用于递送活性成分至皮肤的包含成膜聚合物的局部组合物的制作方法
【专利摘要】用于皮肤涂敷的可喷雾的成膜药物组合物，所述组合物包含至少一种溶解于药学上可接受的推进剂中的治疗活性成分，所述推进剂选自二甲醚、乙醚和甲乙醚，以及二甲醚、乙醚和甲乙醚与选自C3-5烷烃、氢氟烷烃、氢氯烷烃、氟烷烃和氯氟烷烃的第二种推进剂的混合物，所述推进剂以50-99.5％w/w的组合物的量存在，所述组合物还包含成膜聚合物、增塑剂和油性释放增强剂。
【专利说明】用于递送活性成分至皮肤的包含成膜聚合物的局部组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及用于涂敷于皮肤上并且含有成膜聚合物和至少一种活性成分的可喷 雾的药物组合物，所述组合物在推进剂蒸发时在皮肤上形成薄的透明膜。
[0002] 发明背景
[0003] 人的皮肤，特别是外层、角质层，提供了抵抗微生物病原体和毒性化学物质穿透的 有效屏障。尽管这种皮肤性质通常有益，但是其使药物的皮肤施用复杂化，因为涂敷于罹患 皮肤疾病的患者的皮肤上的大量（如果不是大多数）活性成分可能未穿透进入到发挥其活 性的有活力的皮肤层。为了确保活性成分充分穿透到皮肤和表皮中，一般优选包括呈溶解 状态的活性成分，通常在还可用作活性成分的穿透增强剂的低分子挥发性溶剂诸如醇，例 如乙醇或二醇（例如丙二醇）存在下。使活性成分穿透进入皮肤的另一种方法是通过在疏 水性媒介物诸如矿脂中配制活性成分来提供包藏。然而，含有矿脂的软膏剂一般具有在涂 敷后持续很长一段时间的发粘感或滑腻感，并因此在美容学上是不可接受的。
[0004] 作为常规制剂诸如软膏剂的替代方案，已开发含有已掺入活性成分的成膜聚合物 的组合物。成膜组合物主要用于提供活性成分的经皮递送，诸如在经皮贴剂中，或者最近作 为由成膜聚合物、增塑剂和用于活性成分的低分子挥发性溶剂组成的成膜溶液。当所述溶 液涂敷于皮肤上时，在蒸发溶剂后形成薄的聚合物膜。
[0005] EP 515 312 Bl公开了含有作为活性成分的特比萘芬和成膜聚合物例如聚乙酸乙 烯酯或丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物的局部用制剂，其在治疗甲癣中用作指甲油。
[0006] WO 2006/111426公开了在治疗指甲银肩病中用作指甲油的含有维生素 D衍生物 和皮质类固醇的成膜溶液。成膜聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚的丁酯和 马来酸共聚物以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸铵共聚物。组合物可含有作为溶剂的乙醇并且可 另外含有穿透增强剂。
[0007] US 2007/0248658公开了包含成膜的聚氨酯或聚氨酯和丙烯酸酯共聚物以及一种 或多种活性成分的组合物，用于皮肤或经皮递送一种或多种活性成分诸如炔雌醇。组合物 可另外含有低分子挥发性溶剂诸如乙醇或异丙醇以及穿透增强剂诸如油酸、油醇、丙二醇、 碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯。
[0008] US 2004/0213744公开了用于局部涂敷的可喷涂组合物，包含成膜聚合物、渗透增 强剂、增溶剂、增塑剂和活性成分。成膜聚合物可以为丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸 聚合物或共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或纤维素聚合物。渗透增强剂 可选自表面活性剂、油酸、癸酸和辛酸的混合物酯、多元醇、肉豆蔻酸异丙酯等。增溶剂可以 为表面活性剂、多元醇或二甲胺乙基甲基丙烯酸酯的共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。增塑 剂可选自柠檬酸三乙酯、异山梨醇二甲醚、乙酰基柠檬酸三丁酯、蓖麻油、丙二醇等。组合物 还可以包括推进剂，例如烃、氢氟烃、二甲醚、氮、二氧化碳等。
