肝支持系统的制作方法

肝支持系统的制作方法
【专利摘要】本公开涉及一种用于肝脏置换和/或援助的人工体外系统，包括用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝脏透析装置，其特征在于其包含第一标准中空纤维膜透析器，该透析器不允许基本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注，以及第二中空纤维膜透析器，该透析器允许基本但限定量的白蛋白穿过膜壁并且其接收第一标准血液透析器的血液，并且其中滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离并填充有吸附剂材料，所述吸附剂材料可以包含一种或多种不同的吸附剂。
【专利说明】肝支持系统

【技术领域】
[0001] 本公开涉及一种用于肝脏置换和/或援助的人工体外系统，包括用于对患有肝衰 竭的患者进行血液透析的肝脏透析装置，其特征在于其包含第一标准中空纤维膜透析器， 该透析器不允许基本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注，以及第二中空纤维膜 透析器，该透析器允许基本但限定量的白蛋白穿过膜壁并且其接收第一标准透析器的血 液，其中滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离并填充有吸附剂材料，所述吸附剂材料可以 包含一种或多种不同的吸附剂。该系统可用于治疗急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭。

【背景技术】
[0002] 需要开发或改进用于肝脏置换和/或援助的人工系统和装置，所述系统和装置用 于支持其肝脏具有临界线功能的患者直到他们的肝脏再生或直到获得用于移植的供体肝 脏。如今，现有技术中已知有几种用于该目的的系统。原则上，此类肝脏支持，通常也称为 肝透析，是一种解毒治疗，用于患有各种肝病的患者，如肝肾综合征、失代偿慢性肝病、急性 肝衰竭、肝移植手术后移植物失功、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官功能衰竭或胆 汁郁积中的顽固性搔痒。其类似于血液透析并基于相同的原理。与生物型人工肝装置类似， 其为人工体外肝支持形式。
[0003] 所谓的肝肾综合征（HRS)是危及生命的医学状况，其包括患有肝硬化或大规模肝 衰竭的个体中肾功能的快速恶化。HRS通常是致命的，除非进行肝移植，尽管多种治疗如透 析能够防止该状况的发展。
[0004] HRS能够影响患有肝硬化（无论其病因如何）、严重的酒精性肝炎或大规模肝功能 衰竭的个体，并且通常在肝功能由于急性损伤如感染、胃肠道出血或过量使用利尿药物而 快速恶化时发生。HRS是相对常见的肝硬化并发症，发生在18%的诊断后一年之内的肝硬 化患者中以及39 %的诊断后五年之内的肝硬化患者中。恶化的肝功能据信造成供应肠道 的循环的变化，改变肾脏中的血液流动和血管张力（blood vessel tone)。HRS的肾衰竭是 这些血流变化的后果，而不是对肾造成的直接损伤。已定义了两种形式的肝肾综合征：1型 HRS引起肾功能的快速进行性衰退，而2型HRS与腹水（腹部的流体积累）相关，其不被标 准利尿药物所改善。
[0005] 例如，肝肾综合征的死亡风险非常高；患有1型HRS的个体的死亡率在短期内超过 50%。该病症仅有的长期治疗选择是肝移植。作为移植前的短期治疗选择，肝透析可以证 明是对患者极其重要的。
[0006] 肝衰竭中临床综合征的关键问题是毒素的积累不能被衰竭的肝脏清除。基于该假 说，去除亲脂性的、与白蛋白结合的物质如胆红素、胆汁酸、芳族氨基酸的代谢物、中链脂肪 酸和细胞因子对肝衰竭患者的临床进程应当是有益的。
[0007] 在诸如MARSk系统的肝透析系统中，血液在作为肾和肝透析的组合的体外回路 中清洗。已确立的单独用于肾透析的方法不适用于肝衰竭，因为肾透析仅去除水溶性毒素。 肝脏通常去除与白蛋白结合的毒素。白蛋白是一种在血液中发现的蛋白质，其携带水不溶 性物质，包括毒素。因此，诸如MARSK):系统的系统使用外源性人白蛋白来清洗血液，因为 白蛋白去除在血液中与该外源性白蛋白结合的毒素，这些毒素是肾透析中的水溶液不能去 除的，例如非共轭结合的胆红素、胆汁酸、疏水性氨基酸和脂肪酸。毒素的很大一部分是低 分子量和中等分子量的水溶性分子，其浓度可能会由于肝衰竭和肾衰竭而增加。这些分子 可以通过血液透析而有效地除去。因此，在水溶性的和与白蛋白结合的毒素方面，考虑用 MARSk系统来取代肝脏的解毒功能。该系统的原理已经描述在￡? 0 615 780八1中。 [0008] 在目前的MARS?系统中，将患者的血液送入中空纤维膜血液透析器中。透析器 的透析液一侧提供干净的人白蛋白，其充当透析液。当患者的血液沿着膜移动时，血液中的 水溶性和与蛋白质结合的毒素被输送穿过膜并进入另一侧的透析液白蛋白溶液中。该膜对 白蛋白以及诸如激素和凝血因子的其它有价值蛋白质是不可渗透的，将它们保持在患者的 循环中。净化的血液随后返回至患者。同时，使携带毒素的白蛋白溶液首先通过低通量透 析器，由此将其再循环。该过程从白蛋白溶液中去除水溶性物质。该白蛋白随后经过活性 炭吸附器，并且在通过去除碳颗粒的过滤器后，经过去除与白蛋白结合的毒素的阴离子交 换器。再循环的白蛋白随后再次进入透析器并再次与毒素结合，该毒素由此能够从患者的 血液中除去。该MARS"系统，尽管有效，但是相对复杂，并且需要将外源性白蛋白引入到 该系统中，这令该系统相当昂贵。
[0009] 另一已知的肝支持系统，Prometheus?系统（FPSA,血楽成分分离与吸附），是基 于跨越可渗透白蛋白的过滤器（AlbuFlow? )的血浆成分分离和血液回路中的高通量透 析。该系统使用所谓的AlbuFlow?膜，其对于较大的蛋白质如白蛋白是可渗透的。在该系 统中，血液首先被泵送穿过AlbuFlow?过滤器，该过滤器保留血细胞和大的蛋白质分子。 然后将血液液体或血浆与白蛋白和较小的蛋白质分子一起供给经过两个吸附器，该吸附器 将毒素与白蛋白分离，并与它们结合。在吸附后，将含有解毒的白蛋白的血浆与AlbuFlow 过滤器所保留的血细胞合并。最后，将血液透析以去除剩余的水溶性毒素，随后将过滤的血 液再次引入到患者体内。该系统不需要二次回路中的外源性白蛋白，因为外源性白蛋白经 由AlbuFlow?膜进入二次回路。Prometheus?系统仍需要血浆成分分离，并仍包括多个 组件，也使该系统相对复杂。
