贴剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种贴剂，其为在载体上形成有保持药物的粘合剂层的贴剂，其中，所述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐，且所述粘合剂层也可进一步含有该粘合剂层中的含量为10重量％以下的增粘剂。
【专利说明】贴剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有卡巴拉汀的贴剂。进一步详细而言，涉及一种卡巴拉汀的皮 肤透过性高、经皮吸收性良好且皮肤刺激性低的贴剂。
【背景技术】
[0002] 阿茨海默型痴呆的特征在于，在大脑皮质中，由于细胞外淀粉状蛋白的沉积， 引起神经细胞死亡以及神经元纤维缠结及老人斑形成，产生大脑皮层的萎缩、大脑的葡萄 糖利用的降低、顶叶、颞叶皮层、前额叶皮层中的灌流的降低等从而引起进行性的认知力降 低。痴呆症的患者为65岁以上，一般为人口的5%左右，通常其中40%为阿茨海默型，在引 起神经细胞的消失、改性的疾病中患者最多，可以说是在今后的老龄化社会中越发严重的 疾病。
[0003] 因此，阿茨海默型痴呆症恶化了的患者难以独自生活，对患者本人及所护理的患 者的家族均导致生活品质（Q0L)的降低，在精神方面及经济面承受较大的社会负担。
[0004] 卡巴拉汀、即3-[(IS)-1-(二甲基氨基）乙基]苯基Ν-乙基-Ν-甲基氨基甲酸 酯，对阿茨海默型痴呆症的效果主要通过乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶的抑制使脑乙酰胆 碱增加，从而活化脑内胆碱能神经系统。
[0005] 最近，上市有卡巴拉汀的贴剂即"艾斯能贴片"。该贴附制剂不像口服药那样，卡巴 拉汀不能直接进入胃，因此，具有由于未口服摄取而带来的许多优点，即可以抑制呕吐等副 作用、可抑制血中浓度的急速上升等。
[0006] 但是，关于艾斯能贴片，在国内的临床试验中，成为安全性分析的对象的858例 中，在663例（77. 3%)中观察到应用部位的皮肤反应及刺激的不良反应，应用部位的皮肤 刺激性成为问题（非专利文献1)。特别是阿茨海默型痴呆的患者中高龄者较多，高龄者的 皮肤因皮脂的产生量减少使保湿功能降低而干燥，皮肤的阻隔功能也降低的倾向较高，因 此，更容易表现出皮肤症状。如果对适用的高龄患者贴附具有较强的皮肤刺激性的贴剂，则 对皮肤引起某些有害现象的可能性非常高。
[0007] 作为含有卡巴拉汀的贴剂，公开有一种经皮吸收型制剂（专利文献1)，其由聚丙 烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯构成的基体中同时含有卡巴拉汀与抗氧化剂而成；或经皮吸收型 制剂（专利文献2)，其含有衬背层（载体）、含有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚异丁烯、 聚丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等的卡巴拉汀的储存层、含有硅酮聚合物 及增粘剂的粘接层，但关于含有卡巴拉汀的贴剂的上述皮肤刺激性的问题难以得到充分解 决。
[0008] 另一方面，在其它的药物的经皮吸收型制剂中，例如关于抗毒蕈碱药的托特罗定 的贴剂，公开有一种使用橡胶类、丙烯酸酯类或硅酮类粘接层的贴剂（专利文献3)。
[0009] 另外，从药物的稳定性的观点考虑，提出有一种使用与药物的相互作用少的橡胶 类粘合剂的贴剂（专利文献4?6)。
[0010] 现有技术文献
[0011] 专利文献
[0012] 专利文献1 :国际公开第99/034782号小册子
[0013] 专利文献2 :国际公开第2007/064407号小册子
[0014] 专利文献3 :国际公开第2000/12070号小册子
[0015] 专利文献4 :日本特开2001-302502号公报
[0016] 专利文献5 :日本特开平9-291028号公报
[0017] 专利文献6 :日本特开平10-316559号公报
[0018] 非专利文献
[0019] 非专利文献1 :医薬品4 >夕匕' Λ -夕一 A「4夕七口 >八v予」（U7予夕'' S ^経皮吸収型製剤）；2011年7月改定版（Drug Interview Form"艾斯能贴片"（卡巴拉汀 经皮吸收型制剂）；2011年7月修订版）
【发明内容】
[0020] 发明所要解决的问题
[0021] 本发明人等使用例如专利文献3?6中记载的粘合剂层成分尝试了含有卡巴拉汀 的贴剂作为药剂的开发。可是，在具有含有橡胶类的粘合剂等现有的粘合剂层的贴剂中，无 法确保卡巴拉汀的充分的释放性。另外，在所述贴剂中，为了赋予充分的皮肤粘合性，通常 需要添加增粘剂，但由于这种增粘剂会产生皮肤刺激。
[0022] 鉴于上述问题等，本发明的目的在于，提供一种具有充分的皮肤粘合性的同时皮 肤刺激性低、且卡巴拉汀的皮肤透过性良好且显示充分的经皮吸收性的贴剂。
[0023] 用于解决问题的方法
[0024] 本发明人等为了解决上述问题进行了潜心研究，结果发现，通过使用热塑性弹性 体和相对于该弹性体的特定重量比的不挥发性烃油作为形成粘合剂层的成分且减少增粘 剂的含量，可确保充分的皮肤粘合性的同时减少皮肤刺激性。进而，卡巴拉汀的皮肤透过性 良好，显示充分的经皮吸收性，从而完成了本发明。
[0025] 即，本发明涉及以下的[1]?[13]。
[0026] [1] -种贴剂，其为在载体上形成有用于保持药物的粘合剂层的贴剂，其中，
