用药物中各种原料药的重量份数还可以为:苍耳10~20份，香附10~20份，鱼腥草10~20份，辛夷10~20份，白芷10~20份，荆芥10~20份；冰片10~20份，薄荷10~20份，细辛10~20份，鹅不食草10~20份；白芨10~20份，防风10~20份，乳香10~20份。
[0009]为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，所述外用制剂的剂型为滴剂的制备方法包括:
[0010]a、先将所有原料药蒸馏结晶成粉末；为组分I ;
[0011]b、再将蒸馏后的药渣放入乙醇浸泡，热提取，成浸膏状，为组分2 ；
[0012]C、将上述提取物混合浓缩成糊状，加上芝麻油、装瓶。
[0013]所述步骤a中，可以先将所有原料药材用水蒸气法蒸馏，得到结晶物，然后粉碎成细粉；作为组分I备用。
[0014]所述步骤b中，可以取蒸馏后的药渣加入5-10倍量的60-90%乙醇浸泡1_2小时，加热提取2次，每次1-2小时，去上清液，合并提取液，80-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1.36的浸膏，加热浓缩，30分钟~45分钟，提取活性成份，将浓缩液静置成浸膏状，药糊继续加热浓缩至浸膏状，静置备用，成为组分2。
[0015]所述步骤c中，可以将蒸馏提取的结晶物放入乙醇提取的药渣浸膏中，加芝麻油浸泡5-10天可装瓶使用。
[0016]为解决上述技术问题，本发明再提供一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，所述外用药物剂型为喷雾剂的制备步骤包括:
[0017]a、将所有原料药用水蒸气法蒸馏，得白色结晶物；
[0018]b、再将药渣乙醇加热回流提取；
[0019]C、将上述两种提取物合并，减压回收乙醇并浓缩抽滤吸附，得药粉加溶剂装入药用喷雾器中。
[0020]所述步骤b中，可以将蒸馏过药渣放入10倍量乙醇中，加热回流提取2次，每次I~2小时，提取活性成份，将2次提取液合并过滤静置；所述步骤c中，其特征在于，将两次药渣提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.4g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为20°C时1.06 ;上述滤液经体积为IOL的大孔吸附树脂柱，先用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除溶剂，得到原料药粉混合前述步骤得到的蒸馏结晶粉末，加溶剂，装入药用喷雾器中。
[0021] 所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其所述外用制剂剂型可以为:滴剂、喷雾剂、软膏、酊剂、冲洗剂和药棉塞剂。[0022]本发明配方简单、制作工艺简便，毒副作用小且给药方便，药剂易于制造，成本低廉。本发明使鼻部病灶受到良性刺激，疏通经络，消除气血阻滞，促进血液畅通，达到扶正祛邪作用，临床疗效甚佳。本发明采用不同药性的中药材，进行了科学配伍，能达到理想的治疗效果，且安全，毒副作用小，制备简单，能直达病灶，治愈时间短，治愈后不易复发。
【具体实施方式】