[0010] 另一种称为"SEPET"的方法基于选择性血浆过滤，这涉及从患者血液中除去含有 特定分子量范围内的物质（包括毒性物质）的特定血浆成分。该方法已经描述在例如WO 2004/014315 (A2)中。
[0011] 极为合意的是降低各种现有系统的复杂性和/或改善肝毒素去除的效率，尤其是 在消除某些不需要的分子如未共轭结合的胆红素、胆汁酸和/或IL-6方面。尤其重要的是 设计一种方法或设备，其能够有效地去除与蛋白质结合的肝毒素。已知现有系统在涉及强 结合毒素如未共轭结合胆红素的消除性能方面具有局限性。另外，在急性肝衰竭中促炎性 细胞因子的累积与高死亡率相关。已知IL-6、IL-li3和TNF会诱发肝脏组织的大规模坏死 性炎症。
[0012] 申请人:现在已经开发了一种用于治疗肝衰竭的装置，该装置简单，并能够免除血 浆成分分离、外源性白蛋白和额外组件如吸附剂套筒，同时实现对多种肝毒素的显著改善 的消除性能。在第一步骤中，将患者的血液灌注通过本领域已知的标准血液透析器，如高通 量透析器。该第一步骤（原则上也可作为第二步骤实施）用于去除水溶性毒素，该步骤已 经减少了血液中的毒素负荷，随后将血液灌注通过第二透析器，第二透析器集中于吸附通 过标准血液透析未能有效去除的毒素。在第二步骤中，任选也在第一步骤中，已经离开第一 透析器的清洁过的血液进入第二过滤器装置的中空纤维，所述装置包含膜，该膜允许基本 但有限量的白蛋白穿过膜壁。将该白蛋白与结合到其上的毒素和无法被高通量透析器除去 的更小血液组分一起送入透析器的滤液空间，在那里与填充该装置的滤液空间并用于去除 与蛋白质结合的毒素、疏水性毒素和水溶性毒素（所有这些可以统称为"肝毒素"）的特定 吸附剂接触。该滤液空间仅与该中空纤维的内腔空间为流体联通。因此，未被滤液空间中 的颗粒状材料吸附或结合的所有组分可以再次进入该中空纤维的内腔空间，并与血液一起 离开透析器并直接返回至患者。
[0013] 新的肝脏透析装置由此结合了已知系统的几种前述组件的功能。同时，新的装置 能够显著改善系统的解毒效率。特别地，以提高的效率除去与白蛋白强结合的肝毒素，如 非共轭结合的胆红素、胆汁酸和炎性细胞因子如白介素6 (IL-6)。此外，该装置不需要任何 特别改装的透析机。本发明由此提供了一种改进的并同时较不复杂的系统，所述系统在用 于治疗肝衰竭的体外肝支持系统中用于从血液中除去肝毒素，具体为与白蛋白结合的肝毒 素。
[0014] 在滤液一侧包含颗粒状材料的中空纤维过滤器模块在本领域是已知的。利用该原 理的装置的实例描述在例如US 2011/0218512 Al中，其涉及抗病毒疗法，包括使血液或血 浆穿过凝集素亲和性血液透析装置。在该装置中，血液穿过中空纤维膜的内腔，其中凝集素 位于套筒的腔外空间中，其接收和固定病毒。US 2009/0304677 Al涉及从血液中去除微多 孔颗粒如外来体的方法，其中在一个具体实施方案中，令血液运行穿过使用中空纤维套筒 的体外循环回路。但是，迄今为止还未知晓如下的过滤器装置，该装置联合了一方面允许限 定量的白蛋白穿过膜壁的特定中空纤维膜和另一方面处于膜的滤液一侧的活性颗粒状材 料，由此在一个装置中结合了在其它情况下必须由若干装置提供的几种功能。
[0015] 同样，虽然用于去除与肝衰竭密切相关的特定毒素的一些肝透析系统在本领域中 是已知的，但是仍未知晓将标准高通量透析器与先前所述的集成透析器联机结合（二者均 位于血液回路中）的系统。本发明首次描述了此类装置，还描述了它们在肝支持疗法中的 用途。


【发明内容】

[0016] 本发明涉及用于治疗肝衰竭的新的和改进的肝支持系统。该肝支持系统是体外系 统，包含用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的组件，其特征在于其包含第一标准中空 纤维膜透析器（1)和第二中空纤维膜透析器（2)，该第一标准中空纤维膜透析器不允许基 本量的白蛋白穿过膜壁并且其用患者的血液灌注；该第二中空纤维膜透析器允许特定限定 量的白蛋白穿过膜壁，其中滤液空间与该中空纤维的内腔空间隔离并填充有颗粒状材料， 所述颗粒状材料包含一种或多种不同的吸附剂。
[0017] 本发明还涉及用于血液或血液产品（如果不另行指出，在本文中通常一般称为 "血液"）的体外处理的中空纤维膜透析器(2)(参见图1和2),包含圆箇状过滤器壳体,可 以是直的或波浪形的并纵向分布在该壳体内的基本平行的中空纤维膜（3b)的束，滤液空 间（4b)，其与中空纤维膜（3b)的内腔空间隔离并且其任选与入口装置（IOb)和任选的出口 装置（Ilb)为流体联通。该滤液空间（4b)填充有颗粒状材料（5)，所述颗粒状材料包含一 种或多种用于从已经穿过中空纤维膜壁的渗透液中结合或吸附发生肝衰竭时累积的毒素 的吸附剂。该透析器进一步包含用于将接收自患者或接收自血液透析器（1)的血液供给到 中空纤维膜（3b)的内腔空间中的入口装置（7b)，以及用于从中空纤维膜（3)的内腔中移除 处理过的血液的出口装置（8b)，处理过的血液随后返回至患者或送入透析器（1)。
[0018] 本发明还涉及用本发明的肝支持系统改善发生肝衰竭时从血液中消除不想要的 化合物。这可以通过将膜（3b)合并到中空纤维膜透析器⑵中来实现，膜（3b)的特征在 于，其在水中的截留分子量（基于右旋糖酐筛分系数）为170至320kD且其在水中的起始保 留分子量（molecular weight retention onset)(基于右旋糖酐筛分系数）为10至20kD。 此类膜允许足够量的白蛋白和可能结合到其上的任何毒素穿过膜壁并与填充透析器的滤 液空间（4b)的颗粒状材料（5)接触。包含例如基本不含结合于其上的毒素的白蛋白的清 洁过的渗透液可以通过重新进入中空纤维膜的内腔空间来离开滤液空间，该渗透液可以从 该内腔空间经出口装置（8b)离开透析器（2)并可以返回至患者。
