专利名称：治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及透皮给药制剂技术领域最新的分子凝胶新剂型和水凝胶剂型， 用中药提取物加药用基质治疗近视的透皮吸收凝胶贴剂及其制备方法。
背景技术：
透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收 进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经 皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道 的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定 有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副 反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大 多数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
油水两性凝胶是指水凝胶和分子凝胶(又叫有机凝胶)混合制成的既能溶 解脂溶性药物又能溶解水溶性药物的凝胶。水凝胶是以水为溶剂，可以溶解水 溶性药物，分子凝胶是以有机溶剂为溶剂，可以溶解脂溶性药物。分子凝胶为 凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价键相互作用，自 发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分子凝胶具有热的 可逆性的特点制作工艺简单，凝胶体含大量有机溶剂，适合做为亲油性药物的 贮库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不适合制成贴剂 等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库,对皮肤顺应性强，但是 受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合这两种凝胶剂 的优点，采用油水两性凝胶因子将两种凝胶体分散混匀，以分子凝胶为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂基质，既富有弹性形态，与皮肤有良好的 顺应性，可反复剥离、复贴，同时又提高了亲水性药物和疏水性药物的载药量。 两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形式结合，通 过与皮肤充分接触，两性药物经各自通道持续透过皮肤，进入血液循环，发挥 药效。
越桔为社胃l花科植物笃斯越桔VacciniumUliginosurmL.的成熟果实，又名 都柿。落叶灌木，成熟果实蓝紫色或蓝黑色。味苦、性平，无毒。具有利尿、 解毒的功效。据报道越桔果可用来调节血流量、改善微循环、促进视红素的生 成、改善睫状肌的功能，进而保证眼球晶状体的屈光率，防止近视的发生和发展。
银杏叶为银杏科植物银杏(白果树、公孙树)Ginkgo bilobaL.的干燥叶。 甘、苦、涩，平。归心、肺经。敛肺，平喘，活血化瘀，止痛。用于肺虚咳喘、 冠心病，心绞痛，高血脂。银杏叶虽能促进血液循环，预防心血管病。银杏内 含有大量的银杏酸，银杏酸是水溶性的，含有毒性的， 一般买来的叶子未经过 深加工和提取，里面的银杏酸含量高达3000-4000ppm， 一泡水不但没有吃到里 面的银杏黄铜和银杏内脂等有效物质，反而效果是相反的。因此，在提取银杏 叶里的黄酮类成分时不能用水，而是用髙浓度的乙醇。
近视是屈光不正的一种。是远处的物体不能在视网膜汇聚，而在视网膜之 前形成焦点，因而造成视觉变形，导致远方的物体模糊不清。近视的产生原因
至今依然不是十分明确，公认的看法是近视是由多种因素导致的。近年来许多 证据表明环境和遗传因素共同参与了近视的发生。外因——长时间近距离看事 物，使眼球中睫状肌长时间压迫晶状体而导致晶状体不能复原(比天生厚了)， 于是发生近视。近视在发展中国家十分突出，亚洲国家近视发生率在70%-90%左右；美国和欧洲近视发生率在30%-40%，全世界几乎所有的人群都存在近视。 因此，我们在中国专利CN1429563公开的一种防治近视和视疲劳的药物组合越 桔果和银杏叶提取物的基础上，加入了菊花这味药，散风清热，平肝明目，具 有较强的清除自由基的作用，可用于防护晶状体的氧化损伤。
发明内容
本发明的目的在于结合最新分子凝胶和水凝胶的优点，既克服现有的口服 制剂普遍存在副作用大的缺点，又避开一般水性凝胶剂可塑性差、油性凝胶剂 对皮肤刺激性大、易污染衣物等缺点。本发明提供一种对治疗近视效果显著且 副作用小、释药缓慢平稳、可以长期用药、对皮肤刺激性小的透皮吸收凝胶贴 剂及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是 一种治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其 由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层主要由药物、 混合凝胶及促渗透剂组成。该制剂由以下重量份配比的原料组成越桔果提取
物3—30重量份，银杏叶提取物2—30重量份，菊花提取物5—35重量份，透 皮促进剂3 — 15重量份，混合凝胶100—500重量份(分子凝胶水凝胶为l: 1 一10);凝胶贴剂中总的提取物的重量百分比含量为2%_20%。透皮渗透剂、 含油溶性提取物的分子凝胶与亲水性提取物的水凝胶分别按比例和顺序加入， 混合均匀，均匀涂布在背衬层上，复合上保护层，挤压成型后，灭菌、冲裁制 成产品。
所述的药物分子凝胶可按下述方法制成1%—30%凝胶因子溶于特定的
有机溶剂或有机溶剂的混合物中。将药物溶于有机溶剂中，然后加入一定量的 凝胶因子搅拌混合，即得分子凝胶。所采用的凝胶因子分为两类，第一类为简
