β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统的制作方法
【专利摘要】本申请公开了一种含水的药物组合物，其包含至少一种结构式4所示的化合物，以及该药物组合物在制备治疗人或动物的β-内酰胺类抗生素可治疗的状态的药物中的用途。本申请还公开了包含该药物组合物的透皮治疗应用系统。
【专利说明】β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统
[0001] 分案声明
[0002] 本申请是2006年12月10日提交的申请号为200680056580.Χ、发明名称为" β-内 酰胺类抗生素的透皮给药系统"的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及β -内酰胺类抗生素及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药 的制备及其在治疗人或动物的任何β_内酰胺类抗生素及其相关化合物可治疗状态上的 医药应用。尤其是，本发明可以使内酰胺类抗生素及其相关化合物更快地穿透细菌的 细胞壁和人体皮肤。
【背景技术】
[0004] 内酰胺是一种四元环酰胺，该环状化合物的化学名是氮杂环丁酮 (Azetidinone)。自从1896年法国医学学生Ernest Duchesne最早发现青霉素，和1929 年Alexander Fleming重新发现青霉素，以及20世纪30年代后期及40年代初期Florey， Chain, Abraham和Heatley研究出了纯化青霉素的方法，十万种以上的β -内酰胺类抗生 素已经通过半合成或全合成的方法被制备出来（LA. Mitscher，et al.，Antibiotic and Antimicrobial Drugs，in D.F. Smith, Ed. , Handbook of Stereoisomers !Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press,1989 ；R. B. Morin and M. Gorman Eds. , Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics， Volumesl-3， New York， Academic Press，1982; and A. L Demain and N. A. Solomon, Eds. , Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure，Vols，land 2,Handbook of experimental Phgarmacology,vol. 67, New York, Springer,1983).
[0005] 在二次世界大战期间青霉素开始被广泛应用，它成了一个医药奇迹，迅速消灭了 最大的战时杀手--感染的伤口。青霉素能杀死许多种类的致病细菌。但是，从1943年制 药公司开始大量生产青霉素后仅仅四年时间，能抵抗青霉素的微生物就开始出现。抗生素 的耐药性迅速传播。根据美国国家疾病控制和预防中心调查的数据，在1979-1987年期间， 感染大量病人的肺炎球菌（pneumococcus)仅有0.02%对青霉素有耐药性。仅在7年后，根 据Robert F.Breiman，M.D.和他的国家疾病控制和预防中心的同事在1994年6月15日发 表在美国医药学会杂志上的一个报告，肺炎球菌已有6. 6%具有了耐药性（Richi Lewis，美 国食品药品管理局主页）。抗生素的耐药性正在推高医疗费用、增加疾病的严重性及某些感 染性疾病的死亡率。根据美国国家疾病控制和预防中心的统计，在美国每年有近200万病 人在医院被感染，其中每年约9万个病人因为感染而死亡。而在1992年，仅仅13, 300个病 人因感染而死亡。导致在医院获得性Oiosptial acquired)感染的细菌有70%以上至少对 一种常用抗生素具有耐药性。细菌耐药性的不断蔓延是由于细菌的进化，但是抗生素的滥 用也加快了细菌的耐药性产生。因此开发新的抗生素非常紧迫和具有挑战性。
[0006] 多种抗生素可以通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口腔给药、口服和直肠给药 的方式治疗全身性的细菌性疾病。口服抗生素的缺点在于胃肠道对抗生素的吸收率低。静 脉注射、皮下注射和肌肉注射不仅带来疼痛，而且只能由经过训练的人完成注射同时还存 在针伤、感染或其它创伤的风险。一种可以替代的给药方式就是透皮给药。透皮给药有多 个优点。这种方法可帮助避免药物在肝脏及胃肠消化道处的"首过"代谢导致的药物失活。 它在不需系统药物暴露的情况下，可将药物局部传递至目的作用位点并达到适当的局部浓 度。Fishman (Fishman ;Robert，美国专利号7, 052, 715)指出伴随口服用药产生的另一问 题是，为了有效治疗远端位置的疼痛、炎症或感染，血液循环中的药物浓度必须达到很高。 这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Watts等人 (美国专利号6, 191，143和5, 929, 086)提出了对某些具有特殊结构特点的抗生素可以透皮 给药（我们注意到所有这些化合物都含有一个正电荷和一个亲脂性部分）。但对于大多数 抗生素，透皮给药不能传递治疗有效的药物浓度。Susan Milosovich等设计并合成了 4-二 甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐（TSBH)，其具有一亲脂性的部分和一个在生理pH下以质子化形 式存在的三级胺结构。他们发现这个前药（TSBH)透过人体皮肤的速度比药物（TS)本身快 近 60 倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm. Sci.，82, 227(1993)]。