[0027] 所述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且 800重量份以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐，
[0028] 所述粘合剂层任选进一步含有增粘剂，该增粘剂在粘合剂层中的含量为10重 量％以下。
[0029] [2]根据上述[1]所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量为23. 5重 量％以上且88重量％以下。
[0030] [3]根据上述[1]或[2]所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量相对 于热塑性弹性体1〇〇重量份为超过150重量份且250重量份以下。
[0031] [4]根据上述[1]?[3]中任一项所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的 含量为50重量％以上且70重量％以下。
[0032] [5]根据上述[1]?[4]中任一项所述的贴剂，其中，不挥发性烃油为液体石蜡。
[0033] [6]根据上述[1]?[5]中任一项所述的贴剂，其中，不挥发性烃油在40°C下的运 动粘度为80mm2/s以上。
[0034] [7]根据上述[1]?[6]中任一项所述的贴剂，其中，热塑性弹性体为苯乙烯类嵌 段共聚物。
[0035] [8]根据上述[7]所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物。
[0036] [9]根据上述[7]所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。
[0037] [10]根据上述[1]?[9]中任一项所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含增粘剂。
[0038] [11]根据上述[1]?[10]中任一项所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含抗氧化 剂。
[0039] [12] -种贴剂，其为在载体上形成有保持药物的储存层及粘合剂层的贴剂，其中，
[0040] 所述储存层含有卡巴拉汀或其盐，
[0041] 所述粘合剂层含有热塑性弹性体、及相对于该弹性体100重量份为超过50重量份 且800重量份以下的不挥发性烃油，
[0042] 所述粘合剂层也可进一步含有增粘剂，该增粘剂的粘合剂层中的含量为10重 量％以下。
[0043] [13]根据上述[12]所述的贴剂，其中，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量为23. 5 重量％以上且88重量％以下。
[0044] 发明效果
[0045] 本发明的贴剂显示卡巴拉汀的皮肤透过性良好且优异的经皮吸收性。另外，贴附 于皮肤时具有充分的皮肤粘合性，且皮肤刺激性低。
【具体实施方式】
[0046] 本发明的贴剂（第一实施方式的贴剂）在载体上形成有保持药物的粘合剂层，上 述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体1〇〇重量份为超过50重量份且800重量份 以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐，且也可以含有增粘剂，该粘合剂层中的含量为10 重量％以下。
[0047] 本发明的贴剂在粘合剂层中含有卡巴拉汀或其盐作为经皮吸收的有效成分。
[0048] 作为卡巴拉汀的盐，具体而言，可以举出：卡巴拉汀和乙酸、丙酸、丁酸等单羧酸； 草酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、马来酸等二羧酸；羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸等 羟基羧酸；碳酸；甲磺酸、乙磺酸等烷烃磺酸；谷氨酰胺等氨基酸等有机酸的酸加成盐、与 盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐。其中，从获得的难易度及粘合剂层中 的分散性等观点考虑，优选酒石酸卡巴拉汀。
[0049] 在本发明中，可以从上述卡巴拉汀及其盐中选择1种或2种以上进行使用。另外， 从粘合剂层中的分散性及经皮吸收性的观点考虑，优选使用游离（碱）型的卡巴拉汀。
[0050] 贴剂中的卡巴拉汀的含量没有特别限定，但如果考虑粘合剂层中的分散性及经皮 吸收性，则在粘合剂层中优选为1重量％?30重量％，进一步优选为2. 5重量％?25重 量％，最优选为4重量％?20重量％。另外，在考虑入浴时的贴剂的耐剥离性等的情况下， 优选15重量％以下。
[0051] 本发明中使用的所谓"热塑性弹性体"是指施加热时软化而显示流动性，如果冷却 则恢复至橡胶弹性体的显示热塑性的弹性体，可以举出：氨酯类、丙烯酸类、苯乙烯类、烯烃 类等各种热塑性弹性体。特别是从作为本发明的目的的兼备充分的皮肤粘合性和低皮肤刺 激性的观点考虑，可优选使用苯乙烯类热塑性弹性体、特别是苯乙烯类嵌段共聚物。
[0052] 作为热塑性弹性体的苯乙烯类嵌段共聚物，具体而言，可以举出：苯乙烯-丁二 烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/ 丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/ 丁 烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌 段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。另外，上 述中，"乙烯/ 丁烯"表示乙烯及丁烯的共聚物嵌段，"乙烯/丙烯"表示乙烯及丙烯的共聚 物嵌段。上述苯乙烯类嵌段共聚物可仅使用1种，也可以组合使用2种以上。