单的叔胺及其季铵盐如卵磷脂、N,N,N-三-十八垸胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八垸基二甲基氯化铵和环糊精衍生物类如e-环糊精等有机小分 子，第二类为脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯等; 有机溶剂包括垸烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、l-丙醇、1-戊 醇、1_辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油等。
所述的药物水凝胶可按下述方法制成
第一类，2%_15%聚丙烯酸钠、1%—30XPVP和1X—20XCMC-Na固体 粉末混合均匀，分散于15%_60%丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入40 %—80%去离子水混合均匀即得。0%-15%添加齐1」，添加剂包括高岭土、淀粉、 微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等。
第二类，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸钠、15%-40%丙三醇、30%-80% 丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅 胶、柠檬酸、枸橼酸、乙醇、三氯化铝、三乙醇胺、羟苯乙酯、硬脂酸铵、乙 二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、苯甲酸钠、尼泊金类等等。
上述所述的第一类方子凝胶因子只能和第一类凝胶剂配合，第二类凝胶因 子和第二类凝胶剂配合。
本发明所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物二甲基亚砜(DMSO);氮酮
类化合物:月桂氮酮Azone;醇类化合物乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背
衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。
本发明中药材提取工艺不限于水提工艺，也可以是水提有机溶剂萃取法、
醇提有机溶剂萃取法及超临界流体萃取等其它提取工艺；贴剂的制备工艺也可 用刮涂成型等涂布工艺。本发明的凝胶贴剂可以做成任意形状。
工艺条件A药物提取工艺
(a) 越桔果的提取取一定量的越桔果粗颗粒，在水中煎煮lh，加乙醇沉淀， 滤液浓縮成浸膏，备用。
(b) 银杏叶的提取取一定量的银杏叶，用95%的乙醇回流提取两次，每次
2h，合并滤液，减压回收乙醇，浸膏备用。
(C)菊花的提取取一定量的菊花，用60%的乙醇回流提取两次，每次lh， 合并滤液，减压回收乙醇，浸膏备用。 B贴剂的制备工艺
(a) 油水两性凝胶的配制工艺
第一类取一定量的聚丙烯酸钠、PVP和CMC-Na固体粉末加入搅拌器中， 加热20-9(TC，分散于丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入去离子水和水溶 性药物混合均匀后加入分子凝胶所需的有机溶剂和脂溶性药物提取物混匀，加 入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降至室温，形成油水两性凝胶。
第二类取一定量的卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇、乙醇、添加剂
加入搅拌器中，加热20-90。C，混合均匀后，加入水溶性药物提取物，再加入分 子凝胶所需的有机溶剂和脂溶性药物提取物，混匀，加入混合凝胶因子后缓慢 搅拌混合均匀后，逐步降至室温，形成油水两性凝胶。
(b) 贴片的制备工艺
将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保 护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规 格进行冲裁、筛选、质检、包装。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明， 实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱 离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出 的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例
透皮促进剂 油酸、氮酮 10kg
分子凝胶 2.5%卵磷脂，
97.5%肉豆蔻异丙酯 100kg 水凝胶 8%聚丙稀酸钠，2%聚乙烯吡咯烷酮
2%羧甲基纤维素钠，20%丙二醇， 20%甘油，48%去离子水 300kg 越桔果提取物 20kg 银杏叶提取物 15kg 菊花提取物 30kg 制备方法.-
称取24kg聚丙烯酸钠、6kg聚乙烯吡咯烷酮和6kg羧甲基纤维素钠固体粉 末混合均匀，分散于60kg丙二醇、60kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀， 加入越桔果提取物20kg和144L去离子水，混合均匀，取97.5kg肉豆蔻异丙酯 置于搅拌器中，加入15kg银杏叶提取物、30kg菊花提取物和10kg油酸和氮酮 的混合物，6(TC加热搅拌至完全混匀后，加入2.5kg卵磷脂，以150转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药 物凝胶基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在
药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁， 制得贴剂，耗损率15。Z，按中国药典贴剂标准经质检合格率85%。合格品包装。