[0019] 本发明还涉及一种中空纤维膜透析器（2)，其中该膜允许分子量最高为45kD的具 有0. 1至I. 0的在全血中根据ISO 8637测得的筛分系数的物质通过。该膜允许分子量为 大约68kD的具有用牛血浆（60克/升），37°C，QB max和UF 20%根据IS08637测得的0. 1 至〇. 3的筛分系数的白蛋白通过。根据本发明的一个实施方案，白蛋白的筛分系数为大约 0· 2。
[0020] 本发明还涉及一种中空纤维膜透析器（2)，其中膜对白蛋白具有用牛血浆（60克/ 升），371：，〇8 111&1和耶20%根据1508637测得的0.05至0.2的筛分系数。
[0021] 本发明还涉及一种中空纤维膜透析器（2)，其中中空纤维膜（3b)在以200至500 毫升/分钟的血液流动速率处理〇. 8至1. 2小时后允许在透析器（2)的血液侧和滤液侧之 间的白蛋白的基本浓度均衡。在该情况下的术语"基本"指的是以下事实：此类浓度均衡仅 可以在透析器的一部分中达到，即在透析器的大约中间三分之一处。
[0022] 本发明还涉及一种中空纤维膜透析器（2)，其中滤液空间（4b)中的一种或多种吸 附剂选自带电荷的、亲水性的和不带电荷的、疏水性的颗粒状材料。带电荷的材料包含离子 交换颗粒，如阴离子交换或阳离子交换材料。疏水性材料包括活性炭、碳纳米管、疏水性二 氧化硅、苯乙烯系聚合物、聚二乙烯基苯聚合物和苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。滤液空间中 的颗粒状材料可以由一种或多种亲水性、带电荷的吸附剂或一种或多种不带电荷的、疏水 性吸附剂组成，或可以由一种或多种亲水性吸附剂和一种或多种疏水性吸附剂的混合物组 成。
[0023] 本发明还涉及本发明的肝支持系统在体外疗法中用于从流体中除去肝毒素的用 途。

【专利附图】

【附图说明】
[0024] 凰I显示了本发明的肝支持系统的基本部分的示意图，其中（2)表示包含中空纤 维膜（3b)的中空纤维膜透析器，所述中空纤维膜允许基本但有限量的白蛋白进入填充有 一种或多种吸附剂（5)的滤液空间（4b)。为了清楚起见，图中仅示意性显示了一根纤维。 滤液空间与中空纤维的内腔空间隔离。显示为实线箭头的血液（6)在入口（7b)处进入该 透析器，其是第一标准血液透析器（1)的保留物，所述第一标准血液透析器包含用于去除 较小分子量的化合物的标准高通量血液透析膜，因此用显示为虚线箭头的透析溶液（9)灌 注，所述透析溶液经入口（IOa)进入滤液空间并以与中空纤维（3a)的内腔空间中的血液流 动方向相反的方向流动，随后在出口（Ila)处离开。处理过的血液在出口（8a)处离开透析 器（1)并随后进入透析器（2)。令在滤液侧被吸附剂捕获的白蛋白和较小的化合物（包括 与白蛋白结合的和水溶性的肝毒素）穿过透析器（2)的膜。清洗过的渗出物可以再次进入 中空纤维膜的内腔侧，并与血液一起经出口（8b)离开该装置。任选的入口（IOb)和任选的 出口（Ilb)在该图上关闭。中空纤维透析器（1)是标准透析器，其在滤液侧用透析液（9) 灌注，透析液在入口（IOa)处进入过滤器并在出口（Ila)处离开。透析器（1)的中空纤维 膜（3a)，在这里用单根纤维表示，不允许基本量的白蛋白通过，但是用于从血液（6)中除去 水溶性组分，这些组分在使用透析器用于治疗肾衰竭患者时也从血液中除去。
[0025] Sl显示了中空纤维膜透析器（2)的另一示意图，其是本发明的体外肝支持系统 的一个组件。该中空纤维膜透析器（2)包含圆筒状过滤器壳体（2b)，在所述壳体（2b)中纵 向分布的一束基本平行的中空纤维（3b)，其中该中空纤维的开放末端与入口（7b)和出口 (8b)装置为流体联通，并且其中该末端包埋在密封剂（2c)中，使得中空纤维（3b)的开放末 端贯穿该密封剂（2c)。该透析器进一步包含滤液空间（4b)，其与中空纤维膜（3b)的内腔 空间隔离。该滤液空间（4b)可以任选与入口装置（IOb)和出口装置（Ilb)为流体联通以 便从壳体（2b)中除去渗出物，但是通常是封闭的。该滤液空间（4b)用颗粒状吸附剂材料 (5)均匀地填充，所述吸附剂材料能够与渗出物的组分，例如与可能未结合或结合到白蛋白 的肝毒素相互作用。在本示意图中，来自患者的血液（6)在入口（7b)处进入透析器（2)，并 在出口（8b)处离开透析器（2)。任选的入口（IOb)和出口（Ilb)是关闭的。
[0026] Sl显示了本发明的肝支持系统的极简示意图。血液从患者（12)体内抽出用于 体外处理。在本图中，血液首先进入透析器（1)并随后灌注透析器（2)。中空纤维膜透析器 (1)和⑵更详细地描述在胤！中。在该系统中使用的透析机显示为（13)。
[0027] Si显示了填充装置（14)，其可用于将吸附剂材料填充到本发明的中空纤维膜透 析器（2)中。该透析器可以位于该装置的台座（17)中，该台座可以具有用于容纳过滤器模 块的出口（Ilb)和任选的入口（IOb)的槽（18)。该台座（17)固定至旋转单元（15)，该旋转 单兀与气动直线振动器（16)相连。该振动器（16)能够在槽（16a)和（16b)中前后移动， 由此调节旋转单元（15)与台座（17)的角位移。旋转单元（15)与台座（17) -起被设计为 可移动元件，其可以基本上绕模块的纵轴前后移动。该填充装置（14)可以被设计为允许过 滤器模块在填充过程中垂直就位（90° )(图5B)或过滤器模块倾斜(图5A)，取决于填充 方法（干法或悬浮液）和吸附剂的特性。
[0028] Sl显示了用颗粒状材料对过滤器模块进行悬浮液填充的方法的示意图，其中过 滤器（2)被保持为垂直（90° )位置，颗粒状材料的悬浮液经由入口（Ilb)引入到滤液空 间中。能够使用冲击器（20)和振动器（16)。悬浮液由装有搅拌器（24)的进料罐（21)泵 送进入（Q ltez)。溶剂在通过膜壁后在入口（8b)处离开模块，而颗粒状材料保留在滤液空间 中，溶剂被泵送（QB()Ut)到接收罐（22)中。可以经由入口（7b)将溶剂泵送回（QBin)模块中 以辅助该填充过程，其中使用与真空泵（19b)联通的脱气单元（23)以避免引入气泡。入口 (IOb)是关闭的。