[0053] 上述苯乙烯类嵌段共聚物中，除兼备充分的皮肤粘合性及低皮肤刺激性以外，从 贴剂用制品的获得性及操作性的观点考虑，可优选使用选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌 段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物中的1种或2种以上。从粘合性的观点考虑，特 别优选使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混 合物。另外，如果苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合比率过低，则皮肤粘合性为降低的 倾向，如果过高，则粘合剂层的形状维持性为降低的倾向，在贴附于皮肤时，有可能产生剥 离后在皮肤上产生残胶等不良情况。因此，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙 烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合比率以重量比计，优选10/90?82/18,更优选20/80? 75/25,进一步优选 30/70 ?70/30。
[0054] 对本发明的目的而言，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物优选共聚物中的苯 乙烯含量为5重量％?60重量％，更优选为10重量％?50重量％。另外,通过凝胶过滤 色谱测得的重均分子量优选为20000?500000,更优选为30000?300000。另外，作为苯 乙烯-异戊二烯嵌段共聚物，共聚物中的苯乙烯含量优选为5重量％?50重量％，更优 选为10重量％?40重量％。另外，通过凝胶过滤色谱测得的重均分子量优选为10000? 500000,更优选为20000?300000。另外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙 烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物优选通过凝胶过滤色谱测得的重均分子量为20000? 500000,更优选为 30000 ?300000。
[0055] 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可分别使 用按照自身公知的方法制造的共聚物。另外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯 乙烯-异戊二烯嵌段共聚物可分别使用满足上述的特性的市售的制品。另外，也市售有苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物，可优选使 用以上述的混合比率混合且满足上述的特性的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯 乙烯-异戊二烯嵌段共聚物而成的混合物的市售品。
[0056] 作为市售品，例如可以举出：KRATON POLYMERS公司制的"KRAT0ND1161"、"KRAT0N D1163"、"KRAT0N D1113"、"KRAT0N D1119"、JSR 公司制的"JSR SIS5229"、"JSR SIS5403"、 "JSR SIS5505" 等。
[0057] 如果粘合剂层中的热塑性弹性体的含量过少，则粘合剂层的形状维持性为降低的 倾向，如果过多，则皮肤粘合性为不充分的倾向。因此，本发明的贴剂的粘合剂层中的热塑 性弹性体含量优选8重量％以上，更优选为10重量％以上，更进一步优选为12重量％以 上，进一步优选为15重量％以上，再进一步优选为18重量％以上，特别优选为20重量％以 上，特别进一步优选为24重量％以上，最优选为28重量％以上。另外，优选66重量％以下， 更优选为65重量％以下，更进一步优选为64重量％以下，进一步优选为49重量％以下，再 进一步优选为39重量％以下。
[0058] 另外，作为更具体的优选实施方式，粘合剂层中的热塑性弹性体含量可以举出8 重量％?66重量％，更优选为10重量％?64重量％，特别优选为12重量％?49重量％, 最优选为15重量％?38重量％。
[0059] 在本发明的贴剂中，粘合剂层含有不挥发性烃油。
[0060] 作为不挥发性烃油，优选碳原子数为20?40左右的链式饱和烃或碳原子数20? 40左右的链式不饱和烃，例如可以举出：液体石蜡、角鲨烯、角鲨烷、鲨肝油烷等。其中，从 获得的难易度的观点考虑，更优选液体石蜡。液体石蜡为无色无味的液态的碳原子数20以 上的烷烃的混合物，但在本发明中，可优选使用符合日本药典、美国药典等中规定的规格的 物质等。不挥发性烃油优选粘度高，从粘合性的观点考虑，特别优选使用粘度高的液体石 蜡。
[0061] 具体而言，不挥发性烃油优选在40°C下的运动粘度为60mm2/s以上，进一步优选为 70mm 2/s以上，特别优选为80mm2/s以上。另外，运动粘度的上限没有特别限定，但例如从操 作的难易度及获得的难易度等观点考虑，优选500mm 2/s以下，更优选250mm2/s以下。
