贴剂的制作方法

专利名称：贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种能持久吸收福莫特罗(Formoterol)、尤其福莫特罗的长期稳定性优异、而且对通过使β-受体兴奋来治疗或预防的哮喘等疾病有效的贴剂。
背景技术：
福莫特罗能选择性作用于交感神经的β-受体、有能使支气管平滑肌松弛等的药理作用(参照特公昭59-9542号)，因此，以减轻引起了气道狭窄的患者的呼吸困难为目的，广泛用来治疗慢性闭塞性呼吸器官疾病、尤其支气管哮喘等，但先有技术上是以片剂、干糖浆等剂型经口给药的。然而，一般来说，在经口给药通过使β-受体兴奋来治疗疾病的治疗剂的情况下，对于诸如支气管哮喘等，有时不能抑制或防止夜间引起的发作。
最近，在由不透过性背材、粘合层、剥离衬组成的经皮一体体系方面，公开了一种通过组合药物、粘合剂和由70％纯度的桉油醇组成的流动增强剂来形成粘合层，从而用这种流动增强剂提高经皮一体体系中药物释放的流动性的技术(特开平1-311017)。
进而，已经公开了一种多层性膏药，其中包含一个对储备层成分不透过性的被覆层；一个能供给活性物质，由与粘合性聚合物共混的、基于苯乙烯、链二烯及因情况而异的链烯的任意交联的嵌段共聚物组成，因情况而异还可以赋予附加的粘合性被膜，含有皮肤透过性活性物质与皮肤透过性促进剂以及因情况而异的医药助剂的储备层；和一个剥离膜(特开平2-78615)。
然而，上述经皮一体体系的粘合层或上述多层性膏药的储备层中若含有福莫特罗，则有福莫特罗的稳定性容易出现问题，而且由于福莫特罗与粘合剂的亲合性高，因而福莫特罗向皮肤的释放程度降低，或者定量分析时妨碍福莫特罗的萃取等的缺点。
发明公开本发明是基于上述情况进行的，其目的在于提供一种制剂，其中利用了福莫特罗作用于β受体亚型即β2受体的特征，制剂中的福莫特罗在给药后能无迟滞地顺利释放，而且在长时间内其药理效果能够持续，且福莫特罗随时间推移的稳定性优异。
本发明者等人，鉴于上述情况而进行锐意探讨的结果，发现药物福莫特罗和/或其盐若不处于溶解状态则其经皮吸收性显著降低，而若制剂中含水率高则福莫特罗和/或其盐会发生水解而不能得到良好的随时间推移稳定性；此外，因粘合剂种类而异，福莫特罗和/或其盐会变成在定量分析时无法萃取的状态，或变成包埋在粘合剂中而在物理上无法萃取的状态，福莫特罗的随时间推移稳定性、可释放性优异的经皮吸收型制剂若贴附在皮肤上，则能在长时间内刺激β受体，在哮喘病治疗的情况下会使支气管平滑肌松驰，终于完成了本发明。
即，本发明是以制成含有作为药物的福莫特罗或其盐、药物溶剂、粘合剂、赋形剂和/或增塑剂的贴剂为特征的，进而，是以制成含有作为药物的福莫特罗或其盐、其溶剂、粘合剂、赋形剂和/或增塑剂、实质上不含水的贴剂为特征的。
以下详细说明本发明的贴剂及其制备方法。
本发明的贴剂是以粘合剂和药物溶剂存在于制剂中的状态提供的。较好是以制剂中有粘合剂和药物溶剂存在且实质上不含水的状态提供的。如上所述，福莫特罗容易发生水解，因而当贴剂中不含水时福莫特罗的随时间推移稳定性良好。药物不仅可以使用福莫特罗本身，而且也可以使用其盐。作为这些福莫特罗的盐，可以列举诸如与盐酸、氢溴酸等无机酸的盐，与乙酸、马来酸、富马酸等有机酸的盐等。在这种情况下，福莫特罗富马酸盐能以水合物形式稳定存在，此外，一些其它福莫特罗盐有时也能成为水合物，因此，这些盐也可以是水合物。
溶剂，只要是能良好地溶解福莫特罗或其盐者就没有特别限定，但以用少量就能溶解药物者为好，例如，可以使用吡咯烷酮(尤其2-吡咯烷酮)、N-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸等吡咯烷酮衍生物，甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇等二元或三元醇类，乙醇、异丙醇、油醇、2-辛基十二烷醇等一元醇类，己二酸二异丙酯、油酸油酯、癸二酸二异丙酯等脂肪酸酯类等中的1种或2种以上。
