用于治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的组合物和方法
【专利摘要】本发明特征为用于治疗或预防瘤形成的组合物和方法。更确切地，本发明提供了用于破坏包括溴基结构域的BET家族多肽与染色质的相互作用(例如破坏与存在于组蛋白N端尾上的乙酰基-赖氨酸修饰的溴基结构域相互作用)的组合物和方法。
【专利说明】用于治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的组合物和方法
[0001] 本申请是申请日为2011年5月16日、申请号为201180033582. 8、发明名称为用于 治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的组合物和方法的专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求于2010年5月14日提交的美国临时专利申请号61/334, 991 ;2010年 8月4日提交的美国临时专利申请号61/370, 745 ;2010年8月22日提交的美国临时专利 申请号61/375, 863 ;以及2011年3月24日提交的美国临时专利申请号61/467, 376的优 先权。通过该引用以其全文将这些申请的每一个的内容结合在此。
[0004] 在联邦资助研究下做出本发明的权利陈述
[0005] 本工作由来自美国国立卫生研究院的以下拨款支持，拨款号：K08CA128972。在本 发明中政府具有一定的权利。
[0006] 发明背景
[0007] 组蛋白N端尾维持染色质稳定性并且经历与转录调控相关的修饰。最具特征性的 这些修饰是乙酰化、甲基化和磷酸化。对于每一修饰，存在放下适当的标志亦或除去它的 酶。然后必须通过转录机器解译这些修饰。主要由溴基结构域介导乙酰基-赖氨酸识别， 该结构域是转录因子复合物的常见组分。溴基结构域和额外末端（BET)家族（例如BRD2、 BRD3、BRD4和BRDT)共享包括表现出高水平序列保守性的两个N端溴基结构域的共用结构 域构造，以及在蛋白-蛋白相互作用中牵涉的更趋异的C端结构域。组蛋白修饰的异常调 节可以影响基因活性，并且在肿瘤发生中起作用。赖氨酸侧链乙酰化是非组蛋白功能中的 重要调节事件，这些非组蛋白的蛋白包括但并不局限于Hsp90、p53、STAT转录因子、皮层肌 动蛋白、β_联蛋白和α-微管蛋白。因此，期待赖氨酸侧链识别的调制在广泛地在发育和 疾病中发挥重要的表型的和治疗的效果。尽管对于肿瘤发生乙酰基-赖氨酸识别具有重要 意义，但是只已经鉴定了乙酰基-赖氨酸识别的很少的调制因子。
[0008] 发明概述
[0009] 如以下所述，本发明特征在于用于治疗或预防瘤形成、炎性疾病、肥胖症、脂肪肝 (NASH(非酒精性脂肪性肝炎）或另外的）、糖尿病、动脉硬化、动脉支架闭塞、心衰竭、恶病 质、移植物抗宿主疾病、溴基结构域相关传染病，寄生虫、疟疾、锥（体）虫的治疗，以及减 少雄性生育率的组合物和方法。在具体的实施方案中，本发明的化合物被用于克服瘤形成 (例如癌和非恶性疾病）中的抗药性。本发明的组合物的其他用途包括，但并不局限于，用 于器官移植，对于再生药物的细胞状态的调制（即通过促进或抑制细胞分化），以及协助多 潜能性。更确切地，本发明提供了用于破坏包括溴基结构域的BET家族多肽与乙酰基-赖 氨酸和/或染色质的相互作用（例如破坏与存在于组蛋白N端尾上的乙酰基-赖氨酸修饰 的溴基结构域相互作用）并且抑制肿瘤发生的组合物和方法。在另一个实施方案中，本发 明预防或治疗炎性疾病。
[0010] 在一个方面，本发明提供了具有化学式I的化合物：
[0011]
[0012] 其中
【权利要求】
1. 一种具有化学式I的化合物：
其中 X是N或CR5 ; R5是H、烧基、环烧基、杂环烧基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经取代； Rb是H、烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羟基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一个可任选地经取代； 环A是芳基或杂芳基； 每一个Ra独立地是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经 取代；或者任何两个Ra与各自附接的多个原子一起可以形成一个融合的芳基或杂芳基基 团； R是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；其中的每一个可任选地经取代； 1?1是-(〇12)11-1^，其中11是0-3并且并且1^是!1、-〇)0-1? 3、-〇)-1?3、-〇)，0^4)、-5(0)2-1? 