【发明内容】
[0007] 技术问题
[0008] 微生物的进化压力和抗生素的滥用导致微生物的耐药性，并威胁着抗生素的持续 有效性。抗生素耐药性迅速蔓延。越来越多的人正遭受感染。接受化疗者以及服用药物来 抑制免疫功能的器官移植接受者被感染的风险更大。病人总体上在老龄化，他们活得更长， 病得更重，死亡更慢，这使得这个问题更加严重。因此开发新型抗生素变得非常紧迫和具有 挑战性。
[0009] 脑膜炎、脑炎、脊髓炎、脓肿、乳腺炎、前列腺炎治疗失败的主要原因是抗生素不能 和感染部位的致病菌充分接触。治疗失败的原因是抗生素不能有效穿透血脑屏障、血奶屏 障及其它生物屏障。
[0010] 大多数抗生素可被多种途径迅速代谢和失活。口服抗生素时，首过效应，即化合物 在肝脏及胃肠道的化学降解，会破坏并使大部分抗生素失活。在注射的情况下，抗生素给药 会带来疼痛而且在很多时候为治疗慢性病要经常到医院注射，花费也增加。血液和肝脏也 可在大多数抗生素到达作用位点之前将其破坏并使其失活。
[0011] 解决方案
[0012] 通过透皮给药治疗局部感染可帮助避免因肝脏和胃肠消化道的"首过"效应导致 的药物失活，因此可在不需系统药物暴露的情况下将药物局部传递至目的作用位点并达到 适当的局部浓度。
[0013] 本发明涉及新型带有正电荷的β -内酰胺类抗生素前药的设计、合成及其在医药 领域的应用。设计这些β-内酰胺类抗生素前药的原则是：1.前药必须有一个亲脂性部 分和一个在生理pH值时能以质子化形式存在的一级胺、二级胺，或三级胺结构（亲水性部 分）。2.每个β -内酰胺类抗生素的前药应该只能有一个或两个（最好是一个）在生理pH 时能以质子化形式存在的一级、二级或三级胺结构，或单保护的胍基。3. -级胺、二级胺， 三级胺结构，胍基、或单保护的胍基可在该化合物的任意位置。优选的设计方式为化合物的 一端带正电荷而另一端带亲脂基团。4.羧基、氨基、羟基、胍基和其它亲水性基团可以用烷 基、芳基或杂芳基酯基或酰胺基保护，从而提高β_内酰胺类抗生素的脂溶性。
[0014] 内酰胺类抗生素的一种--氢碘化青霉素 G二乙氨基乙酯（Jensen et al.， Ugeskrift for Laegerll2,1043,1075,1950 ;西班牙专利 206, 653-5 ;英国专利 759, 603) 具有与该新型前药相同的结构特征并且能快速穿透血奶屏障。令人吃惊的是，竟然没有人 尝试过将其透皮给药。
[0015] 本发明中的β-内酰胺类抗生素的新型前药具有通式（1) "结构式1"的结构，
[0016]
【权利要求】
1. 一种含水的药物组合物，其包含至少一种由结构式1所示的化合物，其中不包括氢 碘化青霉素 G二乙氨基乙酯（3, 3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰）氨基]-4-硫杂-1-氮 杂双环[3. 2. 0]庚-2-羧酸-2-(二乙氨基）乙酯单氢碘酸盐），
在结构式 1 中，X 代表 0, S 或 NH ;Y 代表 H，OH，OR5, NHCHO, CH2CH2NHC( = NR7)NHR7， OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN，CF3, OCF3, F，Br, I 或 Cl ;
其中，Z 代表 S，0, SO, S02, NH，CHCH3, CHCH2CH3,或 CH2 ;-Xi 代表-H，-0H，-OCH3, -OC2H5，- OC3H7, -CONH2, -CH2OCONH2, -CH2OCOCH3, -OCOCH3, -CH2OCOCH3, -CH2OCH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11，-C6H13, -Cl, -F，-Br, -1，-HC = CHCH3, -HC = CH2, -CH2OCH3, -S(CH2)n-NHR7,
或炔基，芳基或杂芳基，CO-W，或W ;R6代表H，F，Cl，Br，I，Na+，K+，COR5，任一含有1-12个碳原 子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，C0-W，或者W ;R7代表H，CH3, C2H5, CF3, COCH3, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, COR6, COR5, C〇-ff, ^ W ；R8 H, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7) CH2CONH2, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, CH2CONH2, CH2OCONH2, C(CH3)2COOR6, CH(CH3)COOR6, CH2COOR6, COR6, COR5, CO-W，或 W ;X 代表 0, S，NH，或者 CH2 ;X2 代表 H，CH3, CH2 (CH2)nOR8, Cl, F，Br, I，NO2, CN，CF3, OCF3, NH2, CH3, C2H5，⑶NH2, CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2 (CH2)nSO3R5,1-8 个碳 原子的烷基，1-8个碳原子的烷硫基，1-8个碳原子的烷基胺，或1-8个碳原子的烷氧基；X3代表 H，CH3, CH2(CH2)nOR8, Cl, F，Br, I，NO2, CN，CF3, OCF3, NH2, CH3, C2H5, CONH2, CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5,1-8 个碳原子的烷基，1-8 个碳原子的烷硫基， 1-8个碳原子的烷基胺，或1-8个碳原子的烷氧基；X4代表N，CH，或CY1 ;X5代表CH2, CHY1, S， 0,或 NH J1 代表 H，0H，0W，0C0W，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, N02, CN，CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHr6, CH2CONH2, F，Br, I 或 Cl ;Y2代表 H，0H，0W，0C0W，CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, N02, CN，CF3, OCF3, CH2 (CH2) nNR5R6, CH2 (CH2) n0R6, CH (CONH2) NHR6, CH2CONH2, F，Br, I 或 Cl ;Y3 代表 H，0H，0W， OCOff, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2 (CH2) n0R6, CH (CONH2) NHR6, CH2CONH2, F, Br, I ^ Cl ；Y4 H, OH, Off, OCOff, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2 (CH2)nNR5R6, CH2 (CH2)n0R6, CH(CONH2) NHR6, CH2CONH2, F，Br, I 或 Cl ;AA 代表任何氨基酸；n = 0,1,2, 3,4, 5,6,……； Rs-代表
5
R6OOCCH(NHr7) (CH2)nCONH-, R6OOCCH(NHr7) (CH2)nSCONH-, Cf3SCH2CONH-, CF3CH2CONH-, Chf2SCH2CONH-, Ch2FSCH2CONH-, NH2C0CHFSCH2C0NH-，R7NHCH (COOW) CH2SCH2CONh-, Cnch2SCH2CONH-, CH3(CH2)nCONH-, R7N = C(NR7)CH2CH2S-, R7N = C(NHR7)NHCO-, CH3C(Cl) =CHCH2SCH2C0NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2CONh-, CNCH2CH2S-, R7N = C(NR7)CH2CH2S-, CH2 = CHCH2SCH2C0NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH =01(012)111(：0順-，其中11或111 = 0，1，2,3,4,5,6...... ;X3 代表 H，N3, S03W，F，Cl, Br, I，0H， OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, COOW，OW，或 W ;X4 代表 N，CH，或 CY1 ;X5 代表 CH2, S，0,或 NH ;R5 代表 H，-CONH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OR6, Cl, F，Br, I，任一含有 1-12 个碳原子 的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，C0-W，或W ;R6代表H，F，Cl, Br, I，2-氧-1-咪 唑烷基，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基（苯基、5-茚满基、2， 3-二氢-IH-茚-5-基等）或杂芳基（4-羟基-1，5-萘啶-3-基等）；R7代表H，F，Cl，Br，I， CH3NHC0CH2CH (NHR8) C0, R5N = C (NHR6) NHC0-，COCH3, COR6, PO (OR5) OR6,任一含有 1-12 个碳原 子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，C0-W，或W ;R8代表H，F，Cl, Br, I，CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, C3H7, C4H9, C5H11, COR6, CONH2, CH2OCONH2, PO (OR5) OR6, C (CH3) 2C00R6, CH(CH3) COOR6, CH2COOR6, C〇-ff, ^ WY1 代表 