[0029] 显示了用于体外测试本发明的肝支持系统的设置。该设置是再循环，并包含 例如PrismafieX? (Gambro Lundia AB, Sweden)透析机（25)和设定为38?的血液加温器 单元（3())。oXiris?;组用于提供透析器(1)，其根据实施例2与试样(Prototype)(透析器 (2))连接。该系统进一步包含由人血浆组成的测试溶液池（26)，其用共轭和非共轭结合的 胆红素、鹅脱氧胆酸、肌酸酐和氯化铵补充(参见实施例3)，并且其在水浴(27)中用加热器
[29] 升温至大约37°C。可以在Bin、Bzw或采取样品以测量测试物质在通过透析器之 前、之间和之后的浓度。
[0030] 图7显示了采用图6的试验设置在实施例3中获得的去除肌酸酐的结果。图7A 显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的肌酸酐总去除量。ais显示了以毫升/分钟为 单位的肌酸酐的清除率数据。显示各时间窗口用于描述系统的经时清除率特性。
[0031] 图8显示了采用图6的试验设置在实施例3中获得的去除铵的结果。图8A显示 了在4、8和10小时后以毫克为单位的铵总去除量。显示了以毫升/分钟为单位的铵 的清除率数据。显示各时间窗口用于描述系统对铵的经时清除率特性。
[0032] S9显示了采用里^的试验设置在实施例3中获得的去除鹅脱氧胆酸（CDCA)的 结果。图9A显TK了在4、8和10小时后以晕克为单彳、/.的Q)CA总去除量。图9B显τκ了以晕： 升/分钟为单位的CDCA的清除率数据。显示各时间窗口用于描述系统的经时清除率特性。
[0033] _显示了采用胤1的试验设置在实施例3中获得的去除胆红素的结果。图IOA 和B分别显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的非共轭结合和共轭结合胆红素的总去 除量。图IOC显示了在4、8和10小时后以毫克为单位的全部胆红素的总去除量。图10D、 E和F分别显示了以毫升/分钟为单位的非共轭结合、共轭结合和全部胆红素的清除率数 据。显示各时间窗口用于描述系统的经时清除率特性。

【具体实施方式】
[0034] 本发明涉及用于治疗患有肝衰竭的患者的肝支持系统（?)，其特征在于其在血 液回路中包含第一中空纤维膜透析器（1)，所述第一中空纤维膜透析器（1)不允许基本量 的白蛋白穿过膜壁，并且其用在入口（7a)处进入透析器的患者血液（6)灌注，并且其中透 析液（9)以与中空纤维（3a)中的血液流动相反的方向以连续流形式穿过滤液空间（4a); 和第二中空纤维膜透析器（2)，所述第二中空纤维膜透析器（2)允许一定量的白蛋白穿过 膜壁并经入口（7b)接收来自患者（12)或来自第一透析器（1)的处理过的血液，其中滤液 空间（4b)与中空纤维膜（3b)的内腔空间隔离，并且没有被任何透析溶液灌注，并且其中包 含亲水性材料和/或疏水性材料的颗粒状材料（5)填充该中空纤维膜透析器（2)的滤液 空间。原则上，血液有可能首先通过中空纤维膜透析器（2)并随后通过中空纤维膜透析器 (1)。但是，有利的是首先通过标准血液透析去除水溶性毒素，由此在血液进入透析器（2) 之前降低血液的毒素负荷。透析器（2)主要用于去除通常在肝衰竭情况下出现的毒素，尤 其是与蛋白质结合（与白蛋白结合）的毒素，该毒素是亲脂性（疏水性）的，并且不能用可 用于肾透析和去除标准尿毒症毒素的透析系统除去。
[0035] 在本发明的上下文中，表述"基本量的白蛋白"或"一定量的白蛋白"指的是透析器 (2)的中空纤维膜以根据IS08637用牛血浆（蛋白质含量60克/升），37°C，Q b max (通常为 200至500毫升/分钟）和UF 20%测得的0. 1至0. 3的筛分系数允许白蛋白通过。由此， 白蛋白与可能结合于其上的肝毒素一起在滤液空间中与颗粒状材料接触，由此可以有效地 除去所述结合和未结合的毒素。同时，透析器（2)中使用的特定中空纤维膜（3b)阻止更大 的蛋白质通过，所述更大的蛋白质例如凝血因子如纤维蛋白原和其它应基本保留在患者血 液中的组分。透析器（1)不允许基本量的白蛋白穿过膜壁，这意味着在Q b max和UF20% 下根据IS08637在37°C下用牛血浆（蛋白质含量60克/升）测得的白蛋白筛分系数低于 0. Olo
[0036] 用于本发明的肝支持系统的中空纤维膜透析器（1)可以是目前在肾透析患者体 外治疗中用于血液透析、血液滤过或血液透析滤过的透析器。根据本发明的一个方面，可用 于中空纤维膜透析器（1)的中空纤维膜是所谓的低通量膜，尽管优选的是下文中进一步描 述的高通量膜透析器。低通量透析器通常的特征为与高通量膜相比较低的渗透性。低通量 膜的特征可以在于具有低于15mL/h/mm Hg的UF系数和低于10毫升/分钟的β 2-微球 蛋白清除率。基于右旋糖酐筛分系数，低通量膜进一步的特征可以为10-20的截留分子量 (MWCO)(千克/摩尔）和2至4kD的起始保留分子量（MWRO)。MWRO定义为筛分系数为0. 9 的最低分子量。低通量膜的透水性通常为2-5 ?lO'mAbar *s)(采用0. 9重量％的NaCl， 在37±1°〇和Qb 100-500毫升/分钟）。