本发明中使用的溶剂，不仅包括那些在贴剂干燥步骤等中会挥发者，而且也包括那些即使在干燥步骤结束后也能以使药物溶解或分散于制剂中的状态存在者。
这样的溶剂，因种类和配合量而异，有时会对粘合力、皮肤刺激性、药物稳定性等产生影响，因而配合时有必要考虑粘合性、释放性、稳定性等，但这些当中沸点高、极性高的N-甲基-2-吡咯烷酮作为溶剂是较合适的。溶剂的配合量因药物对溶剂的溶解度或其它添加成分的种类而异，不能一概而论，但相对于组合物总体而言，在0.1～20％(重量)范围内是适当的，作为其中较好溶剂的N-甲基-2-吡咯烷酮的配合量相对于组合物总体而言较好的是0.01～10.0％(重量)、更好的是0.1～2.0％(重量)。
粘合剂使用的是常温下有能对皮肤长时间固着的压敏粘合性者。作为这样的粘合剂，有丙烯酸类粘合剂、聚硅氧烷类粘合剂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物树脂(EVA类粘合剂)等，但特别好的是使药物福莫特罗或其盐良好地释放者，而且配合了此粘合剂的贴剂能迅速地释放出药物福莫特罗并长时间、确实且稳定地适用于皮肤。
丙烯酸类粘合剂在常温下有能对皮肤长时间固着的压敏粘合性。因此，配合了此物的贴剂能长时间、确实且稳定地适用于皮肤。本发明中，使用的丙烯酸类粘合剂的组成没有特别限定，但较好可以使用能从1～18个碳的脂肪族醇与(甲基)丙烯酸得到的酯的均聚物或共聚物，或者所述(甲基)丙烯酸烷酯与其它官能性单体的共聚物中1种或2种以上。
作为所述(甲基)丙烯酸烷酯，可以列举丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸硬脂酯等。而作为聚硅氧烷类粘合剂，可以使用聚二甲基硅氧烷等聚硅氧烷橡胶，此外，还可以使用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物树脂(EVA类粘合剂)等。
本发明中可以使用的赋形剂和/或增塑剂没有特别限定，但较好的是与粘合剂以及药物溶剂或吸收促进剂的亲合性高、不分离而稳定地保持在贴剂中、能抑制药物溶剂或吸收促进剂的相分离、药物的释放良好者。作为这样的赋形剂，可以使用例如聚乙烯基吡咯烷酮等吡咯烷酮及其衍生物，直链状聚丙烯酸、自交联型聚丙烯酸等的聚丙烯酸类高分子，乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素衍生物等。特别是，当使用粘合剂中的丙烯酸类粘合剂时，若使用聚乙烯基吡咯烷酮则显著提高了福莫特罗的释放性，因而是极好的。当使用聚乙烯基吡咯烷酮时，相对于组合物总体而言，较好的是配入0.01～10.0％(重量)、更好的是0.8～3.0％(重量)。
而作为增塑剂，可以使用己二酸二辛酯、甘油、芝麻油、D-山梨糖醇、丙二醇、缩聚山梨糖醇油酸酯八十(吐温80)、聚乙二醇、1-薄荷醇、桉树脑、油酸、油醇、己二酸异丙酯、辛基十二烷醇、癸二酸二乙酯、苄醇、肉豆蔻酸异丙酯、克罗他米通、月桂醇、2-辛基十二烷醇、2-乙基己酸乙酯、巯基乙酸钙、辛酸乙酯、油酸癸酯、角鲨烷、d-苎烯等。要说明的是，这些当中也有兼备赋形剂和增塑剂两种性质者。
进而，赋形剂和/或增塑剂特别好的是使用兼备经皮吸收促进效果者。作为这样的赋形剂和/或增塑剂，可以列举1-薄荷醇、桉树脑、油酸、油醇、己二酸异丙酯、辛基十二烷醇、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、克罗他米通、月桂醇、2-辛基十二烷醇、油酸癸酯、d-苎烯等。