[0023]慢性鼻窦炎，中医称为“鼻渊”、“脑漏”。临床以鼻塞不通，不闻香臭，鼻流脓涕或腥臭，头额胀痛，经久不止，记忆力减退等为主要症状。本病四季均可发病，因其病程长，常迁延难愈，治疗颇为棘手。慢性鼻窦炎属中医学“鼻渊”范畴，多因外感风邪。久治不愈，肺失清肃，痰湿停于肺，肺经郁火，结滞鼻窍，灼伤鼻窦肌膜所致。病位在鼻，在脏属肺，与脾胃亦有一定关系。《灵枢?脉度》肺气通于鼻，肺和则能知香臭矣”。慢性鼻窦炎除了急性鼻窦炎继续发展所致外，也有为正气衰弱不能胜邪所致。《名医杂著》鼻塞不闻香臭，或但遇寒月多塞，或略感风寒便塞，不明举发者，世俗皆以为肺寒，而用解表通利辛温之药，不效。殊不知此是肺经素有火邪……”其病机为本虚标实或虚实夹杂。故治疗原则应为扶正祛邪，通鼻开窍，清热解毒。 [0024]《素问.气闕论》日:“胆移热于脑，则辛额鼻渊。鼻渊者，浊涕下不止也。”胆热循经移于脑，津液蒸浊而下注鼻窦。过食辛甘，湿热内生，郁滞脾胃，上蒸鼻窍。外感风热，传人啼脏，肺经郁热，灼炽鼻窦。慢性鼻窦炎属祖国医学的鼻渊范畴，多由外邪侵入，治疗不当，佘邪未清，或脏器虚损，反复感邪，邪毒滞留窦窍，腐坏肌膜或气血瘀阻而成。现代医学认为其发病原因:(I)急性鼻炎反复发作未能及时治疗；(2)感染而肥大的增殖体引起鼻阻塞，妨碍鼻及鼻窦的黏膜纤毛运动；(3)变态反应引起鼻腔及鼻窦的水肿妨碍引流；(4)鼻腔鼻窦黏膜功能紊乱。目前，对于慢性鼻窦炎的治疗仍以病灶清除、畅通引流、抗感染、恢复功能。
[0025]传统的鼻窦开放、根治术以及近年广泛开展鼻内镜下功能性鼻窦开放、引流术、辅以术前、术后的抗感染、抑制变态反应，取得了较满意效果。故本病宜提倡早预防、早诊断、早治疗，以免迁延难愈。
[0026]现代医学认为慢性鼻窦炎是多种因素共同作用的结果，包括全身免疫力低下、机体变态反应性增高，局部致病菌感染及窦口鼻道复合体畸形、微循环障碍等因素。慢性鼻窦炎患者免疫力低下，一旦感冒受凉，引起鼻黏膜充血肿胀，就可导致鼻窦炎。本病病程较长，易反复发作，不易彻底根治，常给患者带来烦恼与痛苦。目前国内外除鼻内窥镜手术外尚无理想的治疗药物(抗菌消炎等常规治疗效果欠佳)和方法，尤其是控制复发更困难。
[0027]方中的主要成分为辛夷、苍耳、白芷、薄荷、鹅不食草等。辛夷、白芷疏通鼻窍、清热解毒，疏风除湿止痛，消肿排脓生肌，具有收敛作用并能改善局部血液循环促进分泌物吸收；苍耳子燥湿、健脾宣肺通窍，解毒止痛，对多种真菌有抑制作用，具有抗过敏功效；薄荷具有解表、散寒、平喘、利尿功效，对血管有收缩作用，用于鼻黏膜肿胀；防风消解上焦肺热、化湿清热、止血止痛，既抗菌消炎，又有抗过敏作用；鹅不食草有疏风热、祛风功能，能促进鼻黏膜分泌而去除黏膜上的黏液，具有消炎止痛作用。其他几味均具有抑菌，增强免疫作用。全方立意在于祛除浊物，清、散、通、养，攻不伤正，标本兼顾，用药平和，避其苦寒及辛散太多，便于久用。本病常因外感诱发或加重，可根据风寒或风热的不同适当加味，病久体虚可根据肺气不足及肾精亏损的不同加味。本病治愈率随着治疗时间的延长而逐渐提高，而且对泛发性、慢性十数年及做过穿刺术或手术的患者同样能达到治愈目的。
[0028]苍耳主治感冒；头风；头晕；鼻渊、目赤、目醫、风温痹痛、拘挛麻木、风癞、疔疮、疥癣、皮肤瘙痒、痔疮、痢疾、祛风散热，解毒杀虫。湿痹拘挛，散风除湿，通窍止痛。用于鼻渊头痛，风寒头痛。本品温和疏达，味辛散风，苦燥湿浊，通窍止痛，用治鼻渊头痛、不闻香臭、时流浊涕，常配伍辛夷、白芷、薄荷同用，即苍耳子散。用治外感风寒，恶寒无汗、头痛鼻塞者，可与防风、白芷、羌活、藁本等同用。《唐本草》:”主大风，癫痫，头风，湿痹，毒在骨髓，除诸毒螫，杀疳湿匿，主腰膝中风毒。亦主淛狗毒。"
[0029]香附理气解郁，调经止痛。用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，月经不调，经闭痛经，寒疝腹痛，乳房胀痛。解热镇痛作用:邓素贞等报道，给小鼠皮下注射20%香附醇提取物，能明显提高小鼠的痛阈。刘国卿等用热板法测定痛阈，给小鼠腹腔注射香附挥发油0.lml/kg,以腹腔注射盐吗啡10mg/kg作对照,分别于给药后15, 30,60及90分钟测定各鼠的痛阈。结果表明，香附挥发油无明显镇痛作用。Gupta MB报道，香附醇提取物中所含的三職类化合物(IV—B) 5mg/kg灌服的镇痛效果与30mg/kg乙酰水杨酸相当。香附醇提取物对注射酵母菌引起的大鼠发热有解热作用，其效价约为水杨酸钠的6倍，其解热有效成分也是三萜类化合物。
