依色格南的缓释膜剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了依色格南的缓释膜剂，它由保护层和药物膜层组成。本发明还提供了该膜剂的制备方法和用途。本发明提供的口腔膜剂，它不仅能够延长药物作用时间，保证药物在3h内的长效抗菌作用，同时也能够尽量保证人体用药时的舒适性，即便在进餐前去掉膜剂，也不会浪费药物。
【专利说明】依色格南的缓释膜剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及依色格南的缓释膜剂。
【背景技术】
[0002] 依色格南（iseganan;IB-367 ;CAS257277-05-7)的氨基酸序列H-Arg-Gly-G ly-Leu-Cys-Tyr-Cys-Arg-Gly-Arg-Phe-Cys-Val-Cys-Val-Gly-Arg-NH2(5-14, 7-12 ； 二硫键），分子式为C78H126N3tlO18S4，分子量为1900. 29Iseganan是猪中性粒细胞 肽-I(protegrin-1,PG-1)的类似物，能与细菌的胞外成分如脂多糖或脂膜酸等相结合，弓丨 起细菌膨胀、破裂，通过破坏细胞膜杀死细菌。
[0003] 由于依色格南的独特作用机理，其对口腔微生物具有广谱杀菌性，不产生耐药性， 无毒副作用，具备代替传统抗生素的潜质。体外研究显示其对革兰式阳性、阴性细菌及真 菌、酵母菌/真核原虫等均具有抑制作用，能降低口腔黏膜炎的严重性，并缩短病程，对于 接受化疗的病人，iseganan能降低其口腔黏膜炎的疼痛和症状，并且对人体红细胞溶血作 用很小。依色格南对革兰氏阳性菌的MIC为0. 13?64iig/ml;对与口腔黏膜炎相关的格 兰仕阴性菌的MIC为0. 06?8iig/ml。
[0004] 口腔膜剂作为一种新的口服药物传递系统，直接作用口腔黏膜组织、能迅速发挥 药效并保持一定浓度，既具有片剂含药量准确、稳定性好的特点，同时具备液体制剂吸收 快、疗效高的优势，而且制备工艺简单操作性强。因其体积小而轻，运输携带方便。由于口 腔中经常有唾液停留，膜剂既可以延长药物的滞留时间，又能增强疗效，发挥持久药效的协 同作用。具有无毒、无刺激性，疗效确切，用药剂量小，而且出现问题可立即除去。
[0005] 目前还未见有研究将依色格南制备口腔膜剂的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供依色格南的缓释膜剂，本领的另一目的在于提供膜剂的制 备方法和用途。
[0007] 口腔膜剂，使用时需要贴敷于口腔内，若膜剂较厚，则会产生异物感；即便膜剂较 薄，若在患者口腔内贴敷时间较长，患者必然会经历进食或口腔活动，其心理上会觉得膜剂 有妨碍，又或进食时导致膜剂脱落。若膜剂降解时间过长，当患者进食时去掉膜剂，则会导 致药物的极大浪费；若膜剂降解时间过段，则又很难达到对致病菌的长效稳定抗抑菌作用。 因此，本发明特别针上述缺陷，并结合日常生活需求，拟定制备降解时间在3h左右的药物 膜层，便于患者在每日三餐之间贴敷，每次贴敷可以长达3h的长效抗菌，同时，进食前去掉 膜剂时，药物也释放殆尽，避免了药物的浪费。
[0008] 具体地，本发明提供了依色格南的缓释膜剂，它由保护层和药物膜层组成，各层原 料含有如下重量配比的组分：
[0009] 保护层：
[0010] 成膜剂40?85%、增塑剂0. 4?8%、矫味剂0. 2?10%、表面活性剂0. 05? 0. 5 %和水；
[0011] 药物膜层：
[0012] 依色格南(X001?(X3%、成膜剂30?80%、增塑剂0? 01?8%、矫味剂0? 2? 1. 0%、表面活性剂0. 05?0. 5%、填充剂0?20%、余量为缓冲液；