分别对水凝胶剂、油性凝胶剂、分子凝胶剂、两性凝胶贴剂四种凝胶从成 型性、初黏力、剥离力、韧弹力、对皮肤刺激性、制剂稳定性、患者的顺应性 七个性能指标进行考察。各项定义标准如下。
成型性将相同质量的四种凝胶均匀的涂布在无纺布上，观察胶体的整体
外观，结构松散程度。
初黏力根据中国药典(2005)第二部附录X J贴剂黏附力测定法中贴剂
初黏力的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。
剥离力根据中国药典(2005)第二部附录X J贴剂黏附力测定法中剥离 强度的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。
韧弹性在涂布于无纺布上四种凝胶基质上放置相同大小的圆形玻璃片，
片中央置一个20g砝码，解除压力后，观察凝胶形状复原情况进行比较。
皮肤刺激性观察动物完整皮肤单次及多次接触凝胶剂所产生的局部刺激
反应。选取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分为8组，每组5 —6只。 在给药前24h将豚鼠脊柱两侧去毛，检查去毛皮肤是否有伤口，分别在每只豚 鼠的左右两侧敷贴相同剂量的凝胶剂，观察单次给药去除凝胶剂后lh、24h、48h、 72h内皮肤出现红斑和水肿的情况。多次敷贴一周以上，停止后再观察一周，观 察记录每天皮肤的红肿和水肿情况及涂抹部位是否有色素沉着、出血等情况。 稳定性在室温条件下放置l个月，观察各个凝胶剂的性状改变情况。
患者的顺应性挑选若干健康成年人，分别贴敷四种凝胶剂，从皮肤的感注+ + +为好；++为中；+为差
觉、使用方便程度等情况进行对比,
四种凝胶剂各种性能对比结果
2疑胶剂
项目
水凝胶
油性凝胶
分子凝胶
两性凝胶
成型性 + ++ + + + + +
初黏力 + + + ++ + + + +
剥离力 + ++ ++ + + +
韧弹性 + + + + + + + +
+ + + ++ ++ + + +
稳定性 + ++ ++ + + +
患者顺应性 +++ + + + +
肤性
皮淤
对刺
权利要求
1. 治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由中药提取物与分子凝胶、水凝胶、透皮促进剂混合制成，重量份配比为越桔果提取物3—30重量份，银杏叶提取物2—30重量份，菊花提取物5—35重量份，透皮促进剂3—15重量份，混合凝胶100—500重量份(分子凝胶水凝胶为11—10)。
2. 按照权利要求1所述的治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述分子凝胶组成和重量百分比为凝胶因子1%—30%，溶剂或它们的混合物50%_90%。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵磷脂、 N,N,N-三-十八烷胺、胆甾二十垸胺、甲基双十八烷胺、双十八垸基二甲基氯化 铵；环糊精衍生物类如e-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸 及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。溶剂包 括垸烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、l-丙醇、 1_戊醇、1_辛醇、l， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。
3. 按照权利要求1所述的治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或它们的混合物5 %—30%，溶剂50%—90%，添加剂1% — 10%。水溶性基质和非水性基质包 括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包括高岭土、淀 粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。
4.按照权利要求1所述的治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/或它 们的混合物。
5. 按照权利要求1所述的治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。
6. 按照权利要求1所述的治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述的制备步骤包括1)取水凝胶水溶性基质、非水性基质或它们混合物的固体粉末置于搅拌器， 加入醇类溶剂、添加剂、去离子水和水溶性药物提取物，混合均匀。取分子凝胶的溶剂和脂溶性药物提取物置于搅拌器中，加入凝胶因子，3(TC—90。C加热搅拌至混合均匀，逐步降至室温形成凝胶，备用。2)将混配好的药物基质均匀涂布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。
7. 按照权利要求1所述的治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。
全文摘要
本发明涉及一种治疗近视的凝胶贴剂及其制备方法。本发明公开的用于治疗近视的中药贴剂是由2％-100％的中药提取物和98％-0％的药用辅料组成的药物制剂，其中银杏叶、菊花是采用醇提法提取的醇溶性提取物；越桔果是采用水提醇沉法提取的水性提取物。本发明公开的中药贴剂是利用分子凝胶和水凝胶相混合制成的中药贴剂，水溶性药物通过水性通道进入皮肤，脂溶性药物通过脂溶性通道进入皮肤，这样在制作工艺上避免了药物与基质分离的问题，同时油性基质对水性药物、水性基质对油性药物都有一定排斥力，推动了药物的吸收，有利于提高药效。
文档编号A61K36/45GK101468059SQ20071006047
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月28日 优先权日2007年12月28日
发明者周英超, 昊 方, 扬 李, 高惠明 申请人:天津市中宝制药有限公司