3、-S(0)2-N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(0)R3、可任选地经取代的芳基、或可任选地经取代的杂芳 基； R2是H、D、卤素、或可任选地经取代的烷基； 每一个R3独立地选自下组，该组由以下各项组成： (i)H、芳基、经取代的芳基、杂芳基、或经取代的杂芳基； (ii) 杂环烧基或经取代的杂环烧基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，每一个包含0、1、2、或3个选自0、S、或N的杂原子；-C3-C12环烧基、经取代的-C3-C12环烧基、-C3-C12环烯基、或经取代的-C3-C12环 烯基；其中的每一个可以可任选地经取代；以及 (iv)NH2、N=CR4R6 ; 每一个R4独立地是Η、烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可 任选地经取代； 或将R3和R4与它们附接的氮原子一起以形成一个4-10元环； R6是烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中的每一个可任选地 经取代；或将R4和R6与它们附接的碳原子一起以形成一个4-10元环； m是 0、1、2、或 3 ; 假设 (a)如果环A是噻吩基，X是N，R是苯基或经取代的苯基，R2是!1，Rb是甲基，并且R1 是-(CH2)n-L,其中η是1并且L是-CO-N(R3R4)，那么不将R3和R4与它们附接的氮原子一起 形成一个吗啉代环； (b) 如果环A是噻吩基，X是N，R是经取代的苯基，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2) n-L，其中η是1并且L是-CO-N(R3R4)，并且R3和R4之一是H，那么R3和R4中的另一个不是 甲基、轻乙基、烧氧基、苯基、经取代的苯基、批陡基或经取代的批陡基；并且 (c) 如果环A是噻吩基，X是N，R是经取代的苯基，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2) n_L，其中η是1并且L是-COO-R3，那么R3不是甲基或乙基； 或其一种盐、溶解物或水合物。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R是芳基或杂芳基，其中的每一个可任选地经取 代。
3. 如权利要求 1 所述的化合物，L是H、-C00-R3、-CO-N(R3R4)、-S(0)2-R3、-S(0)2-N(R3 R4)、N(R3R4)、N(R4)C(0)R3或可任选地经取代的芳基。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中每一个馬独立地选自下组，该组由以下各项组成： H，包含选自0、S、或N的0、1、2或3个杂原子的-C1-C8烷基；或NH2,N=CR4R6。
5. 如权利要求1所述的化合物，其中R2是H、D、卤素或甲基。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中Rb是烷基、羟烷基、卤烷基或烷氧基；其中的每一 个可任选地经取代。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、 C00H、COOMe、COOEt、或COOCH2OC(0)CH3。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中环A是5或6元芳基或杂芳基。
9. 如权利要求1所述的化合物，其中环A是硫代呋喃基、苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、 茚满基、吡啶基、呋喃基、喷哚基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、 三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、或5, 6, 7, 8-四氢异喹啉基。
10. 如权利要求1所述的化合物，其中环A是苯基或噻吩基。
11. 如权利要求1所述的化合物，其中m是1或2,并且至少一次出现的Ra是甲基。
12. 如权利要求1所述的化合物，其中每一个Ra独立地是H、一个可任选地经取代的烷 基，或任何两个Ra与各自附接的多个原子一起可以形成一个芳基。
13. -种具有化学式II的化合物： 其中