[0062] 本发明的贴剂优选以相对于热塑性弹性体100重量份为超过50重量份且800重 量份以下的重量比含有上述的不挥发性烃油。如果不挥发性烃油相对于热塑性弹性体100 重量份的含量比800重量份多，则难以维持粘合剂层的形状。另一方面，如果不挥发性烃油 的含量为50重量份以下，则存在粘合剂变得过硬而存在无法得到充分的皮肤粘合性的倾 向，特别是有时在贴附时相对于皮肤的运动的追随性变差，在贴附中脱落。从这样的观点考 虑，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选相对于热塑性弹性体100重量份为51重量份? 800重量份，进一步优选为60重量份?600重量份，特别优选为70重量份?500重量份。 另外，即使在该范围内，如果不挥发性烃油的含量过多，则存在粘合性能中剥离应力变低的 倾向，且存在发现保存时及贴附时的粘合剂的溢出，容易产生附着于包装材料及衣服的不 良情况的倾向。另一方面，如果不挥发性烃油的含量少，则特别是存在发汗时或入浴时的皮 肤粘合性降低、贴剂脱落的可能性。从这样的观点考虑，粘合剂层中的不挥发性烃油的含 量优选相对于热塑性弹性体100重量份为80重量份?400重量份,进一步优选为90重量 份?350重量份，特别优选为100重量份?300重量份。进而，在使用40°C下的运动粘度 低于80mm 2/s的液体石蜡作为不挥发性烃油的情况下，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量 优选相对于热塑性弹性体100重量份为150重量份?250重量份，更优选为151重量份? 250重量份，特别优选为153重量份?248重量份，最优选为155重量份?245重量份。
[0063] 另外，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选23. 5重量％以上，更优选为25重 量％以上，更进一步优选为26. 5重量％以上，进一步优选为35重量％以上，再进一步优选 为45重量％以上，特别优选为50重量％以上。另外，优选88重量％以下，更优选为85重 量％以下，更进一步优选为83重量％以下，进一步优选为70重量％以下，再进一步优选为 68重量％以下。
[0064] 另外，作为更具体的优选实施方式，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量可以举出 26. 5重量％?83重量％，进一步优选为35重量％?80重量％，特别优选为50重量％? 70重量％。
[0065] 在本发明中，从降低皮肤刺激性的观点考虑，优选在粘合剂层中不含抗氧化剂。在 此所谓的抗氧化剂是指出于防止药物的氧化劣化的目的而添加的物质，例如可以举出：二 丁基羟基甲苯、抗坏血酸硬脂酸酯、生育酚、乙酸生育酚酯等生育酚酯衍生物、丁基羟基茴 香醚、2-巯基苯并咪唑、花色素苷、儿茶酸等。
[0066] 在本发明的贴剂中，从提高粘合剂层中的卡巴拉汀的分散性及经皮吸收性的观点 考虑，粘合剂层也可以进一步含有选自醇类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、液态的有机酸、羧 酸盐、内酯、及表面活性剂中的1种或2种以上。
[0067] 作为醇类溶剂，例如可以举出：月桂醇、异硬脂醇、2-辛基十二醇等碳原子数12? 20左右的在常温下为液态的高级饱和脂肪族醇；油醇等碳原子数12?20左右的在常温为 液态的高级不饱和脂肪族醇；乙二醇、丙二醇、甘油、1，3- 丁二醇、分子量100?600左右的 聚乙二醇等在常温下为液态的多元醇等。另外，本说明书中的所谓"常温"是指日本药典通 则中的15?25°C的范围。
[0068] 其中，从提高卡巴拉汀的溶解性的观点考虑，优选乙二醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二 醇、聚乙二醇等在常温为液态的多元醇，更优选乙二醇、丙二醇、1，3- 丁二醇、分子量100? 600左右的聚乙二醇等在常温为液态的二醇。
[0069] 作为酰胺类溶剂，例如可以举出：N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等吡咯烷酮； 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等咪唑烷酮；克罗米通等N-取代甲苯胺；甲酰胺、N-甲基甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基丙烷酰胺等烷烃酰胺等。
[0070] 上述酰胺类溶剂中，从提高卡巴拉汀的溶解性、分散性及经皮吸收性的观点考虑， 优选N-甲基-2-批咯烷酮、克罗米通、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，更优选N-甲 基-2-吡咯烷酮、克罗米通。
[0071] 作为酯类溶剂，例如可以举出：长链脂肪酸与一元脂肪族醇的酯、中链脂肪酸三甘 油酯、多元羧酸与一元脂肪族醇的酯、碳酸酯等。
[0072] 作为长链脂肪酸与一元脂肪族醇的酯，优选碳原子数12?20的长链饱和脂肪酸 和碳原子数1?20的一元脂肪族醇的在常温为液态的酯，例如可以举出：肉豆蘧酸乙酯、肉 豆蘧酸异丙酯、肉豆蘧酸辛基十二烷酯等在常温下为液态的肉豆蘧酸酯、棕榈酸乙酯、棕榈 酸异丙酯、棕榈酸异硬脂基酯等在常温下为液态的棕榈酸酯、硬脂酸异丙酯等在常温下为 液态的硬脂酸酯等。另外，也可优选使用碳原子数12?20的长链不饱和脂肪酸和碳原子 数1?20的一元脂肪族醇的酯，例如可以举出：油酸乙酯、油酸癸酯、油酸油酯等在常温为 液态的油酸酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯等在常温下为液态的亚油酸酯等。