[0037] 根据本发明的一个实施方案，可用于中空纤维膜透析器（2)的中空纤维膜是所谓 的高通量膜。术语"高通量"有时模糊使用。高通量膜通常的特征为与低通量膜相比的高渗 透性，其提高了某些标记物分子如分子量为大约I. 4kD的维生素 B12的体外清除率。高通 量膜的特征还可以在于它们去除更高分子量的溶质如β 2-微球蛋白（ILSkD)的能力。在 本发明的上下文中，术语"高通量"和"高通量膜"分别指的是具有以下特征的膜：>15mL/h/ mmHg的UF系数，其中UF系数决定了每单位时间产生给定体积的超滤液所必须跨越透析膜 施加的压力量（跨膜压）；如在常规HD中以Q b 300-400晕升/分钟和Qd 500晕升/分钟 对大约1. 7至2. Im2的膜面积测得的>20毫升/分钟，优选20至40毫升/分钟的β 2-微 球蛋白清除率；以及>450毫升/分钟的传质系数（KtjA)。本发明上下文中的高通量膜进一 步定义为40-90 · 10_4cni/(bar · s)的膜的透水性（采用0. 9重量％的NaCl，在37土 1°C和 Qb 100-500毫升/分钟）。在本发明的上下文中高通量膜的白蛋白损失为<0.5g(在常规 HD中，4小时后，并且Qb为250毫升/分钟，Qd为500毫升/分钟）。与孔隙半径为大约2-3 纳米的低通量膜和孔隙半径为大约8-12纳米的高截留膜相比，高通量膜进一步的特征为 大约3. 5-5. 5纳米的孔隙半径，这是基于例如美国专利申请号13/477473中所述测定的右 旋糖酐筛分系数。基于所述右旋糖酐筛分系数，高通量膜进一步的特征可以为25-65的截 留分子量（MWCO)(千克/摩尔）和5至IOkD的起始保留分子量（MWRO)。
[0038] 高通量与低通量透析器可以由各种材料制成，包括纤维素和合成材料。根据本发 明的一个实施方案，中空纤维膜透析器（1)的膜包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲 水性聚合物。根据本发明的一个实施方案，该疏水性聚合物选自聚芳醚砜（PAES)、聚丙烯 (PP)、聚砜（PSU)、聚碳酸酯（PC)、聚丙烯腈（PAN)、聚酰胺（PA)、聚四氟乙烯（PTFE)或其组 合，并且该至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇（PEG)、聚乙烯 醇（PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物（PPO-PEO)。根据本发明的再一实施方案，用 于中空纤维膜透析器（1)的高通量膜由丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物组成，并任选 在其表面上涂有聚乙烯亚胺（PEI)，优选高分子量PEI，并且可以进一步任选地具有接枝于 其上的肝素。
[0039] 根据本发明的一个实施方案，透析器（1)包含基于聚醚砜、聚酰胺和聚乙烯基吡 咯烷酮的膜，所述膜具有不对称的3层结构并表现出大约5X KT4厘米/巴的水压渗透性 (Lp)。此类膜包含在例如由Gambro Lundia AB以商品名Polyflux? P21L出售的过滤器中。 可用于本发明的透析器（1)的纤维的另一实例是包含聚醚砜、聚酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮 的膜，所述膜具有不对称的3层结构并表现出大约80X KT4厘米/巴的水压渗透性Lp。此 类膜包含在例如由Gambro Lundia AB以商品名Potyflux? P210H出售的过滤器中。可用 于本发明的透析器（1)的纤维的另一实例是包含聚芳醚砜和聚乙烯基吡咯烷酮的膜，所述 膜具有不对称的3层结构并表现出大约80 X HT4厘米/巴的水压渗透性Lp。此类膜包含在 例如由Gambro Lundia AB以商品名Polyflux? Revaclear出售的过滤器中。根据本发明 的另一实施方案，本发明的肝支持系统包含oXiris?透析器作为透析器（1)，所述oXiris? 透析器包含基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，该膜具有均匀的凝胶结构并涂 有聚乙烯亚胺和肝素，也可获自Gambro。根据本发明的又一实施方案，可用于本发明的装 置的膜是也由丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物制成的膜，其具有均匀的凝胶结构，并 包含在以商品名Filtral? (Gambro)出售的过滤器中。根据本发明的再一实施方案，本发明 的肝支持系统包含Nephral? ST透析器作为透析器（1)，所述Nephral? ST透析器包含基 于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，也可获自Gambro。根据本发明的又一实施方 案，本发明的肝支持系统包含Evodial?透析器作为透析器（1)，所述Evodiaf透析器包含 基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，其具有均匀的凝胶结构并涂有聚乙烯亚胺 和肝素，也可获自Gambro。根据本发明的又一实施方案，本发明的肝支持系统可以包含以 下透析器作为透析器（1):由Fresenius Medical Care作为FX 80和FX 100销售的透析 器，所述透析器均包含所谓的Helixone?,膜，或Optiflux?.透析器F180NR或F200NR，由 Baxter Healthcare Corporation作为 Xenium XPH 210 或Xenium XPH 190 出售的透析器， 或由 Asahi Kasei Medical Co.作为 Rexeed_18S 和 Rexeed_21S 出售的透析器。
[0040] 用于本发明的肝支持系统的中空纤维膜透析器（2)的特征在于其包含圆筒状过 滤器壳体、在该壳体中纵向分布的基本平行的中空纤维膜的束（3b)、滤液空间（4b),其与 中空纤维膜（3b)的内腔空间隔离并与用于将血液供应到透析器的中空纤维（3b)的内腔 空间中的入口装置（7b)和用于从中空纤维（3b)的内腔中移除处理过的血液的出口装置 (8b)为流体联通，其中透析器（2)的滤液空间（4b)填充有颗粒状材料（5)，该颗粒状材料 包含至少一种吸附剂。透析器（2)的中空纤维膜的特征在于，其是所谓的高截留膜，其通常 的特征为具有比常规膜类型（如高通量膜）更高的在膜的选择性层上的平均孔尺寸，以及 与之相关的对更大分子的更高筛分系数。膜的平均孔隙尺寸说明膜表面上的孔隙的中值或 平均尺寸。其可以指半径或直径。其还描述了膜能够拒绝或允许通过的粒径。膜孔隙往 往是相当不均匀的，因此，形状与体积的任何假设主要是出于数学建模和解释的目的。但 是，平均孔径可以给出膜在特定情况下将如何表现的准确描述和定量分析。本发明的上下 文中的高截留膜指的是根据取自Aimar等人的"A contribution to the translation of retention curves into pore size distributions for sieving membranes", J. Membrane Sci. 54 (1990) 339-354的下列等式确定的超过7纳米、通常为8至12纳米的在选择性层上 的平均孔尺寸所定义的膜：