X是N或CR5 ; R5是H、烧基、环烧基、杂环烧基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经取代； Rb是H、烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羟基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一个可任选地经取代； 每一个Ra独立地是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经 取代；或者任何两个Ra与各自附接的多个原子一起可以形成一个融合的芳基或杂芳基基 团； R是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经取代； R'i是!1、-〇)〇-1?3、-〇)-1?3、可任选地经取代的芳基、或可任选地经取代的杂芳基； 每一个R3独立地选自下组，该组由以下各项组成： (i)H、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基； (ii) 杂环烧基或经取代的杂环烧基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，每一个包含0、1、2、或3个选自0、S、或N的杂原子；-C3-C12环烧基、经取代的-C3-C12环烧基；-C3-C12环烯基、或经取代的-C3-C12环 烯基；其中的每一个可以可任选地经取代； m是 0、1、2、或 3 ; 假设如果R'i是-COO-R3,X是N，R是经取代的苯基，并且Rb是甲基，那么R3不是甲基 或乙基； 或其一种盐、溶解物或水合物。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中R是芳基或杂芳基，其中的每一个可任选地经取 代。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中R是苯基或吡啶基，其中的每一个可任选地经取 代。
16. 如权利要求15所述的化合物，其中R是对-Cl-苯基、邻-Cl-苯基、间-Cl-苯基、 对-F-苯基、邻-F-苯基、间-F-苯基或吡啶基。
17. 如权利要求13所述的化合物，其中R'i是-COO-R3，、可任选地经取代的芳基、或可 任选地经取代的杂芳基；并且R3是-C1-C8烷基，它包含0、1、2、或3个选自0、S、或N的杂原 子，并且它可以可任选地经取代。
18. 如权利要求17所述的化合物，其中R' 1是-COO-R3，并且R3是甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基；或R'i是H或可任选地经取代的苯基。
19. 如权利要求13所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、三氟甲 基、C00H、COOMe、COOEt、COOCH2OC(0)CH3。
20. 如权利要求13所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、三氟甲 基、C00H、COOMe、COOEt、或COOCH2OC(0)CH3。
21. 如权利要求13所述的化合物，其中每一个Ra独立地是一个可任选地经取代的烷 基，或任何两个Ra与各自附接的多个原子一起可以形成一个融合的芳基。
22. 如权利要求21所述的化合物，其中每一个Ra是甲基。
23. -种具有化学式III的化合物：
其中 X是N或CR5 ; R5是H、烧基、环烧基、杂环烧基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经取代； Rb是H、烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羟基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一个可任选地经取代； 环A是芳基或杂芳基； 每一个Ra独立地是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经 取代；或者任何两个Ra与各自附接的多个原子一起可以形成一个融合的芳基或杂芳基基 团； R是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经取代； 每一个R3独立地选自下组，该组由以下各项组成： (i)H、芳基、经取代的芳基、杂芳基、或经取代的杂芳基； (ii) 杂环烧基或经取代的杂环烧基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，每一个包含0、1、2、或3个选自0、S、或N的杂原子；-C3-C12环烧基、经取代的-C3-C12环烧基、-C3-C12环烯基、或经取代的-C3-C12环 烯基；其中的每一个可以可任选地经取代；以及 (iv)NH2、N=CR4R6 ; 每一个R4独立地是Η、烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可 任选地经取代； 或将R3和R4与它们附接的氮原子一起以形成一个4-10元环； R6是烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地 经取代；或将R4和R6与它们附接的碳原子一起以形成一个4-10元环； m是 0、1、2、或 3 ; 假设： 如果环A是噻吩基，X是N，R是苯基或经取代的苯基，Rb是甲基，那么不将R3和R4与它 们附接的氮原子一起形成一个吗啉代环；并且 如果A是噻吩基，X是N，R是经取代的苯基，R2是H，Rb是甲基并且R3和R4之一是H， 那么馬和&中的另一个不是甲基、羟乙基、烷氧基、苯基、经取代的苯基、吡啶基或经取代的 批陡基；以及 或其一种盐、溶解物或水合物。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R是芳基或杂芳基，其中的每一个可任选地经取 代。
