可注射组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种适合于形成肌内植入物的组合物，包括聚乳酸(PLA)、DMSO和芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物，适用于原位制备组合物的试剂盒，及其作为药物用于乳腺癌治疗的情况。
【专利说明】可注射组合物
[0001] 设姐
[0002] 本发明的领域和目的
[0003] 本专利申请的对象为有助于癌症治疗的组合物。
[0004] 特别是，本发明涉及一种适合于形成肌内植入物的组合物，包括聚乳酸（PLA)、二 甲基亚砜（DMSO)和芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物，适用于原位制 备组合物的试剂盒，及其作为药物用于乳腺癌治疗的情况。
[0005] 置量
[0006] 毫无疑问，癌症治疗需要发展，不仅是新分子实体还有可提高患者生活质量的药 理产品。在这个意义上说，延长释放制剂的开发意味着进步，因为它们能够减少总给药剂 量，增加每个剂量的持续时间和给药次数，从而对患者的情绪状态产生积极的影响。
[0007] 在这个意义上说，在本发明中，我们将活性成分来曲唑和阿那曲唑选定为该类型 延长释放制剂的候选药物，因为它们是绝经期激素受体阳性晚期乳腺癌妇女辅助治疗的第 一线有效成分，对她们而言，替代疗法无非就是日常服用片剂进行治疗
[0008] 来曲挫（4,4 ' - (1，2,4-三挫-1-基甲基）dibenzonitrile)和阿那曲挫（2， 2' -[5-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基亚苯基]双（2-甲基丙腈））属于称为芳香 的非类固醇抑制剂类药物，它们的作用机理包括减少体内的雌激素数量。这种效果可以减 速或停止许多类型的需要雌激素进行生长的癌细胞在乳房中的生长。
[0009] 目前在市场上没有来曲唑制剂能够在很长的一段时间内控制药物的释放。制药药 物来曲唑目前仅能以片剂形式用于每日口服给药。此处描述的来曲唑制剂能够从一开始便 获得药物在血液中的治疗水平，并且持续超过三个月，避免需要每日给药方案，从而提高了 患者的生活质量。
[0010] 在乳腺癌的治疗中，如在癌症中的一般治疗，患者的心理状态非常重要；因此每三 个月用药一次的曲唑和/或阿那曲唑制剂意味着患者生活质量的明显改善，从而减少了每 日治疗的影响。反过来，在监控该疾病的过程中进行的医疗检查通常在前几年的3和6个 月时进行，所以该制剂的给药可与咨询医生的时间一致。
[0011] 类似的推理导致了诸如Zoladex?这种用于治疗前列腺癌的每三个月皮下应用 一次的戈舍瑞林预制植入物和】mplaiion?这种作为避孕药物使用的依托孕烯预制植入 物的面世。然而，这些预制植入物表现出一系列缺点，其中包括：
[0012] -通过挤压制备植入物时需要使用高温，这会导致活性成分降解和产生潜在有毒 杂质；
[0013] -当在低剂量中使用活性成分时，得到的产物均匀性较低；
[0014] -需要通过外科手术进行植入或使用大口径针头注入植入物。
[0015] 另外，还可以在与曲唑和/或阿那曲唑可植入组合物有关的一些文献出版物中发 现一些缺点，例如：
[0016] WO 2008/041245描述了包含多种活性成分的可植入组合物，例如包括阿那曲唑在 内的某些芳香酶抑制剂，它们使用不同的给药形式，从悬浮在水性载体中的预制微粒到原 位形成凝胶状的制剂。虽然人们怀疑该文档能否充分支持可能出现的所有活性成分组合和 给药形式，但这些示例始终指的是预制微粒，即它从不描述"原位"直接形成植入物的系统。 最后，应该指出的是，没有一个示例显示出能够持续60天以上的时间。
[0017] WO 2010/065358 Al描述了相关药物给药的组合物，它含有睾酮和用于连续给药 睾酮并防止其转化为雌二醇的芳香酶抑制剂。尽管该描述认为能够以植入物的方式给药， 但提供的唯一给药方式示例是片剂。
[0018] 此外，WO 2012/074883 Al还描述了药品给药过程中存在的可生物降解成分。这 些组合物需要使用水不溶性溶剂，例如苯甲酸苄酯或苯甲醇，才可以维持植入物的液体或 半固体状态。之前已经提到，这些溶剂会突然释放，因此不适用于本发明中的延长释放组合 物。
[0019] 最后，US 2008/0206303 Al描述了由可伴有多种溶剂的PLA或PLGA聚合物组成的 阿那曲唑延长释放制剂；然而，在本发明的实施例中，使用的溶剂是苄醇和正-甲基-2-吡 咯烷酮（NMP)，此类溶剂能够产生非常大的突释，而后续的释放几乎为零。事实上，本文档中 的
【发明者】可以接受的突释是一天25-30%，这是一个非常高的值，因为这方面没有历时超过 60天的示例；特别是在狗、与人类相似的动物身上，持续释放时间均未超过35天。最后，本 文档没有提及来曲唑粒度，也没有提到该因素在制剂行为中的重要性。
[0020] 所以可以预期能够获得每三月使用一次的来曲唑和/或阿那曲唑制剂作为绝经 期激素受体阳性乳腺癌女性患者的第一线辅助治疗手段。出于这个原因，本发明使用的原 位形成植入物技术克服了当前基于预制植入物的制剂的大多数缺点。它为患者提供了一种 实用而有效的替代治疗方法，实现可至少持续60天的治疗型材。
[0021] 附图简沐
[0022] 提供下列附图帮助解释本发明的目的，但并不意味着任何限制。
[0023] 图1 :图1显示了将示例1所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血 浆中含量（单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。
[0024] 图2 :图2显示了将示例2所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血 浆中含量（单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。