[0013] 其中，所述成膜剂选自PVAc^88、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA17_88、HPMC中的一种或两种以 上的组合；所述增塑剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合；所述填充剂 选自淀粉、二氧化硅、微晶纤维素中一种或两种以上的组合；所述缓冲液选自PH6. 5?7. 1 的磷酸盐缓冲液；所述表面活性剂选自吐温80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的一种或两种 以上的组合；所述矫味剂选自木糖醇、牛奶香精中的一种或两种以上的组合。
[0014] 进一步地，各层原料含有如下重量配比的组分：
[0015] 保护层：
[0016] 成膜剂80%、增塑剂4%、矫味剂0. 4%、表面活性剂0. 2%和水；
[0017] 药物膜层：
[0018] 依色格南(X03%、成膜剂60%、增塑剂4. 2%、矫味剂0.4%、表面活性剂0? 2%、填 充剂3. 2%、余量为缓冲液。
[0019] 其中，保护层中，成膜剂选自PVA17-88,增塑剂选自甘油：丙二醇=1:4,矫味剂选 自木糖醇，表面活性剂选自吐温80。
[0020] 其中，药物膜层中，成膜剂选自阿拉伯胶：CMC-Na= 5:1，增塑剂选自甘油：丙二 醇：山梨酸=〇. 8:3. 2:0. 2,矫味剂选自木糖醇，表面活性剂选自吐温80,填充剂选自淀粉， 缓冲液选自PH6. 8的磷酸盐缓冲液。
[0021] 本发明虽然使用了多种药物膜层辅料配比，但是，能够满足3h缓释的辅料配比种 类并不多，本发明【具体实施方式】中发现（见表1、2)，仅仅只有在特定辅料种类和用量配比 的情况下，才能够得到3h缓释的口腔膜剂。
[0022] 其中，所述膜剂为口腔膜剂。
[0023] 其中，所述膜剂的厚度为11?87um。
[0024] 本发明还提供了上述缓释膜剂的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0025] (1)按配比取原料；
[0026] (2)保护层的制作：以纯水浸泡PVA17-88使其充分溶胀，加热使溶解，过滤，依次 缓慢加入甘油、丙二醇、吐温、木糖醇及纯水并充分搅拌使混合均匀，脱气泡，制膜；
[0027] (3)药物膜层的制作：将CMC-Na、阿拉伯胶用缓冲液溶胀，混匀后，加入丙二醇、甘 油、淀粉，搅拌均匀后加入木糖醇、吐温充分搅拌，溶液在40-44°C时，缓慢加入依色格南，力口 入缓冲液使足量，充分搅拌使混合均匀，脱气泡；
[0028] (4)保护层干燥、冷却至室温后，将其铺于药物膜层上，干燥后脱膜，切割，灭菌，即 得。
[0029] 本发明还提供了上述缓释膜剂在制备治疗口腔黏膜炎、皮肤创伤或烧伤的药物中 的用途。
[0030] 其中，所述药物为舌下给药制剂、阴道给药制剂、外用制剂皮肤、口腔贴膜剂。
[0031] 本发明一个【具体实施方式】中，可以使用本发明膜剂治疗口腔溃疡，溃疡发生时，黏 膜完整性被破坏，药物能够进入创面内，直接作用于口腔致病菌产生治疗效果，避免了黏膜 对药物的阻碍作用。本发明虽然主要针对口腔黏膜疾病而设计，但是，将本发明用于治疗相 应致病菌所致的人体其他部位的皮肤或黏膜疾病也是可行的。
[0032] 本发明缓释膜剂优点如下：
[0033] 1.该缓释膜剂以抗菌肽作活性成分，该抗菌肽：具有独特的杀菌机制，具有广谱 抗菌性，可高效杀灭及抑制多种口腔致病菌，低溶血性，不会造成人体正常细胞伤害，无耐 药性且易于被人体分解排出；该抗菌肽具有小剂量、低浓度抗菌，对高盐溶液耐受性强、易 保存，不易被蛋白酶分解等特性。
[0034] 2.本发明缓释膜剂能保持药物清洁和无菌状态，通过单向释药定位准确，局部浓 度高，延长药物作用时间长，生物利用度得以提高，对胃肠无不良影响，副作用小。
[0035] 3、本发明提供的口腔膜剂，通过特定的辅料种类和用量配比制备而成，不仅能够 适当延长药物作用时间，保证药物在3h内的长效抗菌作用，同时也能够尽量保证人体用药 时的舒适性，即便在进餐前去掉膜剂，也不会浪费药物。