25. 如权利要求24所述的化合物，其中R是苯基或吡啶基，其中的每一个可任选地经取 代。
26. 如权利要求24所述的化合物，其中R是对-Cl-苯基、邻-Cl-苯基、间-Cl-苯基、 对-F-苯基、邻-F-苯基、间-F-苯基或吡啶基。
27. 如权利要求23所述的化合物，其中R3是H、NH2、或N=CR4R6。
28. 如权利要求23所述的化合物，其中每一个R4独立地是Η、烷基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基；其中的每一个可任选地经取代。
29. 如权利要求23所述的化合物，其中R6是烧基、链稀基、环烧基、环稀基、杂环烧基、 芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经取代。
30. -种具有化学式IV的化合物：
其中 X是N或CR5 ; R5是Η、烧基、环烧基、杂环烧基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经取代； Rb是Η、烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羟基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一个可任选地经取代； 环A是芳基或杂芳基； 每一个Ra独立地是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地经 取代；或者任何两个Ra与各自附接的多个原子一起可以形成一个融合的芳基或杂芳基基 团； 1?1是-(〇12)11-1^，其中11是0-3并且1^是!1、-(：00-1? 3、-(：0-1?3、-(：0,0^4)、-5(0)2-1? 3、-5( 0)2-N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(0)R3、可任选地经取代的芳基、或可任选地经取代的杂芳基； R2是H、D、卤素、或可任选地经取代的烷基； 每一个R3独立地选自下组，该组由以下各项组成： (i)H、芳基、经取代的芳基、杂芳基、或经取代的杂芳基； (ii) 杂环烧基或经取代的杂环烧基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，每一个包含0、1、2、或3个选自0、S、或N的杂原子；-C3-C12环烧基、经取代的-C3-C12环烧基、-C3-C12环烯基、或经取代的-C3-C12环 烯基；其中的每一个可以可任选地经取代；以及 (iv)NH2、N=CR4R6 ; 每一个R4独立地是H、烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可 任选地经取代； 或将R3和R4与它们附接的氮原子一起以形成一个4-10元环； R6是烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中的每一个可任选地 经取代；或将R4和R6与它们附接的碳原子一起以形成一个4-10元环； m是 0、1、2、或 3 ; 假设 (d) 如果环A是噻吩基，X是N，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2)n-L,其中η是0并 且L是-CO-N(R3R4)，那么不将R3和R4与它们附接的氮原子一起形成一个吗啉代环； (e) 如果环A是噻吩基，X是N，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2)n-L,其中η是0并 且L是-CO-N(R3R4)，并且R3和R4之一是Η，那么R3和R4中的另一个不是甲基、羟乙基、烷氧 基、苯基、经取代的苯基、吡啶基或经取代的吡啶基；并且 (f) 如果环A是噻吩基，X是N，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2)n-L,其中η是0并 且L是-COO-R3，那么R3不是甲基或乙基；或者 其一种盐、溶解物或水合物。