[0025] 图3 :图3显示了将示例3所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血 浆中含量（单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。
[0026] 发明详沐
[0027] 对于作为本发明目的的组合物而言，术语原始"突释"指的是，肌肉内给药本产品 后前72个小时在活体动物内获得的活性成分血浆中含量曲线下面积与注射一定数量的来 曲唑或阿那曲唑后获得的曲线下总面积（也称为"AUC"）之比。
[0028] 为了获得适合于本发明目的的延长释放活性成分，突释曲线下面积与总AUC的比 值必须小于10%，理想情况是小于5%。同样，若要在至少60天中获得均衡的芳香酶抑制 剂延长释放曲线，在注射后前30天中获得的血浆中含量曲线下面积不得超过50%。也就 是说，对于本发明的目的，活性成分的首选延长释放应确保突释曲线下面积小于总AUC的 10%，并且不高于注射后前30天获得的总AUC的50%。
[0029] 对于本发明的目的，将不区分使用下列术语：
[0030] "PLA"、"聚乳酸的可生物降解热塑性聚合物"、"乳酸酸"和"聚乳酸"。
[0031] "DMSO" 和"二甲基亚砜"。
[0032] 因此，本发明的第一个方面是适合于形成肌内植入物的组合物，聚乳酸（PLA)、 DMSO和通式（1)的芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物：
[0033]
【权利要求】
1. 适合于形成原位肌内植入物的组合物，含有聚乳酸（PLA)、DMSO和通式（1)的芳香 酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物：
其中： 当1^是11;1?2是
N以及&是!1 当Rj
馬是H以及R 3是CN 其特征在于，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合 物的15-50%，在体内给药至少lOOnmol/mL并且持续给药60多天后该混合物能够固化，与 含水流体或体内含水流体接触后形成具有治疗价值的固体或凝胶型原位植入物。
2. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合 物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的20-30 %。
3. 适合于形成权利申请1或2中任意一项所述原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶 抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的25%。
4. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，通式（1)的芳香酶抑 制剂化合物具有以下粒径分布： ?颗粒小于20微米的< 10%， ?颗粒大于350微米并且 ?半径介于70-200微米之间的颗粒< 10%。
5. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合 物是单独或组合使用的曲唑或阿那曲唑。
6. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，含有DMSO和PLA溶 液由重量比为40-43 %的PLA (100 %乳酸）和重量比为57-60 %的DMSO组成。
7. 适合于形成权利申请1中所述肌内植入物的组合物，其中，PLA的端基是一种酯。
8. 适合于形成之前任意权利申请中所述原位肌内植入物的组合物，其中，以最大值为 35kGy的剂量照射制剂。
9. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，DMSO和通式（1)的 芳香酶抑制剂化合物之间的比值介于0. 5至3. 7之间。
10. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，DMSO和通式（1)的 芳香酶抑制剂化合物之间的比值介于1. 7至1. 8之间。
11. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，含有DMSO和PLA的 溶液粘度介于〇. 8至I. 8Pa. s之间。
12. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，组合物的最大容积 为2毫升，含有用于肌内注射的500毫克来曲唑。
13. 适合于形成权利申请1中所述原位肌内植入物的组合物，其中，通式（1)的化合物 的突释AUC必须小于总AUC的10 %，并且不超过注射后前30天获得的总AUC的50 %。
14. 使用权利申请1到13中所述组合物作为治疗乳腺癌的药物。
15. 适用于原位制备权利申请1到13中任意一项所述组合物的试剂盒，其中通式（1) 的芳香酶抑制剂化合物和聚合物以固体形式存在于第一个容器中，DMSO存在于第二个单独 的容器中。
16. 适用于原位制备权利申请15中所述植入物的试剂盒，其中，聚合物处于冻干状态。
17. 适用于原位制备权利申请1到13中任意一项所述组合物的试剂盒，其中通式（1) 的芳香酶抑制剂化合物以固体形式存在于第一个容器中，DMSO和聚合物以溶液形式存在于 第二个容器中。
18. 适用于原位制备权利申请1到13中任意一项所述组合物的试剂盒，其中通式（1) 的芳香酶抑制剂化合物、聚合物和DMSO以悬浮液形式存在于一个单一的容器中。
【文档编号】A61K31/4196GK104519870SQ201380041244
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年7月29日 优先权日:2012年8月3日
【发明者】吉列尔莫·佛朗哥罗德里格斯, 伊本·古蒂耶罗阿杜里斯 申请人:罗维实验室制药股份公司