[0009] WO 2007/031753公开了成膜组合物，其包含以至少80%饱和度存在的活性成分、 成膜聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物及共聚物、甲基丙烯酸聚合物及 共聚物和纤维素聚合物、低分子挥发性溶剂诸如乙醇、推进剂诸如氢氟烷烃，以及优选还包 含抗成核剂诸如聚乙烯醇和增塑剂诸如甘油、聚乙二醇、油酸、柠檬酸、脂肪酸酯、烃等。
[0010] 本发明的目的是提供薄且透明的成膜组合物，以使它们在皮肤上形成近乎看不见 的膜，所述膜为柔性的、快速干燥的且非粘性的。
[0011] 本发明的另一目的是提供能够在延长的时段内将掺入其中的活性成分释放到皮 肤上层的成膜组合物，以使组合物的施用频率低于常规局部组合物例如霜剂、软膏剂或凝 胶。
[0012] 本发明的另一个目的是在不包含常规透皮促进剂（例如醇类或丙二醇，其为有效 的皮肤刺激剂）情况下提供具有改善掺入其中的活性成分向皮肤上层（尤其是角质层）的 穿透的成膜组合物。在此情况下，角质层可以充当贮库，从其中逐渐释放活性成分。
[0013] 本发明的又一目的是提供其中活性成分在组合物的整个贮存期限中未被显著降 解，而保持在化学和物理上稳定的组合物。
[0014] 发明概沐
[0015] 在文献中公开的成膜组合物具有掺入其中的活性成分仅较小比例从组合物释放 的缺点。在导致本发明的研宄中，我们已令人惊讶地发现，如果将油性组分加入到成膜组合 物，可增加活性成分随着时间从所得膜中的释放。因此，可能在数天的时间内获得活性成分 的缓释并因此省去每天涂敷局部组合物（这目前是标准操作）。此外，其可能提供在该组合 物中不包含常规透皮促进剂的情况下活性成分向皮肤内的充分穿透性。
[0016] 因此，一方面，本发明涉及用于皮肤施用的可喷雾的成膜药物组合物，所述组合物 包含至少一种溶解于药学上可接受的推进剂（选自二甲醚、乙醚和甲乙醚，以及二甲醚、乙 醚和甲乙醚和选自C 3_5烷烃、氢氟烷烃、氢氯烷烃、氟烷烃和氯氟烷烃的第二种推进剂的混 合物）中的治疗活性成分，所述推进剂以50-99. 5% w/w的组合物的量存在，所述组合物还 包含0. 1-50% w/w的量的成膜聚合物、0. 1-10% w/w的量的增塑剂和0. 1-15% w/w的量的 油性释放增强剂。
[0017] 已发现本发明的成膜组合物在涂敷于皮肤上时形成薄的透明膜。所述组合物几乎 看不见，因此与可见的贴剂相比在美容学上更为患者所接受。成膜组合物快速干燥且为非 粘性，因此避免粘结于患者的衣服。当测试亲合性（substantivity)，即在涂敷于皮肤上后 抵抗由洗涤或普通穿着所产生的磨损的能力时，包含疏水性成膜聚合物的组合物相对于含 有亲水性成膜聚合物的组合物趋于展现出在皮肤上的亲合性增加。此外，油性的释放增强 剂可用作润肤剂以改善皮肤的水化以及控制经表皮的水损失，因此增强成膜聚合物的封闭 效果。
[0018] 在另一方面，本发明涉及本文公开的用于治疗皮肤疾病和疾患的组合物。
[0019] 本发明的组合物可以从气雾剂容器中进行分配，通常该类型包含容器本体和阀组 件。该容器本体可以例如包含金属本体，其优选地用化学惰性的涂覆物质涂覆内衬，以避免 因容器本体与组合物之间相互作用引起的组合物降解。
[0020] 阀组件可以包含阀座（有时指安装座（mounting cup))、带有阀杆的阀体或壳体、 弹簧、浸管和致动器。内部垫圈通常密封阀杆中的孔洞，但当操作致动器时，阀杆移动，使得 所述孔洞打开。一旦打开，由容器本体内推进剂产生的压力促使组合物经该孔洞流入浸管 和阀杆中，并经致动器流出。应当理解，当致动器松开时，阀弹簧将阀杆恢复原位，使得所述 孔洞再次密封。
[0021] 所述阀杆和致动器各自包含一个或多个孔洞（孔口）和通道，其数量、大小和形状 由所连接的具体组合物制剂的物理性质所决定，从而控制经过阀的流速以及从致动器中出 现的喷雾的特性。