有经皮吸收促进效果的增塑剂和/或赋形剂可以适当选择使用这些当中的1种或2种以上，但尤其若配合1-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯，则能成倍地增大药物福莫特罗和/或其盐的皮肤透过性，从而经皮吸收能长时间保持血中有效浓度的数量的药物。增塑剂和/或赋形剂的配合量，相对于组合物总体而言，是在0.01～95％(重量)的范围内。在配合1-薄荷醇的情况下，相对于组合物总体而言，较好配合0.1～20.0％(重量)、更好的是1.0～10.0％(重量)。在配合肉豆蔻酸异丙酯的情况下，相对于组合物总体而言，较好配合0.1～50.0％(重量)、更好的是10～35％(重量)。当使用1-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯时，若配合于药物福莫特罗和/或其盐在N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解而成的体系中，则显示出更好的经皮吸收促进效果。
本发明中，与福莫特罗和/或其盐一起，还可以添加那些作为任意添加药物即使与福莫特罗制成合剂也不损害效果的药物，或者通过制成合剂能增大或成倍提高福莫特罗效果的药物。作为这些药的，可以列举茶碱、氨茶碱等黄嘌呤衍生物，异丙基托溴铵、氟托溴铵等抗胆碱药，倍氯美松等甾类药剂，甲哌噻庚酮、色甘酸钠、曲尼司特(tranilast)、苯咪唑嗪等抗过敏药等。此外，还可以添加镇咳药、祛痰药、镇静药、抗生素等，除此之外，只要不损害福莫特罗的效果或者能增大或成倍提高效果者，就可以添加。
而且本发明中，如有必要，还可以适当添加可用于贴剂或可以使用的添加剂，例如缩水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯加氢蓖麻油、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙基月桂基醚、月桂基硫酸钠等表面活性剂，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、乳酸、马来酸、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺等pH调节剂，亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、erythorbate钠、依地酸钠、抗坏血酸、没食子酸丙酯等抗氧化剂，石蜡、羊毛脂、菜子油、橄榄油、杏仁油、聚异戊二烯、丙二醇、角鲨烯、角鲨烷、中链脂肪酸甘油三酯等软化剂、氯化铝、偏硅酸铝酸镁、硫酸铝、硫酸铝钾、氢氧化铝等收敛剂，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯等防腐剂，葡萄聚糖、可可脂、轻质无水硅酸等稳定剂，以及着色剂、香味剂等。
本发明贴剂，可以采用该技术领域中一般采用的方法，例如溶剂法、热熔体法、乳液法等来制备。具体地说，为了制备实质上不含水的贴剂，较好采用在福莫特罗不发生分解的温度干燥而使水蒸发的步骤。
本发明的贴剂通常是以预先涂布或展延在适当支撑体上等形态提供的。可以使用的支撑体没有特别限定，但较好的是当贴附在皮肤表面上时不产生显著不调和感而有柔软性者，例如，可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯等的塑料薄膜，铝箔、锡箔等金属箔，非织造织物、布、纸等所组成的单层薄膜或这些的层压薄膜。此外，本发明的贴剂，较好的是直至临粘贴到皮肤表面上之前都用一种实施了剥离处理的纸或塑料薄膜等剥离衬覆盖在适用面上。
作为本发明的贴剂的使用方法，较好的是在症状发展前3小时左右去掉剥离衬、把适用面粘贴到皮肤上这样来使用。
附图
简单说明第1图是显示了对组胺诱发气道阻力增大反应的抑制率随时间变化的图。
发明实施的最佳形态以下基于实施例详细说明本发明，但本发明不限于此。
实施例1在N-甲基-2-吡咯烷酮2.0g中溶解福莫特罗富马酸盐0.248g，所得到的溶液中添加乙醇4.0g、1-薄荷醇4.0g，使之溶解。此溶液添加混合到丙烯酸类粘合剂(商品名Nikasol TS-620，日本碳化物工业公司)27.24g中，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm厚度，干燥以使挥发成分和水蒸发，制备了实质上不含水而含溶剂、膏厚55μm的贴剂。