[0041] α = 〇. 33 (MM)0-46 [1]
[0042] 并基于如美国专利申请号13/477473的实施例3中所述测定的右旋糖酐筛分系 数。
[0043] 本文中所用的术语"筛分系数（S) "指的是膜拒绝或允许特定分子量的分子通过的 物理性质。可以根据标准IS08637,2010测定在全血、血浆或水中的筛分系数。简单地说， 膜的筛分系数通过以下方法测定：将蛋白质溶液（例如牛或人血浆）在规定条件（Q B、TMP 和滤过率）下泵送通过膜束，并测定蛋白质在进料中、保留物中和滤液中的浓度。如果蛋白 质在滤液中的浓度为零，则获得〇%的筛分系数。如果滤液中蛋白质的浓度等于进料和保留 物中蛋白质的浓度，则获得100%的筛分系数。
[0044] 根据本发明的一个方面，中空纤维膜透析器（2)的膜由至少一种疏水性聚合物与 至少一种亲水性聚合物组成。根据本发明的一个实施方案，该疏水性聚合物选自聚芳醚砜 (PAES)、聚丙烯（PP)、聚砜（PSU)、聚碳酸酯（PC)、聚丙烯腈（PAN)、聚酰胺（PA)、聚四氟乙 烯（PTFE)或其组合，并且该至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙二 醇（PEG)、聚乙烯醇（PVA)以及聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物（ΡΡ0-ΡΕ0)。根据本发明 的另一实施方案，中空纤维膜透析器（2)的膜由选自聚芳醚砜（PAES)和聚砜（PSU)的疏水 性聚合物和选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙二醇（PEG)和聚乙烯醇（PVA)的亲水性聚合 物组成。在本发明的再一实施方案中，中空纤维膜透析器（2)的膜由选自聚芳醚砜（PAES) 和聚砜（PSU)的疏水性聚合物和亲水性聚合物聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)组成。
[0045] 根据本发明的另一方面，中空纤维膜透析器（2)的膜的特征为，其在水中的截留 分子量（基于右旋糖酐筛分系数）为170至320kD，且其在水中的起始保留分子量（基于右 旋糖酐筛分系数）为10至20kD。根据本发明的另一实施方案，该膜在水中的截留分子量 (基于右旋糖酐筛分系数）为90至200kD。根据本发明的再一实施方案，该膜在水中的截 留分子量（基于右旋糖酐筛分系数）为120至170kD。
[0046] 透析器（2)的中空纤维膜允许一定的、足够量的白蛋白穿过膜壁并与填充该透析 器的滤液空间（4b)的颗粒状材料（5)接触。在本发明的上下文中，白蛋白上可以结合有 肝毒素，所述肝毒素会在滤液空间中与颗粒状材料（5)接触时至少逐步被去除。显而易见 的是，其它肝毒素也可以穿过膜壁并被颗粒状材料（5)吸附或结合。包含基本上不具有结 合于其上的毒素的白蛋白的清洗过的渗出物可以通过重新进入中空纤维膜的内腔空间而 离开该滤液空间，该渗出物从所述内腔空间经出口装置（8b)离开透析器（2)。给定的分子 (如白蛋白）在其通过透析器（2)的过程中当然可以不止一次地穿过膜壁，并由此有不止一 次机会接触颗粒状材料（5)，由此可以除去结合的毒素。
[0047] 根据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器（2)的膜的特征在于，其允许分 子量最高为45kD的物质以根据ISO 8637在全血中测得的0. 1至1. 0的筛分系数通过。根 据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器（2)的膜根据ISO 8637以％ max和UF 20%， 37°C，血浆蛋白质含量60克/升在牛血浆中测得的白蛋白筛分系数为0. 05至0. 3,且根据 ISO 8637在37°C、蛋白质含量60克/升、Qb max和UF 20%下在全血中测得的白蛋白筛分 系数为〇. 1至〇. 3。
[0048] 用于制备中空纤维膜透析器（2)的膜的制造遵循相转化法，其中将聚合物或聚合 物的混合物溶解在溶剂中以形成聚合物溶液。将该溶液脱气并过滤，随后将该溶液保持在 提高的温度下。随后，将聚合物溶液经由具有两个同心开口的喷嘴的外环缝隙挤出。同时， 将中心流体经由喷嘴的内开口挤出。在纺丝喷嘴的出口处，中心流体与聚合物溶液接触，此 时引发沉淀。沉淀过程是来自聚合物溶液的溶剂与中心流体的非溶剂的交换。借助这种交 换，聚合物溶液将其相由液体转化为固相。在固相中，孔隙结构（即不对称性和孔径分布） 由溶剂/非溶剂交换的动力学产生。该过程在一定温度下进行，该温度影响聚合物溶液的 粘度。纺丝喷嘴处的温度和聚合物溶液与中心流体的温度为30至80°C。粘度决定了通过 溶剂与非溶剂的交换进行的造孔过程的动力学。随后，优选将膜洗涤和干燥。通过选择沉 淀条件，例如中心流体组成、温度和速度，疏水性和亲水性聚合物以使得一定量的亲水性端 基位于孔隙表面并产生亲水性域的方式"冻结"。疏水性聚合物建立其它域。在孔隙表面区 域处需要一定量的亲水性域以避免吸附蛋白质。亲水性域的尺寸应优选在20至50纳米范 围内。为了从膜表面排斥白蛋白，亲水性域还需要彼此在一定距离内。通过从膜表面排斥 白蛋白，可以避免白蛋白与疏水性聚合物的直接接触，由此避免了白蛋白的吸附。用于制备 膜的聚合物溶液优选包含10至20重量％的疏水性聚合物和2至11重量％的亲水性聚合 物。中心流体通常包含45至60重量％的选自水、甘油和其它醇类的沉淀介质，以及40至 55重量％的溶剂。换句话说，中心流体不包含任何亲水性聚合物。在一个实施方案中，经由 外部缝隙开口挤出的聚合物溶液在沉淀纤维的外侧上暴露于潮湿蒸汽/空气混合物。优选 地，该潮湿蒸汽/空气混合物具有至少15°C、更优选至少30°C和不超过75°C、更优选不超 过60°C的温度。优选地，该潮湿蒸汽/空气混合物中的相对湿度为60至100%。此外，在 围绕经由外部缝隙开口出来的聚合物溶液的外部气氛中的潮湿蒸汽优选包括溶剂。潮湿蒸 汽/空气混合物中的溶剂含量相对于水含量优选为0. 5至5. 0重量％。温度受控的蒸汽气 氛中溶剂的作用在于控制纤维的沉淀速度。当使用较少溶剂时，外表面会获得更致密的表 面，且当使用更多溶剂时，外表面会具有更多开放结构。