[0073] 中链脂肪酸三甘油酯为由己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等碳原子数6?12左右的脂肪 酸与甘油形成的三甘油酯，在本发明中，可以使用在常温下为液态的辛酸三甘油酯、辛酸及 癸酸的三甘油酯混合物、辛酸、癸酸及月桂酸的三甘油酯混合物等。另外，也可以使用含有 大量上述物质的在常温下为液态的油脂。作为这种油脂，可以举出：落花生油、橄榄油、蓖麻 油等。
[0074] 另外，在本发明中，作为在常温下为液态的中链脂肪酸三甘油酯、或在常温下为液 态的含有中链脂肪酸三甘油酯的油脂，也可以使用作为医药品用的市售的制品。
[0075] 作为多元羧酸与一元脂肪族醇的酯，例如可以举出：己二酸二乙酯、己二酸二异丙 酯等在常温下为液态的己二酸二酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛基十二烷 基酯等在常温下为液态的癸二酸二酯等碳原子数2?12的二羧酸和碳原子数1?20的一 元脂肪族醇的在常温为液态的二酯。
[0076] 作为碳酸酯，可以举出：碳酸与碳原子数2?10的二醇的环状碳酸酯、例如碳酸亚 乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙烯酯等，优选碳酸亚丙酯。
[0077] 上述的酯类溶剂中，优选肉豆蘧酸酯、中链脂肪酸三甘油酯混合物、癸二酸二酯、 碳酸酯，更优选肉豆蘧酸异丙酯、辛酸及癸酸的三甘油酯混合物、癸二酸二乙酯、碳酸亚丙 酯。
[0078] 在本发明中，上述醇类溶剂、酰胺类溶剂及酯类溶剂也可以根据需要选择1种或2 种以上进行使用。作为上述溶剂的含量，优选相对于粘合剂层总量为〇. 1重量％?20重 量％，更优选为〇. 5重量％?15重量％。
[0079] 作为液态的有机酸，例如可以举出：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、葡萄花 酸（庚酸）、辛酸、洋绣球酸（壬酸）等脂肪族单羧酸；油酸、亚油酸、花生四烯酸、二十二碳 六烯酸等脂肪族不饱和单羧酸；乳酸（DL-乳酸、或者L-乳酸及/或D-乳酸和乳酸酐的混 合物）等羟基羧酸；甲氧基乙酸等用烷氧基进行取代的液态的羧酸；甲磺酸等磺酸等。
[0080] 上述液态的有机酸具有辅助卡巴拉汀溶解的功能，其结果，可在粘合剂层中高浓 度地含有低溶解性的卡巴拉汀，并且，也可以提高分散性，进而，具有提高经皮吸收性的效 果。从这样的观点考虑，上述液态的有机酸中，可优选使用日本药典乳酸、油酸，可特别优选 使用日本药典乳酸。
[0081] 在本发明中，也可以根据需要含有从上述液态的有机酸中选择的1种或2种以上。 作为液态的有机酸的含量，优选相对于粘合剂层总量为〇. 1重量％?20重量％，更优选为 0. 5重量％?15重量％。
[0082] 作为羧酸盐，可以举出：脂肪族单羧酸、脂环式单羧酸、脂肪族二羧酸等的盐。
[0083] 作为脂肪族单羧酸，可以举出例如乙酸、丁酸、己酸等碳原子数为2?7的短链脂 肪酸、例如辛酸、癸酸等碳原子数8?11的中链脂肪酸、例如肉豆蘧酸、硬脂酸、异硬脂酸、 油酸等碳原子数12以上的长链脂肪酸、例如乙醇酸、乳酸、3-羟基丁酸、扁桃酸等羟基单羧 酸、例如甲氧基乙酸等用烷氧基取代的单羧酸、例如乙酰丙酸等酮单羧酸等。
[0084] 作为脂环式单羧酸，可以举出例如环己烷羧酸等碳原子数为6?8的脂环式单羧 酸。
[0085] 作为脂肪族二羧酸，可以举出例如癸二酸、己二酸、苹果酸、马来酸、富马等。
[0086] 作为优选的羧酸，可以举出：碳原子数12以上的长链脂肪酸、羟基单羧酸，例如可 以举出：肉豆蘧酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、乳酸。更优选为油酸、乳酸。
[0087] 作为上述羧酸的盐，例如可以举出：钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐等碱土类金属盐、 胺盐，但从获得的难易度、稳定性及经皮吸收性的提高效果的观点考虑，可优选使用钠盐。 [0088] 另外，作为内酯，可以举出例如抗坏血酸、异抗坏血酸等五元环内酯等。
[0089] 在本发明的贴剂中，如果考虑药剂的稳定性提高效果、或经皮吸收性提高效果，则 也可优选使用油酸钠、乳酸钠、抗坏血酸或异抗坏血酸作为羧酸盐或内酯。
[0090] 作为在本发明的贴剂中含有羧酸盐或内酯时的粘合剂层中的含量没有特别限定， 优选相对于卡巴拉汀1摩尔为〇. 1摩尔以上且5摩尔以下，进一步优选为0. 2摩尔以上且3 摩尔以下。在相对于卡巴拉汀1摩尔的添加量比0. 1摩尔少的情况下，有时无法得到充分 的经皮吸收性提高效果，在相对于卡巴拉汀1摩尔的添加量比5摩尔多的情况下，有时粘合 特性等制剂物性变差。