实施例2向在N-甲基-2-吡咯烷酮1.333g与丙二醇0.694g中溶解了福莫特罗富马酸盐0.248g的溶液中添加异丙醇1.041g和聚乙烯基吡咯烷酮0.4g，溶解后添加混合二乙基甲苯甲酰胺2.343g。此溶液徐徐添加混合到丙烯酸类粘合剂(商品名Nikasol TS-620，日本碳化物工业公司)27.24g中，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm的厚度，干燥以使水蒸发，制备了实质上不含水而含溶剂的膏厚55μm的贴剂。
实施例3向溶解了N-甲基-2-吡咯烷酮1.0g和福莫特罗富马酸盐0.248g的溶液中添加混合乙醇4.0g、水9.112g和聚乙烯基吡咯烷酮0.4g。此溶液徐徐添加混合到丙烯酸类粘合剂(商品名Nikasol TS-620，日本碳化物工业公司制)27.24g中，得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm的厚度，干燥以使挥发成分和水蒸发，制备了实质上不含水而含有溶剂的膏厚55μm的贴剂。
实施例4向溶解了N-甲基-2-吡咯烷酮2.0g和福莫特罗富马酸盐0.248g的溶液中添加混合乙醇4.0g、肉豆蔻酸异丙酯4.0g和聚乙烯基吡咯烷酮0.4g。此液添加到丙烯酸类粘合剂(商品名Nikasol TS-620，日本碳化物工业公司制)29.42g中，得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm厚度，干燥以使挥发成分和水蒸发，制备了实质上不含水而含有溶剂的膏厚55μm的贴剂。
实施例5向在N-甲基-2-吡咯烷酮2.0g中溶解了福莫特罗富马酸盐0.248g的溶液中添加混合乙醇4.0g、1-薄荷醇4.0g、水4.112g和聚乙烯基吡咯烷酮0.4g。此液添加混合到丙烯酸类粘合剂(商品名Nikasol TS-620，日本碳化物工业公司制)27.24g中，得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm的厚度，干燥以使挥发成分和水蒸发，制备了实质上不含水而含有溶剂的膏厚55μm的贴剂。
实施例6向在辛基十二烷醇1.333g中溶解了福莫特罗富马酸盐0.248g的溶液中添加溶解异丙醇1.041g和聚乙烯基吡咯烷酮0.4g之后，添加混合二乙基甲苯酰胺2.343g。此液徐徐添加溶解到丙烯酸类粘合剂(商品名Nikasol TS-620，日本碳化物工业公司制)27.24g中，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm的厚度，干燥以使水蒸发，制备了实质上不含水而含有溶剂的膏厚55μm的贴剂。
实施例7向在辛基十二烷醇2.0g中溶解了福莫特罗0.248g的溶液中添加溶解乙醇4.0g、水4.122g和肉豆蔻酸异丙酯0.4g。此液添加混合到丙烯酸类粘合剂(商品名Primal N-580，日本碳化物工业公司制)27.24g中，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm的厚度，干燥以使挥发成分和水蒸发，制备了实质上不含水而含有溶剂的膏厚55μm的贴剂。
实施例8向在N-甲基-2-吡咯烷酮2.0g中溶解了福莫特罗富马酸盐0.248g的溶液中添加溶解乙醇4.0g、1-薄荷醇4.0g。此液添加混合到乙烯-乙酸乙烯酯共聚物树脂(商品名EVAFLEX，三井·杜邦化学公司制)27.24g中，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm的厚度，干燥以使挥发成分和水蒸发，制备了实质上不含水而含有溶剂的膏厚55μm的贴剂。
实施例9向在丙二醇2.0g中溶解了福莫特罗富马酸盐0.248g的溶液中添加溶解乙醇4.0g、1-薄荷醇4.0g。此液添加混合到乙烯-乙酸乙烯酯共聚物树脂(商品名EVAFLEX，三井·杜邦化学公司制)27.24g中，所得到的粘合性混合物在铝薄膜上涂布成150μm的厚度，干燥以使挥发性成分和水蒸发，得到了含有溶剂而实质上不含水的膏厚55μm的贴剂。