[0030]辛夷本品入肺经，上通于鼻，以散风寒，故临床上用于治疗鼻多浊涕、不闻香臭的鼻渊症，常与白芷、细辛、防风、苍耳子等配伍应用。局部收敛、刺激和麻醉作用:辛夷挥发油的0.2%芳香水剂或2%乳剂滴入兔眼结膜囊内，可立即使虹膜血管扩张，瞳孔稍散大；直接滴于兔皮下组织或肠粘膜上，可产生一层蛋白凝固物，粘膜成不透明乳白色，静脉稍扩张，微血管扩张较显著；I: I辛夷浸膏或1: 4煎剂给豚鼠皮下注射，显示浸润麻醉作用，辛夷饱和溶液对蛙坐骨神经有阻断麻醉作用.[0031]白芷性味归经:辛，温。归肺、胃经。祛风散寒，通窍止痛，消肿排脓，燥湿止带。解热、镇痛与抗炎作用:白芷或杭白芷煎剂15g(生药)/kg灌胃，对背部皮下注射蛋白胨所致发热的家兔有明显解热作用，其效优于0.lg/kg的阿司匹林.白芷煎剂、醚提取物和水提取物8g(生药)/kg灌胃，对小鼠醋酸扭体反应的抑制率分别为69.6%,52.86%和40.53% ；小鼠热板法试验也使痛哿明显提高，白芷煎剂4g (生药)/kg灌胃，对二甲苯所鼓小鼠耳部炎症也有明显抑制作用。另有报道，白芷对夹尾和烫尾致痛无抑制作用.[0032]鱼腥草辛，微寒。归肺经，入药，中医认为其味辛、性寒凉，能清热解毒、排痛消肿疗疮、利尿除湿、健胃消食，用治实热、热毒、湿邪、疾热为患的肺痈、疮疡肿毒、痔疮便血、脾胃积热等，单用或配伍复方，内服外用或民间多种食疗方法的使用均疗效确切。药理研究，鱼腥草主含挥发油，癸酰乙醛鱼腥草素等多种成份，对各种致病杆菌、球菌、流感病毒、钩端螺旋体等有抑制抗菌作用，并能提高人体免疫调节功能。
[0033]薄荷是中华常用中药之一。它是辛凉性发汗解热药，治流行性感冒、头疼、目赤、身热、咽喉、牙床肿痛等症。处用可治神经痛、皮肤瘙痒、皮疹和湿疹等。光朋温室采摘的薄荷又是春节餐桌上的鲜菜。清爽可口。平常以薄荷代茶，清心明目。薄荷有极强的杀菌抗菌作用，常喝它能预防病毒性感冒、口腔疾病，使口气清新。用薄荷茶汁漱口，可以预防口臭。用薄荷茶雾蒸面，还有缩细毛`孔的作用。拿泡过茶的叶片敷在眼睛上会感觉到清凉，能解除眼睛疲劳。据说薄荷也有“眼睛草”的别称，可用于治疗眼疾。[0034]冰片用于目赤肿痛，喉痹口疮。冰片苦寒，有清热止痛、消肿之功，为五官科常用药。治疗咽喉肿痛、口舌生疮，常与硼砂、朱砂、玄明粉共研细末，吹敷患处，如冰硼散。治疗风热喉痹，用于疮疡肿痛，溃后不敛。本品亦有清热解毒、防腐生肌作用。
[0035]荆芥辛，微温。归肺、肝经。解表散风，透疹。用于感冒，头痛，麻疹，风疹，疮疡初起。炒炭治便血，崩漏，产后血晕。马荆芥一药，生用有祛风解表的功效，炒炭则用于止血。配防风、羌活，治风寒表症；配银花、连翘、薄荷，治风热表症；配生石膏，治风热头痛；配牛蒡子、桔梗、生甘草，治咽喉肿痛；配槐花炭，治便血；配白茅根，治鼻衄。荆芥与紫苏均能发汗解表，但紫苏散寒力强，偏入气分，又能理气宽中；而荆芥祛风力胜，偏入血分，炒炭又能止血。故在理气方中常用紫苏，而在理血剂当中多用荆芥。[0036]防风味辛、甘，性微温。归膀胱、肝、脾经。祛风解表，胜湿止痛，止痉。主治外感表证，风疹瘙痒，风湿痹痛，破伤风。用于感冒头痛，风疹瘙痒。治风寒表证，头痛身痛、恶风寒者，常配伍荆芥、羌活、独活等；治外感风湿，头痛如裹、身重肢痛者，与羌活、藁本等同用；治风疹瘙痒，多配伍苦参、荆芥、当归等。