31. 如权利要求30所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-L，其中η是0-3并且L是-C00-R3、 可任选地经取代的芳基、或可任选地经取代的杂芳基；并且R3是-C1-C8烷基，它包含0、1、2、 或3个选自0、S、或N的杂原子，并且它可以可任选地经取代。
32. 如权利要求31所述的化合物，其中η是1或2并且L是烷基或-COO-R3，，并且R3 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基；或η是1或2并且L是H或可任选地 经取代的苯基。
33. 如权利要求30所述的化合物，其中R2是H或甲基。
34. 如权利要求30所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、三氟甲 基、C00H、COOMe、⑶OEt、COOCH2OC(0)CH3。
35. 如权利要求30所述的化合物，其中环A是苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、茚满基、批 啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异 噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、或5, 6, 7, 8-四氢异喹啉基。
36. 如权利要求30所述的化合物，其中每一个Ra独立地是一个可任选地经取代的烷 基，或任何两个Ra与各自附接的多个原子一起可以形成一个芳基。
37. -种用于治疗或预防受试者中的瘤形成的方法，该方法包括给予该受试者一种有 效量的权利要求1-36中任何一项所述的化合物或其一种衍生物。
38. 如权利要求37所述的方法，其中该化合物是一种具有化学式I-IV中任一的化合 物。
39. -种用于减少肿瘤细胞的生长、增殖或存活的方法，该方法包括使该细胞接触一种 有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物，由此减少肿瘤细胞的生长、增殖或存活。
40. -种诱导肿瘤细胞分化的方法，该方法包括使该细胞接触一种权利要求1-36中任 一项所述的化合物，由此诱导该肿瘤细胞的分化。
41. 一种诱导肿瘤细胞的细胞死亡的方法,该方法包括使该细胞接触一种治疗有效量 的权利要求1-36中任一项所述的化合物，由此诱导该肿瘤细胞的细胞死亡。
42. 如权利要求37-41中任一项所述的方法，进一步包括选择用于结合BET家族的溴基 结构域的化合物。
43. 如权利要求37-41中任一项所述的方法，进一步包括选择用于抑制结合到细胞环 境中的染色质的溴基结构域的化合物。
44. 如权利要求37-41中任一项所述的方法，进一步包括使用差示扫描荧光测定法 (DSF)、等温滴定量热法、和/或发光接近性均相测定法（ALPHA筛选），针对结合特异性选择 该化合物。
45. 如权利要求44所述的方法，其中在所述测定中，该化合物增加该溴基结构域的热 稳定性。
46. 如权利要求42所述的方法，其中该BET家族成员是BRD2、BRD3、BRD4或BRDT。
47. 如权利要求39-41中任一项所述的方法，其中该细胞是在一个受试者中。
48. -种用于治疗或预防受试者中的瘤形成的方法，该方法包括给予需要它的受试者 一种有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物，由此预防或治疗受试者中的瘤形成。
49. 如权利要求48所述的方法，其中该受试者是哺乳动物。
50. 如权利要求48所述的方法，其中该受试者是人类患者。
51. 如权利要求48所述的方法，其中该方法减少了受试者中的瘤形成的生长或增殖。
52. 如权利要求48所述的方法，其中一种转录激活因子驱动该瘤形成。
53. 如权利要求52所述的方法，其中该转录激活因子是myc。
54. 如权利要求48所述的方法，其中该受试者具有选自下组的一种瘤形成，该组由以 下各项组成：伯基特淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、成神经细胞瘤、多形性成胶质细 胞瘤、MLL驱动的白血病、慢性淋巴细胞白血病、NUT中线癌、鳞状细胞癌、或与NUT重排有关 的任何其他癌。
55. -种组合物，包括一种治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物以及用 于它的一种药学上可接受的赋形剂或载体。
56. -种包装的药物，包括一种治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物以 及用于该化合物的给药的书面说明。
57. -种预防或治疗受试者中的瘤形成的方法，该方法包括给予该受试者一种治疗有 效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中该化合物破坏结合到乙酰基-赖氨酸的 溴基结构域，或者从染色质置换一个BET家族成员，由此预防或治疗所述瘤形成。