比较例1向水6.608g中添加混合福莫特罗富马酸盐0.062g。此液添加混合物到丙烯酸类粘合剂(商品名Nikasol TS-620，日本碳化物工业公司)33.33g中，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成100μm的厚度，干燥以使挥发成分蒸发，制备了不含溶剂、膏厚55μm的贴剂。
比较例2向添加了6.2％福莫特罗富马酸盐甲醇溶液1.0g和聚硅氧烷类粘合性基剂(商品名PSA6574，东芝Silicone公司制)9.1g的物品中添加混合甲苯10.8g，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成200μm的厚度，干燥以使挥发成分蒸发，制备了不含溶剂、膏厚55μm的贴剂。
比较例3向在甲苯14.0g中添加溶解苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(壳牌日本公司KRATON D-1107CP)2.0g、脂环族饱和烃树脂(商品名Arkon P-90，荒川化学工业公司制)2.9g和二丁基羟基甲苯0.1g的溶液中添加混合6.2％福莫特罗富马酸盐甲醇溶液1.0g，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成200μm的厚度，干燥以使挥发成分蒸发，制备了不含溶剂、膏厚55μm的贴剂。
比较例4在甲苯14.0g中溶解乙烯-乙酸乙烯酯共聚物树脂(商品名EVAFLEX45X，三井·杜邦化学公司制)5.0g之后，添加混合6.2％福莫特罗富马酸盐甲醇溶液1.0g，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成200μm的厚度，干燥以使挥发成分蒸发，制备了不含溶剂、膏厚55μm的贴剂。
比较例5在甲醇5.0g中添加福莫特罗富马酸盐0.372g，再加乙醇5.0g。向此液中添加1-薄荷醇10.0g和精制水1.168g，进一步添加混合聚乙烯基吡咯烷酮0.60g。此液添加混合到丙烯酸类粘合剂(商品名NikasolTS-620，日本碳化物工业公司制)40.86g中，所得到的粘合性混合物在聚酯薄膜上涂布成150μm的厚度，使甲醇和乙醇完全干燥，水分干燥到残存约0.5％以上的程度，制备了实质上含水的贴剂。
试验例1大鼠皮肤透过实验对于贴剂中含有溶剂的贴剂和贴剂中不含有溶剂的贴剂，为了比较制剂中福莫特罗的经皮肤吸收性，利用大鼠皮肤透过实验，进行了关于活体皮肤的福莫特罗透过性的实验。采用体重170～200g的Wistar品系雄性大鼠的腹部皮肤，求出实施例1、2、3、4和8以及比较例4各贴剂中药物的透过量。实验装置中使用Franz型扩散池，用生理食盐水作为受体溶液，在37℃实验。把大鼠皮肤置于Franz型扩散池上部，在此皮肤上固定冲裁成直径1.1cm的贴剂。从固定时起，2、4、6、8和24小时后分别取受体溶液0.3ml，并立即补充同量的生理食盐水。分别取出的受体溶液经前处理后，制成HPLC试样，测定透过了大鼠皮肤的药物数量。测定结果(各3例的平均值，单位μg/cm2)列于表1中。
表1

(透过量μg/cm2)从上述结果可以看出，与比较例4相比，实施例1～4和8的贴剂能使福莫特罗持久地透过皮肤，是经皮吸收性优异的。
试验例2对于实质上不含水的实施例5贴剂和含水的比较例5贴剂，通过用高速液体色谱法进行的定量分析，比较贴剂中福莫特罗随时间推移的稳定性。表2列出了福莫特罗的残存率。
表2

相对于初始值的％)从以上结果可以清楚看出，与含水的比较例5相比，贴剂中实质上不含水的实施例5显示出药的福莫特罗随时间推移的稳定性高。