[0037]乳香辛苦，温。调气活血，定痛，追毒。治气血凝滞、心腹疼痛,痈疮肿毒,跌打损伤，痛经，产后瘀血刺痛。《别录》:疗风水毒肿，去恶气。疗风瘾疹痒毒。《本草拾遗》:疗耳聋，中风口噤，妇人血气，能发酒，理风冷，止大肠泄擗，疗诸疮令内消。
[0038]白芨收敛止血，消肿生肌。用于咳血吐血，外伤出血，疮疡肿毒，皮肤皲裂；肺结核咳血，溃疡病出血。白及能增强血小板第三因子活性，显著缩短凝血时间及凝血酶原形成时间，抑制纤维蛋白溶酶活性，对局部出血有止血作用；动物实验表明，白及水浸出物对实质性器官(肝、脾)、肌肉血管出血等外用止血效果颇好。1%白及煎剂灌胃，对盐酸引起的大鼠胃粘膜损伤有保护作用；对麻醉犬实验性胃、十二指肠穿孔具有治疗作用。白及乙醇浸液对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、人型结核杆菌有抑制作用；水浸剂对奥杜盎小孢子菌有抑制作用；白及所含有的3个联苯类和2个双氢菲类化合物对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、白色念珠菌及发癣菌有抑制作用。
[0039]细辛，中药名，主治:祛风，散寒，行水，开鸾。治风冷头痛，鼻渊，齿痛，痰饮咳逆，风湿痹痛。全草入药，用为解热、利尿、镇痛、镇静药。治头痛，有发汗、祛痰之效。风寒表证；头痛，牙痛；风湿痹痛；痰饮咳喘；鼻塞；鼻渊；口疮。解热作用细辛挥发油灌服对多种原因如温刺法、四氢萘胺、伤寒、副伤寒混合疫苗所引起的家兔实验性发热有明显的解热作用，对啤酒酵母所致的大鼠发热也有明显的解热效果。还能降低正常大鼠的体温。
[0040]鹅不食草:味辛、苦，性平，无毒。《纲目》载其:解毒，明目，散目赤肿、云醫，耳聋，头痛脑酸，治痰疟駒蛤，鼻塞不通，塞鼻息自落，又散疮肿。《纲目》:鹅中食草，上达头脑，而治顶痛目病，通鼻气而落瘪肉；内达肺经而治駒蛤、痰疟,散疮肿；其除翳之功,尤显神妙。《本草汇言》:石胡妥，利九窍，通鼻气之药也。其味辛烈，其气辛熏，其性升散，能通肺经，上达头脑，故主GOUHE痰喘，气闭不通，鼻塞鼻痔，胀闷不利，去目中翳障，并头中寒邪、头风脑痛疾，皆取辛温升散之功也。
[0041]本发明滴剂的制作过程为:先将所有原料药苍耳lOOOg，香附lOOOg，鱼腥草lOOOg，辛夷1000g,白芷lOOOg，荆芥1000g ?’冰片lOOOg，薄荷lOOOg，细辛lOOOg，鹅不食草1000g ；白芨1000g，防风1000g，乳香1000g，先将其用水蒸气法蒸馏，得到结晶物，然后粉碎成细粉；作为组分I备用；取蒸馏后的药渣加入5-10倍量的60-90%乙醇浸泡1-2小时，加热提取2次，每次1-2小时，去上清液，合并提取液，80-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1.36的浸膏，加热浓缩，30分钟~45分钟，提取活性成份，将浓缩液静置成浸膏状，药糊继续加热浓缩至浸膏状，静置备用，成为组分2 ;将蒸馏提取的结晶物放入乙醇提取的药渣浸膏中，加芝麻油浸泡5-10天可装瓶使用。
[0042]本发明喷雾剂的制备过程为:将所有原料药苍耳1200g，香附1200g，鱼腥草1300g，辛夷1400g，白芷1300g，荆芥1300g ?’冰片1200g，薄荷1400g，细辛1300g，鹅不食草1300g ；白芨1400g，防风1200g，乳香1300g，先将所有原料药材用水蒸气法蒸馏，得到结晶物，备用，再将提取的药渣放入10倍量乙醇中，加热回流提取2次，每次I~2小时，提取活性成份，将2次提取液合并过滤静置；将上述两种滤液合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.4g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为20°C时1.06 ;上述滤液经体积为IOL的大孔吸附树脂柱，先用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除溶剂，得到原料药粉；混合得到的白色结晶粉末，加入溶剂，装入药用喷雾器中。