58. 如权利要求57所述的方法，其中该化合物抑制结合到一个BET家族成员的组蛋白 H4Kac肽。
59. 如权利要求57所述的方法，其中该BET家族成员是BRD2、BRD3、BRD4或BRDT。
60. 如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中该化合物结合到一个BET家族溴基结 构域的Kac结合位点。
61. -种鉴别用于治疗瘤形成的化合物的方法，该方法包括使一种测试化合物接触包 括溴基结构域的BET家族成员；并且检测至该溴基结构域的特定结合，由此鉴别该测试化 合物为对治疗瘤形成有用。
62. 如权利要求61所述的方法擦，其中使用差示扫描荧光测定法（DSF)来测定结合特 异性。
63. 如权利要求61所述的方法，其中结合增加了所述溴基结构域的热稳定性。
64. 如权利要求61所述的方法，其中使用等温滴定量热法检测结合。
65. 如权利要求61所述的方法，其中使用一种发光接近性均相测定法（ALPHA筛选）检 测结合。
66. 如权利要求61所述的方法，其中该化合物抑制结合到所述溴基结构域的组蛋白 H4Kac肽。
67. 如权利要求61所述的方法，其中该化合物与所述溴基结构域中的一个进化保守的 天冬酰胺形成氢键。
68. 如权利要求67所述的方法，其中所述BET家族成员是BRD4或BRD2,并且该天冬酰 胺是BRD4(1)中的AsnHO和BRD2(2)中的Asn429。
69. 如权利要求61所述的方法，其中该化合物在细胞环境中与染色质竞争地结合。
70. 如权利要求69所述的方法，使用荧光漂白恢复（FRAP)检测与染色质的竞争性结 合。
71. 如权利要求69所述的而方法，其中在体外，在一种肿瘤细胞中进行该方法。
72. 如权利要求71所述的方法，进一步包括检测细胞增殖的减少、细胞死亡的增加、或 细胞分化的增加。
73. 如权利要求72所述的方法，其中细胞死亡是凋亡性细胞死亡。
74. 如权利要求71所述的方法，其中通过检测细胞角蛋白表达的增加来鉴别细胞分 化。
75. 如权利要求71所述的方法，进一步包括检测转录延伸的减少。
76. -种用于治疗或预防受试者中的瘤形成的方法，该方法包括给予所述受试者一种 有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中所述化合物能够结合BET家族溴基结 构域，并且破坏所述溴基结构域与染色质的相互作用，由此预防或治疗所述癌。
77. 如权利要求76所述的方法，其中该方法诱导所述受试者中的肿瘤细胞的细胞死亡 或分化。
78. -种用于治疗或预防瘤形成的组合物，该组合物包括一种有效量的选自下组的化 合物，该组由以下各项组成：权利要求1-36中列举的化合物和一种药学上可接受的赋形 齐U，其中所述化合物抑制结合到BET家族溴基结构域的组蛋白H4Kac肽。
79. -种用于减少受试者中的炎症的方法，该方法包括给予该受试者一种有效量的权 利要求1-36中任一项所述的化合物。
80. -种预防或治疗受试者中的炎性疾病的方法，该方法包括给予需要它的受试者一 种有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物。
81. 如权利要求80所述的方法，其中该受试者是哺乳动物。
82. 如权利要求80所述的方法，其中该受试者是人类患者。
83. 如权利要求80所述的方法，其中该方法减少了免疫应答细胞的细胞因子水平、组 胺释放、或生物活性。
84. -种鉴别用于治疗炎症的化合物的方法，该方法包括使一种测试化合物接触包含 溴基结构域的BET家族成员；并且检测至该溴基结构域的特定结合，由此鉴别该测试化合 物为对治疗炎症有用。
85. -种由以下化学式表示的化合物：
或其一种盐、溶解物或水合物。
86. 如权利要求85所述的化合物，其中该化合物是（+)-JQl:
或其一种盐、溶解物或水合物。
87. -种由以下化学式表示的化合物： 鐵
或其一种盐、溶解物或水合物。
88. -种由以下化学式表示的化合物：
或
或其一种盐、溶解物或水合物。
89. -种由以下化学式中的任何一个表示的化合物：
或其一种盐、溶解物或水合物。
90. -种由下式中的任何一个表示的化合物：
或其一种盐、溶解物或水合物。
91. 一种由以下结构中的任何一个表示的化合物：
CN104311562A 权利要求书 16/18页
或其一种盐、溶解物或水合物。
92. -种由以下结构表示的化合物：
或其一种盐、溶解物或水合物。
93. -种由以下结构表示的化合物：
或其一种盐、溶解物或水合物。
94. 一种由以下结构表示的化合物：
或其一种盐、溶解物或水合物。
【文档编号】A61K31/5517GK104311562SQ201410494811
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2011年5月16日 优先权日:2010年5月14日
【发明者】J·E·布拉德纳, 祁军 申请人:达那-法伯癌症研究所