用于抗肿瘤的n-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药物，具体涉及一种用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲 基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物。
【背景技术】
[0002] 3, 5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物是一类环状a，0不饱和酮与0氨基酮相结 合的化合物。a不饱和酮类化合物数目众多，是一类非常重要的有机合成中间体，广泛 应用于医药、化工及香料等领域。Dimmock等研宄表明许多a、0不饱和酮显示出细胞毒 性和抗肿瘤活性，这类化合物的作用方式比较独特，它们对核酸中不存在的巯基具有显著 的亲和力，而对存在于核酸中的氨基和羟基亲和力很小或几乎没有亲和力，因此可避免现 在所用许多抗癌药的基因毒性；另外，由于许多细胞成分都含有巯基，所以此类化合物还具 有和多分子靶点结合的优势。因其具有和多分子靶点结合的优势，故此类化合物是一类结 构新颖的抗肿瘤活性化合物。此外研宄还发现此类化合物能够通过逆转P-糖蛋白来避免 多药耐药性，因此有可能从中发现有效的MDR逆转剂。
[0003] 此类化合物的药效中心是1，5-二芳基-3-氧-1，4-戊二烯基，与哌啶酮环结合后 可以对巯基形成两次连续的烷基化，如图1所示，这是此类化合物与肿瘤细胞的一个主要 的结合位点，而当哌啶酮中的氮原子被取代后，则会形成另一个辅助的结合位点，从而转化 为一个三功能基的烷化剂，如图2所示，所以许多此类化合物抗肿瘤效力显着。在许多情况 下，与正常细胞相比肿瘤细胞的化学敏感性更强，这种连续的化学结合使肿瘤细胞更容易 受到伤害，因此对肿瘤细胞具有更大的毒性，其研宄有望从中寻找到对正常细胞无毒性的 新型抗肿瘤药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于寻找对正常细胞毒性小或无毒性的新型抗肿瘤药物，以及能够 逆转现有抗肿瘤药物多药耐药的逆转剂，提供一种用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲 基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物，其结构新颖，且具有抗肿瘤活性及多药耐药逆转活性；本 发明同时也提供了该抗肿瘤药物的制备方法。
[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0006] 用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物，特殊之处 在于其结构式为[0007]
【主权项】
1. 用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬及其季锭盐衍生物，其特征在于 其结构式为
所述Ri取代基为2-漠-4,5-二甲氧基苯亚甲基
4-氣苯亚甲基
4-甲氧基苯 亚甲基
中的任一种； 所述R2取代基为氨原子H，4-氣节基
中的 任意一种； 所述X-为化-或C1 -。
2. 用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬及其季锭盐衍生物的制备方法， 其特征在于它包括如下步骤： 一）、N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬中间体la-5a的制备芳甲醒衍生物和N-甲 基-4-嗽晚酬为原料，在己醇溶剂或冰醋酸溶剂中混合，添加催化剂，反应完毕，收集沉淀， 重结晶操作制得N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬中间体la-5a ; (二）、N-甲基-N-R-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬季锭盐衍生物化-Id,化-2d，3b-3d， 4b-4d，化-5d的制备 W节面与步骤（一）中所得N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬中间体la-5a为原 料，二者摩尔比为1.2 : 1-1.8 : 1; 中间体la-5a溶解在有机溶剂中，在油浴中加热揽拌直至中间体全部溶解，后加入节 面，继续油浴揽拌，并用T化检测反应进程，反应完毕后添加己離至沉淀完全，收集沉淀， 重结晶操作制得N-甲基-N-R-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬季锭盐衍生物化-Id,化-2d， 3b-3d，4b-4d，化-5d。
3. 如权利要求2所述的用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬及其季锭
盐衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤（一）中每O.Olmol N-甲基-4-嗽晚酬原料中 加入23-27血冰醋酸溶剂或48-52血的己醇溶剂，步骤（二）中每0. OOlmol的N-甲基-3， 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬中间体la-5a加入1. 8-2. 2血的溶剂。
4. 如权利要求2所述的用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬及其季锭 盐衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤（一）中低温反应浴控制反应温度在15-25°C， 控制反应时间在7-24小时；步骤（二）中油浴控制反应温度在75-95°C，控制反应时间在 0. 5-5小时。
5. 如权利要求2所述的用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬及其季锭 盐衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤（一）中催化剂为质量分数为10%的氨氧化钢 己醇溶液或干燥的氯化氨气体，氯化氨气体通入时间为45min-l.化。
6. 如权利要求3或4或5所述的用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬 及其季锭盐衍生物的制备方法，其特征在于所述重结晶操作所用溶剂为丙酬、己離、水、醇、 氯仿、二氯甲烧、N，N-二甲基甲酷胺、N，N-二甲基己酷胺中的至少一种；步骤（二）中有机 溶剂为N，N-二甲基甲酷胺、四氨快喃、丙酬、醇中的任意一种。
7. 如权利要求3或4或5所述的用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬 及其季锭盐衍生物的制备方法，其特征在于所述芳甲醒衍生物为2-漠-4, 5-二甲氧基苯甲 醒、4-氣苯甲醒、4-S氣甲基苯甲醒、3-漠苯甲醒、4-甲氧基苯甲醒中的任意一种。
8. 如权利要求3或4或5所述的用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬 及其季锭盐衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤（二）中节面为4-氣节漠、节漠、4-甲 氧基节氯中的任意一种。
9. 如权利要求2所述的用于抗肿瘤的N-甲基-3, 5-二芳亚甲基-4-嗽晚酬及其季锭 盐衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤（二）中TCL检测所用展开剂氯仿：甲醇比例 为 10 : 1、15 : 1、20 : 1、30 : 1 中的任意一种。
【专利摘要】本发明涉及一种抗肿瘤药物，具体涉及一种用于抗肿瘤的N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物。其制备方法为通过N-甲基-4-哌啶酮与芳甲醛衍生物进行克莱森-施密特缩合反应得到中间体，进而通过中间体与苄卤进行季铵化反应而得到N-甲基-N-R-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮季铵盐衍生物。该N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其季铵盐衍生物结构新颖，可避免现在使用的抗肿瘤药物所具有的基因毒性，并具有多分子靶点结合的优势，同时具有多药耐药逆转活性。其具有的抗肿瘤活性与正常细胞相比对肿瘤细胞具有更大的毒性，因而在抗肿瘤药物领域具有极大的应用前景。
【IPC分类】A61P35-00, A61P35-02, C07D211-74
【公开号】CN104592098
【申请号】CN201510051863
【发明人】孙居锋, 王春华, 侯桂革, 李珂珂, 丛蔚, 刘文帅
【申请人】滨州医学院
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月31日