[0022] 喷雾样式和流速可以通过装入致动器出口孔的独立的插入物来控制，其提供了致 动器组件的终端孔口。通往出口的经该插入物的通道通常包含直径比致动器主体中的通道 狭窄的部分，使得进入插入物通道中的从致动器通道中出现的流体被引起漩涡并打碎成微 滴。所述插入物可具有一定轮廓（例如其可以是阶梯状），使得所述组合物被迫向前并向 前运动而非更加平常的旋转运动流出终端孔口。这获得了均匀的或连续的（solid)喷雾形 式，并因此使得使用者较好地将该组合物集中在需要治疗的皮肤区域。
[0023] 由于不期望本发明的组合物被吸入，优选地选择所述流体通道、孔口、插入物等的 尺寸以避免在排驱作用下产生细雾。
[0024] 阀组件可以包含计量阀，使得致动器每次启动时仅分配计量的量的组合物。
[0025] 出于存储、安全性和/或卫生原因，可提供带有保护套或封盖的致动器，其与致动 器分离或作为整体。该封盖可以从第一个位置（此时终端孔口密封）移至第二个位置（此 时所述孔口打开）；在第二个位置，该封盖还可以用作定向喷嘴以限制喷洒区域。该致动器 自身可以包含一个简单的按钮致动器，或可以例如包含拉盖或旋锁。在另一种情况下，带 有整体手指致动器的封盖可以确保容器的安全，并覆盖位于下面的致动器按钮。该封盖的 底面可以包含例如多个突出物，用于一旦由于手指按压操作器而发生移动就接触致动器按 钮，并触发阀打开。
[0026] 或者，或除此以外，致动器可以在阻止阀被有意或无意操作的第一个位置与第二 个可操作的位置之间移动。例如，部分阀组件可以是阀杆可旋转的，例如在一个旋转位置上 该致动器可操作分配产品，而在另一个旋转位置上该致动器与容器上的突出物或接合点对 准以阻止启动。这类"旋转并喷雾"的机械装置可以包含开启和关闭位置的触觉或听觉指 不O
[0027] 需要包含防篡改封签，其在气雾剂容器首次使用前必须被破坏。
【专利附图】
【附图说明】
[0028] 图1显示，与戊酸倍他米松（BMV)从不含增塑剂或油性释放增强剂的成膜组合物 的释放相比，在72小时的时间内BMV从含有Klucel LF和20% (以干燥的成膜聚合物的重 量计）的增塑剂TEC、TBC和DBS、或油性释放增强剂MCT的成膜组合物的释放。
[0029] 图2显示，与BMV从不含增塑剂或油性释放增强剂的成膜组合物的释放相比，在72 小时的时间内BMV从含有Eudragit RS PO和20% (以干燥的成膜聚合物的重量计）的增 塑剂TEC、TBC和DBS、或油性释放增强剂MCT的成膜组合物的释放。
[0030] 图3显示在24小时的过程中来自所有三种测试组合物的BMV的穿透。
[0031] 图4显示在1天和7天后在无毛大鼠皮肤中二丙酸倍他米松（BDP)及其代谢物倍 他米松的浓度。
[0032] 图5显示将成膜组合物和对比的软膏剂涂敷于无毛大鼠皮肤上在24h内倍他米松 的血清浓度。
[0033] 图6a显示用于受压喷洒本发明组合物的容器的横截面，包括容器本体（1)，其上 装有包含阀座（3)、阀体（5)、致动器（4)和浸管（2)的阀组件。如该实施方案中所示，组合 物可以是包含组合物相（6)和气相（8)的两相系统。
[0034] 图6b显示用于受压喷洒本发明组合物的容器的横截面，包括容器本体（1)，其上 装有包含阀座（3)、阀体（5)、致动器（4)和浸管（2)的阀组件。如该实施方案中所示，组合 物可以是包含媒介物相（6)、推进剂相（7)和气相（8)的三相系统。
[0035] 图7显示装在容器本体⑴的本体上的阀组件的横截面，包括：阀座（3)，其具有 容器本体（1)和阀座（3)之间的封口（31)和垫圈（32);阀体（5)，其具有与致动器⑷连 接的阀杆（51)和弹簧（53)，所述致动器具有带有末端孔口（41)的插入物（44)，当按压 致动器（4)时存在于容器本体（1)中的组合物通过孔口被排出。阀杆（51)包含一个开 孔（52)，当按压致动器时存在于容器本体（1)中的组合物可通过其流出。阀体还具有尾管 (tailpiece) (55)，浸管（2)与尾管连接。尾管（55)具有一个开孔（54)，使得组合物可以从 浸管⑵中流出。