[0049] 在挤出前，可以向聚合物溶液中加入合适的添加剂。添加剂用于形成适当的孔隙 结构并优化膜渗透性、液压和扩散渗透性以及筛分性质。在一个优选的实施方案中，聚合物 溶液含有〇. 5至7. 5重量％的合适的添加剂，优选选自水、甘油和其它醇类。溶剂可以选自 N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲基乙酰胺（DMAC)、二甲亚砜（DMSO)、二甲基甲酰胺（DMF)、丁内 酯和所述溶剂的混合物。制造合适的膜的方法例如公开在WO 2004/056460 Al或美国专利 申请号13/477473中。
[0050] 根据本发明的一个实施方案，可用于制备本发明的中空纤维膜透析器（2)的中空 纤维膜是本领域已知的且目前用于可以以商品名HCO 1100?*Theralite?购自Gambro Lundia AB的透析器的膜。例如，Themlite?j膜由聚醚砜和PVP制备，并具有50微米的壁 厚度和215微米的内径。采用蛋白质含量为60克/升（白蛋白含量20-30克/升）的牛 血楽在37°C下并在Q b = 250晕升/分钟、Qd = 500晕升/分钟和UF = 0晕升/分钟下，对 于Theralite?透析器中使用的膜，在头4个小时过程中的白蛋白损失为大约最多28克，且 在4小时后每小时的平均白蛋白损失（±20% )为大约7克。
[0051] 根据本发明的另一实施方案，透析器（2)中的纤维填充密度或纤维分配为20% 至50%。根据本发明的再一实施方案，该透析器（2)的总膜面积为1.0至2.1m2。该透析 器中的纤维优选在过滤器模块的圆筒形壳体的长度上均匀分布，这意味着在纤维的整个长 度上单根纤维之间的距离保持基本相同。在本发明的另一实施方案中，纤维分配为25%至 55%。在本发明的再一实施方案中，纤维分配为25%至45%。
[0052] 可用于制造本发明的模块的纤维可以是直的或卷曲的，其中卷曲纤维是具有特定 波动的纤维，所述波动基本上是正弦的，但是可以在纤维长度上偏离此类正弦波动，即单根 纤维的或两根或多根纤维之间的卷曲的波长和/或振幅可能不同。波动的纤维和用于使纤 维波动的方法在本领域中是已知的，并已经描述在例如EP 1 257 333 Al中。有可能在一 个装置中结合直的和卷曲的纤维。在本发明的一个实施方案中，过滤器模块中的所有纤维 均是波动的。根据本发明的另一实施方案，过滤器模块中的所有纤维均是直的纤维。对于 本发明的中空纤维膜透析器（2)，有利的是使用具有0. 1毫米至0. 9毫米的振幅和3. 5毫 米至11. 5毫米的波长的波动纤维。例如，用于Theralite?,透析器的标准中空纤维具有0. 6 毫米的振幅和大约7. 3毫米的波长。
[0053] 根据本发明的另一实施方案，中空纤维膜透析器（2)的膜表面积为I. 0至2. lm2。 通常，1. 3至I. 8m2的膜表面积将足以用本发明的透析器（2)有效地去除肝毒素。根据本发 明的再一实施方案，纤维尺寸为180-250微米（内径）和35-80微米（壁厚度）。
[0054] 根据本发明的一个方面，本发明的中空纤维膜透析器（2)包含如前所述的微孔中 空纤维膜的束，并在该模块的滤液空间中进一步包含填充该中空纤维膜透析器（2)的滤液 空间的颗粒状材料（5)，其中该颗粒状材料（5)能够固定或吸附已经穿过中空纤维膜的肝 毒素。该颗粒状材料可以由疏水性和/或亲水性材料组成，并选自含氧吸附剂、基于碳的吸 附剂和基于聚合物的吸附剂或其组合。表述"吸附"当用于本文中时指的是物质由液相优先 分配至固体基底（该颗粒状材料）表面。物理吸附主要由被吸附物分子与组成吸附剂表面 的原子之间的范德华力和静电力引起。因此吸附剂首先通过表面性质如表面积和极性来表 征。非极性吸附剂通常称为"疏水性"。碳质吸附剂、聚合物吸附剂和硅沸石（Silicalite) 是典型的非极性吸附剂。
[0055] 本文中所用的表述"颗粒状材料"指的是装入并填充中空纤维膜模块或过滤器的 滤液空间的材料。该颗粒状材料在说明书通篇中通常是指由具有特定平均粒径的颗粒组 成。为了简单起见，所述颗粒被认为具有凸出形状，其直径定义为与其边缘相切的两条相对 平行线之间构成的最大距离，宽度定义为最小的此类距离。通常假定该颗粒本质上是基本 球形的，意味着直径和宽度相同。根据本发明的另一实施方案，该颗粒状材料由直径为1微 米至300微米的颗粒组成。
[0056] 根据本发明的再一实施方案，滤液空间被颗粒状材料以特定填充比均匀填充，所 述填充比适应于所用的颗粒状材料、在该壳体中的堆积密度以及壳体本身的几何形状，包 括滤液空间的可用体积。本文中所用的表述"均匀"指的是该颗粒状材料，即组成该颗粒状 材料的颗粒，在滤液空间中均匀地分布。这意味着每体积（例如cm 3)的平均颗粒数在整个 空间中基本相同。与cm3中颗粒平均数结合使用的表述"基本相同"指的是在给定的Icm3 体积区域内的颗粒数与第二个Icm3体积区域内的颗粒数相差不超过最多20 %，优选不超过 10%。
[0057] 本文中所用的表述"填充比"指的是可以容纳在给定中空纤维膜模块的滤液空间 中的分别为干形式或湿形式的最大量颗粒状材料的体积（以毫升为单位）（V pm)与所述模块 的滤液空间的可利用体积（以毫升为单位）（Vfs)的比：
[0058]

【权利要求】