H，OH，OW，OCOW，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, SO3R6, CH2COOr8OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN， CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, COOR5, F, Br, I 或 Cl ;Y2 代表 HOH，OW，OCOW，CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN， CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2 (CH2) nNR5R6, CH2 (CH2) n0R6, CH (CONH2) NHR6, SO3R6, COOR5, F, I 或 Cl ;Y3 代表 H，OH，OWOCOW，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2CN, CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, SO3R6, COOR5, F，&，I 或 Cl ;Y4 代表 H，OH，OW，OCOW，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, NR8COR5, SO2NR5R8, COR5, SR5, CN, CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, SO3R6, COOR5, F, Br, I ^ Cl ；-ff 1~12 个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，或以下结构的一个：
其中，R1代表H，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基； R2代表H，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基；R3代表 H，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或芳基及杂芳基；R代表支链或直 链，_ (CH2)n-，芳基或杂芳基，n = 0，l，2, 3,4, 5,6, 7,8……;Rs 和 Y 放在一起代表 R6OCH2C (R5) =;a^代表cr，，r，r，Acer，柠檬酸根或其它负离子；所有双键可以为顺式或反式；所有 的 R，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可包括 C、H、 0、S或N原子，可包括单键、双键和三键，任一 CH2可以被0、S或NH取代。
2. 如权利要求1所述的组合物用于制备治疗人或动物的￠-内酰胺类抗生素可治疗的 状态的药物的用途。
3. 如权利要求2所述的用途，其中所述的￠-内酰胺类抗生素可治疗的状态选自：感 染、 急性的呼吸窘迫、肺炎、脑膜炎、感染性休克、败血病、中耳炎、鼻窦炎、流行性脑脊髓 膜炎、脑脓肿、脑膜炎球菌和肺炎球菌败血病、链状球菌心内膜炎、盆腔炎、淋病、梅毒、莱姆 病、气性坏疽、破伤风、败血病、以及心内膜炎。
4. 如权利要求3所述的用途，其中所述的感染选自：皮肤及软组织感染、上下呼吸道感 染、胃肠道感染、脑部感染、乳腺感染、前列腺感染、尿路感染、骨和关节感染、腹内感染、胆 道感染、生殖区感染以及其它感染。
5. 如权利要求2至4中的任一项所述的用途，其中所述药物是通过透皮给药方式进行 治疗。
6. 如权利要求2至4中的任一项所述的用途，其中所述药物是适合于透皮给药的溶液、 喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂。
7. 透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述的药物组合物，并可用于治疗人或动 物的任何￠-内酰胺类抗生素可治疗的状态。
8. 如权利要求7所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统可以是绷带或贴片， 其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
9. 如权利要求7或8所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含 有一可渗透的面向皮肤的底部。
10. 如权利要求7或8所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，该 系统可使3 _内酰胺类抗生素稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少3 _内酰胺类 抗生素的副作用。
11. 如权利要求9所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，该系统 可使3-内酰胺类抗生素稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少3-内酰胺类抗生 素的副作用。
【文档编号】A61P27/16GK104324028SQ201410527660
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2006年12月10日 优先权日:2006年12月10日
【发明者】于崇曦 申请人:于崇曦