[0036] 图8是显示成膜组合物的累积的BDP释放量作为时间的函数的图，所述成膜组合 物只包含作为成膜聚合物的Eudragit RS PO、包含Eudragit RS PO与作为增塑剂的柠檬 酸三丁酯、或者包含Eudragit RS PO与柠檬酸三丁酯和作为油性释放增强剂的0. 16% w/w 或 0· 31% w/w MCT。
[0037] 图9是显示施用包含单独的Eudragit RS PO (制剂l)、Eudragit RS PO和柠檬酸 三丁酯（制剂2)、Eudragit RS P0、柠檬酸三丁酯和0. 16%w/w MCT(制剂4)后，无毛豚鼠 皮肤中活性成分（BDP)的量作为时间的函数的图。
[0038] 发明详沐
[0039] 定义
[0040] 术语"维生素 D衍生物"旨在指示维生素 D3的生物活性代谢物，诸如骨化三醇、或 此类代谢物的前体，诸如阿法骨化醇。
[0041] 术语"维生素 D类似物"旨在指示采用侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生 素 D骨架的合成化合物。类似物展现出对维生素 D受体具有与天然存在的维生素 D化合物 类似的生物活性。
[0042] "卡泊三醇"是具有下式的维生素 D类似物，
[0043]
【权利要求】
1. 用于皮肤涂敷的可喷雾的成膜药物组合物，所述组合物包含至少一种溶解于药学上 可接受的推进剂中的治疗活性成分，所述推进剂选自二甲醚、乙醚和甲乙醚，以及二甲醚、 乙醚和甲乙醚与选自c 3_5烷烃、氢氟烷烃、氢氯烷烃、氟烷烃和氯氟烷烃的第二种推进剂的 混合物，所述推进剂以50-99. 5 % w/w的组合物的量存在，所述组合物还包含0. 1-50% w/w 的量的成膜聚合物、〇. 1-10% w/w的量的增塑剂和0. 1-15% w/w的量的油性释放增强剂。
2. 根据权利要求1的组合物，其中所述成膜聚合物选自由纤维素衍生物、丙烯酸聚合 物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯共聚物、聚氨酯、聚乙烯醇或其衍生 物例如聚乙酸乙烯酯、硅酮聚合物和硅酮共聚物、或其共聚物组成的组。
3. 根据权利要求2的组合物，其中所述纤维素衍生物选自由乙基纤维素、甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素组成的组。
4. 根据权利要求2的组合物，其中所述丙烯酸聚合物选自由甲基丙烯酸甲酯和甲基丙 烯酸丁酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸铵共聚物A 型和B型、以及丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物组成的组。
5. 根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述增塑剂选自由柠檬酸三乙酯、柠檬 酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇100-1000组成 的组。
6. 根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述油性释放增强剂选自由以下组成的 组： (a) 聚氧丙烯脂肪烷基醚； (b) 直链或支链Cich18链烷酸或链烯酸的异丙酯； ((3)(：8_14脂肪酸的丙二醇单酯或二酯； (d) 直链或支链(：8_24烷醇或链烯醇； (e) C6_22酰基甘油酯； (f) N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮；和 (g) 矿物油，例如液体石蜡。
7. 根据权利要求6的组合物，其中所述聚氧丙烯脂肪烷基醚选自由聚氧丙烯-15-硬 脂基醚、聚氧丙烯-11-硬脂基醚、聚氧丙烯-14- 丁基醚、聚氧丙烯-10-鲸蜡基醚或聚氧丙 烯-3-肉豆蔻基醚组成的组。
8. 根据权利要求6的组合物，其中所述直链或支链Cich18链烷酸或链烯酸的异丙酯为肉 豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯或单油酸异丙酯。