[0043]本发明外用塞鼻棉球的制备方法为:取所有原料药苍耳1300g，香附1200g，鱼腥草1300g，辛夷1300g，白芷1400g，荆芥1300g ?’冰片1200g，薄荷1400g，细辛1300g，鹅不食草1400g ;白芨1200g，防风1200g，乳香1300g，蒸馏法蒸馏成白色粉末，然后将蒸馏后的残渣放入10倍量乙醇中，加热回流提取2次，每次I~2小时，提取活性成份，将2次提取液合并过滤静置，去上清液；将 蒸馏提取的结晶物放入滤液中，用消毒过的棉花在药液浸泡后塞入鼻腔10-20分钟。
[0044]药理学毒性试验
[0045]急性毒性实验资料
[0046]1、实验方法
[0047]将豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均匀涂上，使去毛范围约20平方厘米。洗净脱毛剂归笼观察24小时，每组豚鼠分别涂本发明中药制剂外用滴剂0.2、0.4和0.8ml，分别含生药92mg、184mg和368mg，另一组涂溶媒0.8ml每日二次，连续一周，实验结束后，将豚鼠处死，心，肝，肾及脱毛皮肤做病理检验。
[0048]2、结果
[0049]上述三组用药豚鼠躯干脱毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。用药组豚鼠毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，病理组织学检查，给药组心、肝、肾及脱毛皮与对照字比较也无明显差异。
[0050]结果提示，本发明中药外用制剂无局部刺激作用，也未见全身毒性表现。表明本发明中药外用制剂使用安全。
[0051]长期毒性实验资料
[0052]1、实验方法
[0053]将豚鼠随机份成4组，每组15只。在豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均匀涂上，使其脱毛范围约20平方厘米。洗净脱毛剂，观察24小时后每组豚鼠分别涂本发明内服中药制剂胶囊剂0.2、0.4和0.8ml，分别含生药92、184和368mg)，另一组涂溶媒0.8ml每日二次，连续30天，观察豚鼠的一般情况，实验结束后处死动物进行血液学、血液生化及病理学检查。[0054]2、结果
[0055]上述三组用药豚鼠躯干去毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。用药组与对照组动物毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，血液生化检查，用药组与对照组均在正常范围。病理组织学检查，实验各组心、肝、肾及局部皮肤均未见明显病变。提示，本发明中药制剂长期用药对局部皮肤及全身重要脏器均未见明显的毒性作用。试验结果表明:本发明中药制剂实验安全。
[0056]累计毒性实验:
[0057]本发明中药制剂内服胶囊剂对小鼠按7.69、19.18和43.21g生药/kg连续用药15周(1.0ml/100g体重,每天2次)及停药3周后，结果表明:本发明中药制剂对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏器均无明显改变。说明本发明中药制剂内服胶囊剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。 [0058]药理学实验