[0091] 作为表面活性剂，可以举出：聚氧乙烯单月桂酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙 烯山梨糖醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧 乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐 三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油单油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬化蓖 麻油等甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯高级脂肪族醇醚、聚 氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烧基苯基醚、Pluronic L_31、Pluronic L-44等聚氧乙烯聚 氧丙烯共聚物等非离子性表面活性剂、月桂基硫酸钠等烷基硫酸钠类等阴离子性表面活性 齐U、烷基三甲基铵盐、烷基二甲基铵盐等阳离子性表面活性剂、烷基二甲基氧化胺、烷基羧 基甜菜碱等两性表面活性剂，可以从上述表面活性剂中选择1种或2种以上进行使用。 [0092] 上述表面活性剂中，从提高经皮吸收性的方面考虑，优选在常温下为液态的非离 子性表面活性剂，更优选在常温下为液态的山梨糖醇酐脂肪酸酯，特别优选山梨糖醇酐单 月桂酸酯。
[0093] 在本发明的贴剂中，作为含有表面活性剂时的在粘合剂层中的含量，优选为0.01 重量％?10重量％，更优选为0. 1重量％?5重量％。
[0094] 在本发明的贴剂中，通过以如上所述的含量及含量比含有热塑性弹性体和不挥发 性烃油而形成的粘合剂层，可以发挥良好的皮肤粘合性，粘合剂层中也可以根据需要含有 增粘剂。
[0095] 在此，所谓增粘剂为通常在贴剂的领域中为了赋予皮肤粘合性而通用的树脂，可 以举出例如松香类树脂、多萜树脂、香豆酮-茚树脂、石油类树脂、萜烯-酚醛树脂、脂环族 饱和烃树脂等，可以从上述增粘剂中选择1种或2种以上进行使用。
[0096]但是，在粘合剂层中含有增粘剂的情况下，从降低皮肤刺激性等的观点考虑，粘合 剂层中的增粘剂的含量设为10重量％以下。该含量优选为5重量％以下，更优选为2重 量％以下，进一步优选为1重量％以下，最优选不含增粘剂。即，从贴剂与皮肤粘合性的关 联考虑，增粘剂的含量可根据热塑性弹性体及不挥发性烃油的种类、含量、及其含量比进行 调整，在不含有增粘剂而得到充分的皮肤粘合性的情况下，不需要增粘剂。
[0097] 在形成本发明的贴剂的粘合剂层中，也可以在不损伤本发明的特征的范围内含有 赋形剂、分散剂、稳定化剂、增稠剂、软化剂、增香剂、着色剂等、制剂学上一般的添加剂作为 任意成分。
[0098] 作为本发明中所使用的用赋形剂，例如可以举出：硅酸酐、轻质硅酸酐、含水硅酸 等硅化合物；乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等的纤维素 衍生物；聚乙烯基醇等合成水溶性高分子；干燥氢氧化铝凝胶、含水硅酸铝等铝化合物；高 岭土、氧化钛等颜料等。
[0099] 在本发明中，可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。
[0100] 作为本发明中所使用的分散剂，可以举出：阿拉伯树胶、海藻酸丙二醇酯、二辛基 横基玻拍酸纳、卵憐脂等。
[0101] 在本发明中，可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。
[0102] 作为本发明中所使用的稳定化剂，可以举出：硬脂酸锌、明胶、葡聚糖、聚维酮等。
[0103] 在本发明中，可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。
[0104] 作为本发明中所使用的增稠剂，可以举出：羧基乙烯基聚合物、黄原胶、黄蓍胶、刺 槐豆胶等。
[0105] 在本发明中，可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。
[0106] 作为本发明中所使用的软化剂，例如可以举出：杏仁油、菜籽油、棉籽油/大豆油 混合物、加工油、牛脂等油脂类；精制羊毛脂等蜡类；乳酸鲸蜡酯等在常温下为固体状的酯 类；聚异戊二烯橡胶、聚丁烯、生橡胶等橡胶类；结晶纤维素等高分子；尿囊素等。
[0107] 在本发明中、可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。
[0108] 作为本发明中所使用的增香剂，可以举出：d-樟脑、dl-樟脑、d-龙脑、dl-龙脑、 肉桂醛、薄荷油、dl-薄荷醇、1-薄荷醇等。
[0109] 在本发明中、可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。
[0110] 作为本发明中所使用的着色剂，可以举出：铁丹、黄氧化铁、黄色三氧化二铁、炭黑 等。
[0111] 在本发明中、可以根据需要从上述的物质中选择1种或2种以上进行使用。
[0112] 本发明的贴剂可在载体上延展包含上述构成的粘合剂层来制备。
[0113] 在本发明中，作为"载体"没有特别限定，可以使用作为贴剂用通用的载体。例如可 以举出：聚乙烯、聚丙烯等伸缩性或非伸缩性的织布、无纺布、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲 酸乙二醇酯等聚酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯等膜、或者氨酯、聚氨酯等发泡性载体。 上述可单独使用，也可以使用层叠了多种而成的载体。进而，为了防止静电在载体上蓄积， 也可以在构成载体的上述织布、无纺布、膜等中含有防静电剂。另外，为了得到与粘合剂层 的良好的锚定性，可以使用无纺布或者织布、或上述和膜的层叠体作为载体。载体的厚度， 对于膜而言，通常为10 μ m?100 μ m，优选为15 μ m?50 μ m，对于织布、无纺布、发泡性载 体等多孔性片材，通常为50 μ m?2, 000 μ m，优选为100 μ m?1，000 μ m。