1. 用于对患有肝衰竭的患者进行血液纯化的肝支持装置，其特征在于其包含： (a) 第一中空纤维膜透析器（1)，其不允许基本量的白蛋白穿过膜壁，并且其用患者的 血液（6)灌注，其中透析液（9)以与中空纤维（3a)中血液流动相反的方向以连续流方式流 经滤液空间（4a); (b) 第二中空纤维膜透析器（2)，其允许基本量的白蛋白穿过中空纤维膜（3b)的膜壁， 其中滤液空间（4b)与中空纤维膜（3b)的内腔空间隔离，并且未用任何透析溶液灌注；和 (c) 颗粒状材料（5)，其填充所述中空纤维膜透析器（2)的滤液空间，其中所述颗粒状 材料包含至少一种吸附剂。
2. 根据权利要求1所述的肝支持装置，其特征在于透析器（2)的中空纤维膜（3b)在水 中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为170至320kD;在水中的起始保留分子量，基于 右旋糖酐筛分系数，为10至20kD。
3. 根据权利要求1或2所述的肝支持装置，其特征在于该中空纤维膜（3a)在水中的截 留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为25至65kD;在水中的起始保留分子量，基于右旋糖酐 筛分系数，为5至10kD。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜（3a) 包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物,其中所述疏水性聚合物选自聚芳醚 砜（PAES)、聚丙烯（PP)、聚砜（PSU)、聚碳酸酯（PC)、聚丙烯腈（PAN)、聚酰胺（PA)、聚四氟 乙烯（PTFE)或其组合，所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙二 醇（PEG)、聚乙烯醇（PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物（PP0-PE0)，或包含丙烯腈 和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜（3b) 包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物,其中所述疏水性聚合物选自聚芳醚 砜（PAES)、聚丙烯（PP)、聚砜（PSU)、聚碳酸酯（PC)、聚丙烯腈（PAN)、聚酰胺（PA)、聚四氟 乙烯（PTFE)或其组合，所述至少一种亲水性聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙二 醇（PEG)、聚乙烯醇（PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物（PP0-PE0)。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜（3b) 在全血中测得的筛分系数为0. 1至1. 0,允许分子量最高为45kD的物质通过。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述中空纤维膜（3b) 在水中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为170至320kD;在水中的起始保留分子量， 基于右旋糖酐筛分系数，为15至20kD。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的肝支持装置，其特征在于中空纤维膜透析器 (2)位于中空纤维膜透析器（1)的下游。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的肝支持装置，其特征在于所述颗粒状材料（5) 是疏水性和/或亲水性的，并选自含氧吸附剂、基于碳的吸附剂和基于聚合物的吸附剂或 其组合。
10. 根据权利要求9所述的肝支持装置，其特征在于所述疏水性颗粒状材料选自活性 炭、碳纳米管、疏水性二氧化硅、苯乙烯系聚合物、聚二乙烯基苯聚合物和苯乙烯-二乙烯 基苯共聚物。
11. 根据权利要求10所述的肝支持装置，其特征在于所述亲水性颗粒状材料包含至少 一种活性炭、至少一种不具有任何官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物和至少一种带有 三甲基苄基铵官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物的组合，或包含至少一种不具有任何 官能团的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物和至少一种带有三甲基苄基铵官能团的苯乙烯与 二乙烯基苯的共聚物的组合。
12. 中空纤维膜透析器（2)，其特征在于其包含（i)中空纤维膜的束，所述中空纤维膜 在水中的截留分子量，基于右旋糖酐筛分系数，为170至320kD，在水中的起始保留分子量， 基于右旋糖酐筛分系数，为10至20kD，（ii)滤液空间（4b)，其与所述中空纤维膜的内腔空 间隔离，和（iii)颗粒状材料（5)，其位于透析器（2)的滤液侧，其中所述颗粒状材料包含至 少一种吸附剂，所述吸附剂选自含氧吸附剂、基于碳的吸附剂和基于聚合物的吸附剂或其 组合。
13. 根据权利要求12所述的中空纤维膜透析器，用于权利要求1至11中任一项所述的 肝支持装置，用于在体外疗法中从流体中除去肝毒素。
14. 根据权利要求12所述的中空纤维膜透析器，用于权利要求1至11中任一项所述的 肝支持装置，用于在体外疗法中从流体中除去与蛋白质结合的肝毒素。
【文档编号】A61M1/36GK104379190SQ201380032439
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年11月5日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】拉尔夫·弗利格, 斯蒂芬·阿尔丁格, 马库斯·斯托尔, 贝恩德·克劳泽 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司