[0059]一:外用药物实验材料
[0060]1.1实验动物昆明种小白鼠60只，体重20g±3g左右，雌雄各半。由青岛大学医学院实验动物中心提供。
[0061]1.2药品与试剂本发明中药制剂:苍耳12g，香附13g，鱼腥草12g，辛夷14g，白芷14g，荆芥12g ;冰片13g，薄荷12g，细辛14g，鹅不食草13g ;白芨14g，防风12g，乳香12g。醋酸氟轻松软膏由天津太平洋制药有限公司生产(产品批号:06121)
[0062]1.3实验方法
[0063]1.3.1急性毒性实验:取小白鼠20只，雌雄各半，随机分为生理盐水对照组(对照组)和中药浓缩液治疗组(治疗组)，分别用苦味酸做标记。两组分别用0.9%生理盐水和中药浓缩液(试验时将灌洗液浓缩35倍)滴鼻，每天8次，连续给药7d。给药7d后，肉眼观察两组动物全身的一般情况，如小鼠的行为、状态、体征、饮水量、摄食情况、大小便性状、体重以及鼻黏膜刺激症状。颈椎断裂处死小鼠后肉眼观察鼻黏膜变化，包括鼻黏膜色泽、有无充血、水肿、出血、溃疡等.以及小鼠各器官有无明显改变。
[0064]1.3.2抗慢性肉芽肿增生实验
[0065]将40只小鼠随机分为模型组、中药灌洗液高低剂量组和醋酸氟轻松对照组4组，每组10只。各组小鼠无菌操作，鼠背酒精消毒后于鼠背中线处皮下注射2%琼脂溶液
0.4mL，然后分别用等量的0.9%生理盐水、本发明高剂量中药灌洗液(4.2g/kg)、本发明低剂量中药灌洗液(8.4g/kg)以及醋酸氟轻松软膏(2mg/kg)涂抹鼠背，每日2次，连续7d。在末次给药24h后，颈椎断裂处死小鼠，小心剥离出肉芽肿琼脂块，称取湿重，观察对比各组小鼠肉芽肿琼脂块湿重。
[0066]2统计学方法
[0067]计量资料以(-X土S)表示，SPSS10.0软件行组间t检验。
[0068]3 结果
[0069]3.1 一般状况
[0070]各动物每天8次滴鼻给药未出现异常反应，连续观察7d，两组小鼠外观毛色光亮，行为、状态、活动正常，无异常病理性神经反射出现，摄食良好、饮水量正常，未见稀便、血尿等其他异常表现，体重无明显改变。鼻黏膜色淡红，无水肿、出血及溃疡出现，亦无鼻黏膜的刺激症状如喷嚏、流涕出现。两组小鼠尸解后，肉眼观察心、肝、脾、肾、肺、胃、十二指肠等器官，其大小、形态、色泽、质感均未见异常。
[0071]3.2各组小鼠肉芽肿重比较结果见表1。
[0072]表1各组小鼠肉芽肿重比较
[0073]
【权利要求】
1.一种治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用药物中各种原料药的重量份数包括:苍耳10~20份，香附10~20份，鱼腥草10~20份，辛夷10~20份，白芷10~20份，荆芥10~20份；冰片10~20份，薄荷10~20份，细辛10~20份，鹅不食草10~20份；白芨10~20份，防风10~20份，乳香10~20份。
2.根据权利要求1所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用药物中各种原料药的重量份数为:苍耳10~15份，香附10~15份，鱼腥草10~15份，辛夷10~15份，白芷10~15份，荆芥10~15份；冰片10~20份，薄荷10~20份，细辛10~20份，鹅不食草10~20份；白芨10~20份，防风10~20份，乳香10~20份。