[0114] 另外，本发明的贴剂也可以具备贴剂的领域中一般的剥离衬层。作为剥离衬层， 可以使用玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚苯乙烯等树脂膜、铝 膜、发泡聚乙烯膜或发泡聚丙烯膜等、或者上述中2种以上的层叠物，进而，也可以使用对 上述进行了硅酮加工的剥离衬层、进行了氟树脂加工的剥离衬层、实施了压花加工、亲水 性加工、疏水性加工等的剥离衬层等。该剥离衬层的厚度通常为ΙΟμπι?200μπι，优选为 15 μ m ~ 150 μ m。
[0115] 本发明的贴剂，例如可通过如下操作制造：将热塑性弹性体及卡巴拉汀或其盐分 别溶解于不挥发性烃油，溶解或分散于甲苯等溶剂，制备粘合剂层形成用的涂液，将得到的 涂液涂布在载体上，接着进行干燥。在使用剥离衬层的情况下，可以在粘合剂层上压合剥 离衬层从而进行层叠。或者，也可以在剥离衬层上涂布上述涂液并进行干燥，在剥离衬层 的表面形成粘合剂层，然后，将载体压合在粘合剂层上进行贴合。粘合剂层形成用的涂液， 例如可以使用辊涂机、模涂机、凹版辊涂机、逆转辊涂机、吻合辊涂机、浸渍辊涂机、棒涂机、 刀涂机、喷雾涂布机等惯用的涂布机进行涂布。另外，上述涂液的干燥优选在加热下、例 如40°C?150°C左右的温度下进行。干燥后的含有卡巴拉汀的粘合剂层优选为10g/m2? 1000g/m 2,更优选为 20g/m2 ?800g/m2。
[0116] 本发明的贴剂也可以为在载体上形成了保持药物的储存层及粘合剂层来代替保 持药物的粘合剂层的形态的贴剂（第二实施方式的贴剂）。
[0117] 在这种贴剂中，保持药物的储存层（以下，也简称为"药物储存层"）含有卡巴拉汀 或其盐，粘合剂层相对于热塑性弹性体及该弹性体1〇〇重量份含有超过50重量份且800重 量份以下的不挥发性烃油。另外，粘合剂层也可以含有增粘剂，该增粘剂的粘合剂层中的含 量为10重量％以下。
[0118] 作为构成药物储存层的成分，没有特别限定，例如可以举出专利文献2中记载的 成分。另外，粘合剂层中使用的"热塑性弹性体"及"不挥发性烃油"可用作药物储存层的 构成成分。
[0119] 作为卡巴拉汀的盐的具体例，与上述的第一实施方式的贴剂中例示的盐相同。另 夕卜，从药物储存层中的分散性及经皮吸收性的观点考虑，优选使用游离（碱）型的卡巴拉 汀。
[0120] 贴剂中的药物的含量没有特别限定，但如果考虑药物储存层中的分散性及经皮吸 收性，则在药物储存层中优选为1重量％?30重量％，进一步优选为2. 5重量％?25重 量％，最优选为4重量％?20重量％。
[0121] 粘合剂层中使用的"热塑性弹性体"与上述的第一实施方式的贴剂的"保持药物的 粘合剂层"中的"热塑性弹性体"意义相同，其优选实施方式也相同。粘合剂层中的热塑性 弹性体含量优选为8重量％?66重量％，更优选为10重量％?65重量％，特别优选为12 重量％?64重量％。
[0122] 粘合剂层含有的"不挥发性烃油"与上述的第一实施方式的贴剂的"保持药物的粘 合剂层"中的"不挥发性烃油"意义相同，其优选实施方式也相同。粘合剂层优选以相对于 热塑性弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的重量比含有不挥发性烃油。 如不挥发性烃油相对于热塑性弹性体100重量份的含量比800重量份多，则难以维持粘合 剂层的形状。另一方面，如果不挥发性烃油的含量为50重量份以下，则有时存在由于粘合 剂变得过硬而无法得到充分的皮肤粘合性的倾向，特别是有时在贴附时相对于皮肤的运动 的追随性变差，在贴附中脱落。从这样的观点考虑，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选 相对于热塑性弹性体100重量份为51重量份?800重量份,进一步优选为60重量份?600 重量份，最优选为70重量份?500重量份。
[0123] 另外，粘合剂层中的不挥发性烃油的含量优选为23. 5重量％?88重量％，进一步 优选为25重量％?85重量％，最优选为26. 5重量％?83重量％。
[0124] 在药物储存层中应用"热塑性弹性体"及"不挥发性烃油"的情况下，热塑性弹性 体和不挥发性烃油优选相对于热塑性弹性体100重量份以10?1200重量份的比例使用不 挥发性烃油，更优选以50?800重量份的比例使用。
[0125] 从提高药物储存层中的卡巴拉汀的分散性及经皮吸收性的观点考虑，药物储存层 也可进一步含有选自醇类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、液态的有机酸、羧酸盐、内酯、及表 面活性剂中的1种或2种以上。
[0126] 所述醇类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、液态的有机酸、羧酸盐、内酯、及表面活性 剂的各自的优选实施方式及药物储存层中的含量，与上述的第一实施方式的贴剂的"保持 药物的粘合剂层"中的优选实施方式及药物储存层中的含量相同。
[0127] 通过以如上所述的含量及含量比含有热塑性弹性体和不挥发性烃油而形成粘合 剂层，可发挥良好的皮肤粘合性，粘合剂层中也可以根据需要含有增粘剂。
[0128] 在此所谓的"增粘剂"与上述的第一实施方式的贴剂的"保持药物的粘合剂层"中 的"增粘剂"意义相同，其优选实施方式也相同。粘合剂层中的增粘剂的含量设为1〇重量％ 以下。该含量优选为5重量％以下，更优选为2重量％以下，进一步优选为1重量％以下， 最优选不含增粘剂。另外，从与贴剂的皮肤粘合性的关联考虑，增粘剂的含量可根据热塑性 弹性体及不挥发性烃油的种类、含量、及其含量比进行调整。