9. 根据权利要求6的组合物，其中所述C 8_14脂肪酸的丙二醇单酯为丙二醇单月桂酸酯 或丙二醇单辛酸酯，并且其中所述(： 8_14链烷酸的丙二醇二酯为二壬酸丙二醇酯。
10. 根据权利要求6的组合物，其中所述直链C 8_24烷醇为辛醇、月桂醇、鲸蜡醇、硬脂 醇、油醇、亚油醇或肉豆蔻醇，或其中所述支链C 8_24烷醇为支链C 18_24烷醇例如2-辛基十二 烧醇。
11. 根据权利要求6的组合物，其中所述C 6_22酰基甘油酯为植物油，例如芝麻油、向日 葵油、棕榈仁油、玉米油、红花油、橄榄油、鳄梨油、希蒙得木油、葡萄籽油、菜籽油、麦胚油、 杏仁油、棉籽油、花生油、核桃油或大豆油，高度纯化的植物油、例如中链甘油三酯（辛酸/ 癸酸甘油三酯）、长链甘油三酯、蓖麻油、辛酸甘油单酯、辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯或 辛酸/癸酸甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
12. 根据权利要求6的组合物，其中所述N-烷基吡咯烷酮为N-甲基吡咯烷酮。
13. 如权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述推进剂是二甲醚。
14. 如权利要求1-13中任一项的组合物，其中第二种推进剂是C 3_5烧径，优选地选自正 丙烷、异丙烷、正丁烷或异丁烷。
15. 如权利要求14中所述的组合物，其中所述C 3_5烷烃是正丁烷和/或异丁烷。
16. 如权利要求15中所述的组合物，其中正丁烷和/或异丁烷与二甲醚的比例是在 6:1-0:1￥八的范围，例如5:1-1:2、4:1-1:1、4:2-1:1、4:2-4:3或4:2-1:1。
17. 如权利要求1-16中任一项的组合物，其基本上不含低分子挥发性溶剂。
18. 如权利要求1-17中任一项的组合物，其为基本上无水的。
19. 如权利要求1-18中任一项的组合物，其进一步包含抗成核剂。
20. 根据权利要求19的组合物，其中所述抗成核剂选自由聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素组成的组。
21. 根据权利要求1-20中任一项的组合物，其中所述治疗活性成分选自由以下组成的 组：维生素D衍生物或类似物、皮质类固醇、磷酸二酯酶4抑制剂、巨大戟醇衍生物、类视黄 醇类例如阿达帕林、JAK抑制剂、NK-I受体拮抗剂、钙调磷酸酶抑制剂例如他克莫司或吡美 莫司、溶角蛋白剂例如水杨酸或乳酸、抗生素例如夫西地酸或克林霉素、非留体抗炎剂和局 部麻醉剂例如利多卡因。
22. 根据权利要求21的组合物，其包含卡泊三醇或卡泊三醇一水合物作为所述维生素 D类似物以及二丙酸倍他米松或戊酸倍他米松作为所述皮质类固醇。
23. 适合在患病皮肤区域分配局部组合物的加压容器，该容器包括：含有如权利要求 1-22中任一项所述的组合物的容器本体以及包含用于释放以喷雾形式的组合物的致动器 的阀组件。
24. 如权利要求23中所述的容器，其中阀组件包含至少一个0. 05-lmm直径的开孔。
25. 如权利要求23中所述的容器，其中致动器具有0. 3-1. 5_直径的孔口。
26. 根据权利要求1-22中任一项的组合物，其用于治疗皮肤疾病或疾患。
27. 根据权利要求26的组合物，其中所述皮肤疾病或疾患选自由银肩病、掌跖脓疱病、 鱼鳞病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿瘆、光化性角化病、瘙痒症、酒糟鼻和痤疮组成的组。
【文档编号】A61K9/70GK104519869SQ201380040976
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年7月5日 优先权日:2012年7月6日
【发明者】K·彼得松, K·弗雷德里克森, D·欧姆科威斯特, J·詹森 申请人:利奥制药有限公司