3.根据权利要求1所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用药物中各种原料药的重量份数为:苍耳10~20份，香附10~20份，鱼腥草10~20份，辛夷10~20份，白芷10~20份，荆芥10~20份；冰片10~20份，薄荷10~20份，细辛10~20份，鹅不食草10~20份；白芨10~20份，防风10~20份，乳香10~20份。
4.一种根据权利要求1~3中任一项所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述外用制剂的剂型为滴剂的制备方法包括: a、先将所有原料药蒸馏结晶成粉末为组分I; b、再将蒸馏后的药渣放入乙醇浸泡，热提取，成浸膏状，为组分2； C、将上述提取物混合浓缩成糊状，加上芝麻油、装瓶。
5.根据权利要求4中所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，在步骤a中，先将所有原料药材用水蒸气法蒸馏，得到结晶物，然后粉碎成细粉；作为组分I备用。`
6.根据权利要求4中所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，取蒸馏后的药渣加入5-10倍量的60-90%乙醇浸泡1-2小时，加热提取2次，每次1-2小时，去上清液，合并提取液，80-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80°C时1.36的浸膏，加热浓缩，30分钟~45分钟，提取活性成份，将浓缩液静置成浸膏状，药糊继续加热浓缩至浸膏状，静置备用，成为组分2。
7.根据权利要求4中所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，将蒸馏提取的结晶物放入乙醇提取的药渣浸膏中，加芝麻油浸泡5-10天可装瓶使用。
8.一种根据权利要求1~3中任一项所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述外用药物剂型为喷雾剂的制备步骤包括: a、将所有原料药用水蒸气法蒸馏，得白色结晶物； b、再将药渣乙醇加热回流提取； C、将上述两种提取物合并，减压回收乙醇并浓缩抽滤吸附，得药粉加溶剂装入药用喷雾器中。
9.根据权利要求8所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，将蒸馏过药渣放入10倍量乙醇中，加热回流提取2次，每次I~2小时，提取活性成份，将2次提取液合并过滤静置；所述步骤c中，其特征在于，将两次药渣提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.4g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为20°C时.1.06 ;上述滤液经体积为1OL的大孔吸附树脂柱，先用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95 %乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除溶剂，得到原料药粉混合前述步骤得到的蒸馏结晶粉末，加溶剂，装入药用喷雾器中。
10.一种根据权利要求1~9所述治疗慢性鼻窦炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用制剂剂型为:滴剂、喷雾剂、软膏、酊剂、冲洗剂和药棉塞剂。
【文档编号】A61K31/045GK103721061SQ201310752687
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】不公告发明人 申请人:青岛恒波仪器有限公司