试验例3释放试验以实施例1和比较例1～4的各贴剂作为试样，测定各贴剂中福莫特罗随时间推移的释放率。实验装置中使用Franz型扩散池，用生理食盐水作为释放液，在37℃实验。在Franz型扩散池上部固定冲裁成直径1.0cm的试样。每间隔一定时间分别取出释放液0.5ml并立即补充同量的释放液。分别取出的释放液中添加含有内标物质的甲醇溶液，利用HPLC测定释放量。测定结果(各3例的平均值)列于表3中。
表3

释放量％)从以上结果可以看出，与含有溶剂的实施例1的贴剂相比，贴剂中不含有溶剂的比较例1～4的贴剂中福莫特罗的释放率是显著低的。比较例1的贴剂中药物是徐徐释放的，但只释放出约15％。比较例2的贴剂中药物几乎不释放，比较例3和4的贴剂中直至约2小时的药物释放是可以确认的，但此后的释放不可确认，而释放率在比较例3中是约50％，在比较例4中是约27％，仅为四分之一。与此相比，实施例1含有溶剂的贴剂在短时间内就达到最大释放量，而且所含有药物量的约90％释放出来，可见释放性是优异的。
试验例4豚鼠药理试验用实施例5的贴剂对豚鼠经皮给药，测定福莫特罗的吸收性和持久性。实验前一天，对事先用除毛霜进行了腹部除毛的、体重500～750g的Hartley品系豚鼠以30分钟间隔经静脉给药组胺(3μg/kg)，使气道阻力增加达到一定之后，把实施例5的贴剂贴到除了毛的腹部。从贴附起30分钟、60分钟以及此后每一小时后都给药组胺，以产生气道收缩反应，计算出相对于给药前气道阻抗值的抑制率。为比较起见，也测定了同样对豚鼠经口给药福莫特罗的情况下和无任何给药的情况下(无处置)对气道阻抗值的抑制率。
测定结果，即福莫特罗对组胺诱发气道阻抗增加反应的抑制率(分别为3例的平均值)的随时间变化，表示在第1图中。在第1图中，曲线a表示实施例5的贴剂经皮给药时，曲线b表示福莫特罗经口给药时，曲线c表示无处置时的各抑制率。
从这些结果可以看出，本发明的贴剂，与福莫特罗经口给药的情况比较，虽说作用显现时间迟，但给药后能持续作用6小时以上，而且发挥了令人满意的抑制作用，其经皮吸收性和持久性是极优异的。
产业上利用的可能性如同从以上所述可以看出的，按照本发明，可以提供一种贴剂，该贴剂显示出福莫特罗的高释放性和皮肤透过性，具有能在长时间内使β受体兴奋的效果，从而使支气管平滑肌松驰，可以发挥长时间持续且确实的治疗效果，因而可作为抗哮喘制剂等。
权利要求
1．一种贴剂，其中含有作为药物的福莫特罗(Formoterol)和/或其盐，药物溶剂，粘合剂，赋形剂和/或增塑剂。
2．权利要求1记载的贴剂，其中实质上不含水。
3．权利要求1或2记载的贴剂，其中福莫特罗的盐是福莫特罗富马酸盐。
4．权利要求1～3记载的贴剂，其中粘合剂是丙烯酸类粘合剂。
5．权利要求1～3记载的贴剂，其中粘合剂是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物树脂。
6．权利要求1～5记载的贴剂，其中药物溶剂是从吡咯烷酮类中选择的1种或2种以上。
7．权利要求6记载的贴剂，其中吡咯烷酮类是N-甲基-2-吡咯烷酮。
8．权利要求1～7记载的贴剂，其中赋形剂是聚乙烯基吡咯烷酮。
9．权利要求1～8记载的贴剂，其中赋形剂和/或增塑剂是经皮吸收促进剂。
10．权利要求9记载的贴剂，其中经皮吸收促进剂是从萜烯类和脂肪酸酯中选择的1种或2种以上。
11．权利要求10记载的贴剂，其中萜烯类是1-薄荷醇。
12．权利要求10记载的贴剂，其中脂肪酸酯是肉豆蔻酸异丙酯。
全文摘要
一种贴剂,其特征在于包含福莫特罗(Formoterol)和/或其盐作为一种医药组分,一种药物溶剂,一种粘合剂,和一种赋形剂和/或一种增塑剂,而且是实质上无水的。该贴剂用来发挥福莫特罗和/或其盐的经皮吸收作用,使该化合物的药效能稳定地长时间持续,因而对于可通过使用β受体兴奋来治疗或预防的疾病例如哮喘是有疗效的。
文档编号A61K31/167GK1232389SQ97198556
公开日1999年10月20日 申请日期1997年9月26日 优先权日1996年10月4日
发明者高安敏幸, 角张育弘, 新开规弘, 川上淳二, 中岛法子, 宇留野明美 申请人:崎玉第一制药株式会社