[0129] 在该第二实施方式的贴剂中的药物储存层及粘合剂层中，也可以在不损伤本发明 的特征的范围内含有赋形剂、分散剂、稳定化剂、粘稠剂、抗氧化剂、软化剂、增香剂、着色剂 等、制剂学上一般的添加剂作为任意成分。所述各添加剂的优选实施方式与上述的第一实 施方式的贴剂的优选实施方式相同。
[0130] 该第二实施方式的贴剂可在载体上延展包含上述构成的药物储存层及粘合剂层 来制备。在此所谓的"载体"与上述的第一实施方式的贴剂的"载体"意义相同，其优选实 施方式也相同。
[0131] 另外，该第二实施方式的贴剂也可以具备贴剂的领域中一般的剥离衬层。在此所 谓的"剥离衬层"与上述的第一实施方式的贴剂的"剥离衬层"意义相同，其优选形态也相 同。
[0132] 该第二实施方式的贴剂中，药物储存层，例如可将药物及聚合物溶解于溶剂后涂 布在载体上并干燥来得到，或者涂布在剥离衬层上并干燥，在剥离衬层的表面形成药物储 存层，然后，将载体压合在药物储存层上进行贴合。粘合剂层可通过如下操作制造：将热塑 性弹性体及药物或其盐分别溶解于不挥发性烃油，溶解或分散于甲苯等溶剂，制备粘合剂 层形成用的涂液，将得到的涂液涂布在上述药物储存层上、或者剥离衬层上，接着，进行干 燥。在剥离衬层上形成粘合剂层的情况下，通过之后压合于药物储存层进行贴合，可以得到 贴剂。药物储存层及粘合剂层形成用的涂液，例如可以使用辊涂机、模涂机、凹版辊涂机、 逆转辊涂机、吻合辊涂机、浸渍辊涂机、棒涂机、刀涂机、喷雾涂布机等惯用的涂布机进行涂 布。另外，上述涂液的干燥优选在加热下、例如40°C?150°C左右的温度下进行。干燥后的 含有药物的粘合剂层优选为l〇g/m 2?1000g/m2,更优选为20g/m2?800g/m2。
[0133] 实施例
[0134] 下面，举出实施例及比较例进一步对本发明具体地进行说明，但本发明并不限定 于上述实施例以及比较例。
[0135] [实施例1?10]含有卡巴拉汀的贴剂的制备
[0136] 按照表1所示的处方称取构成粘合剂层的各成分。首先，将苯乙烯-异戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS)/苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物（SI)混合物（KRAYT0N公司 制"KRAYTON D1119"（重均分子量：207500)、JSR 公司制"JSR SIS5505"、"JSR SIS5229"） 相对于该混合物100重量份溶解于230重量份的甲苯。在上述溶解液中加入液体石蜡 (Sonneborn 公司制的"KAYDOL"、"Hydrobrite 550P0"、"Hydrobrite HV"）卡巴拉汀并混合 搅拌，制备粘合剂层形成用的涂液。
[0137] 另外，将上述涂液涂布于硅酮处理后的聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)制膜来制备 (剥离衬层），使干燥后的粘合剂层中的卡巴拉汀含量为1. 8mg/cm2。在80°C的烘箱中干燥 1小时后，在该粘合剂层的表面层压PET制膜（载体），裁断成15cmX 30cm的大小，得到目 标贴剂。需要说明的是，表中的SIS/SI比为重量比。
[0138] [表 1]
[0139]
【权利要求】
1. 一种贴剂，其为在载体上形成有用于保持药物的粘合剂层的贴剂，其中， 所述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且800 重量份以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐， 所述粘合剂层任选进一步含有增粘剂，该增粘剂在粘合剂层中的含量为10重量％以 下。
2. 根据权利要求1所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量为23. 5重量％ 以上且88重量％以下。
3. 根据权利要求1或2所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量相对于热塑 性弹性体100重量份为超过150重量份且250重量份以下。
4. 根据权利要求1?3中任一项所述的贴剂，其中，粘合剂层中不挥发性烃油的含量为 50重量％以上且70重量％以下。
5. 根据权利要求1?4中任一项所述的贴剂，其中，不挥发性烃油为液体石蜡。
6. 根据权利要求1?5中任一项所述的贴剂，其中，不挥发性烃油在40°C下的运动粘 度为80mm2/s以上。
7. 根据权利要求1?6中任一项所述的贴剂，其中，热塑性弹性体为苯乙烯类嵌段共聚 物。
8. 根据权利要求7所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙 烯嵌段共聚物。
9. 根据权利要求7所述的贴剂，其中，苯乙烯类嵌段共聚物为苯乙烯-异戊二烯-苯乙 烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。
10. 根据权利要求1?9中任一项所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含增粘剂。
11. 根据权利要求1?10中任一项所述的贴剂，其中，在粘合剂层中不含抗氧化剂。
【文档编号】A61K9/70GK104114167SQ201380009075
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年6月12日 优先权日:2012年6月12日
【发明者】荻野弘幸, 后藤正兴, 滨田充代, 赤泽满儿, 行本定生 申请人:Km特兰斯达股份有限公司