[0036] 4.该制剂不含乙醇，用料安全准确，温和无刺激性，适合所有人群，包括孕妇，小 孩，老人；采用木糖醇做甜味剂，协同发挥预防龋齿功效。
【专利附图】
【附图说明】
[0037] 图1双池恒温卡口渗透槽示意图，1 一搅拌桨（外接马达）；2-A池；3-B池； 4粘膜+药膜；5卡口；6-恒温水浴
【具体实施方式】
[0038] 实施例1本发明缓释膜剂的制备
[0039] 缓释膜剂处方
[0040] 保护层：
[0041]PVA17-88 80% 甘油 0? 8% 木糖醇 0? 4% 丙二醇 3. 2%吐温 80 1% 纯水
[0042] 药物膜层：
[0043] 依色格南0.03%阿拉伯胶50%CMC-NalO%甘油0.8%丙二醇3.2%木糖醇 0.4%吐温80 1%淀粉3. 2%山梨酸0.2%磷酸盐缓冲液（pH6. 8)加至余量
[0044]制法：
[0045]1.保护层的制作
[0046] 用适量85 %的乙醇反复洗涤纯化PVA17-88,以足量纯水浸泡过夜使其充分溶胀， 75°C加热使其溶解，过滤，依次缓慢加入甘油、丙二醇、吐温、木糖醇及纯水并充分搅拌使混 合均匀，脱气泡，制膜
[0047] 2?药物膜层的制作
[0048] ①将CMC-Na以缓冲液1:30的比例浸泡溶胀，加热搅拌使溶液混合均匀
[0049] ②适量缓冲液加入到阿拉伯胶粉中，使之浸泡溶胀，加热搅拌溶解混合均匀
[0050] ③将上述两者合并，搅拌均匀
[0051] ④缓慢加入丙二醇、甘油，淀粉、搅拌均匀后加入木糖醇、吐温充分搅拌，溶液冷却 至40-44 °C时，缓慢逐量加入依色格南，边加入边搅拌
[0052]⑤加入磷酸盐缓冲液使足量，充分搅拌使混合均匀
[0053] ⑥脱气泡，制膜
[0054] 3.在保护层晾干冷却至室温后，将其铺于药物膜层上，于50°C干燥箱内干燥后脱 膜，切割，紫外灯下照射15分钟灭菌，即得。
[0055] 实施例2缓释膜剂处方的筛选
[0056] 按照表1的配比，对缓释膜剂处方进行考察，结果参见表2
[0057] 表 1
[0058]
【权利要求】
1. 依色格南的缓释膜剂，其特征在于：它由保护层和药物膜层组成，各层原料含有如 下重量配比的组分： 保护层： 成膜剂40?85%、增塑剂0. 4?8%、矫味剂0. 2?10%、表面活性剂0. 05?0. 5% 和水； 药物膜层： 依色格南〇? 001?〇? 3%、成膜剂30?80%、增塑剂0? 01?8%、矫味剂0? 2?L 0%、 表面活性剂0. 05?0. 5%、填充剂0?20%、余量为缓冲液； 其中，所述成膜剂选自PVAc^88、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA17_ 88、HPMC中的一种或两种以上 的组合；所述增塑剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合；所述填充剂选 自淀粉、二氧化硅、微晶纤维素中一种或两种以上的组合；所述缓冲液选自PH6. 5?7. 1的 磷酸盐缓冲液；所述表面活性剂选自吐温80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的一种或两种以 上的组合；所述矫味剂选自木糖醇、牛奶香精中的一种或两种以上的组合。
2. 根据权利要求1所述的缓释膜剂，其特征在于：各层原料含有如下重量配比的组 分： 保护层： 成膜剂80%、增塑剂4%、矫味剂0. 4%、表面活性剂0. 2%和水； 药物膜层： 依色格南〇. 03%、成膜剂60%、增塑剂4. 2 %、矫味剂0. 4 %、表面活性剂0. 2 %、填充剂 3. 2%、余量为缓冲液。
3. 根据权利要求1或2所述的缓释膜剂，其特征在于：保护层中，成膜剂选自 PVA17-88,增塑剂选自甘油：丙二醇=1:4,矫味剂选自木糖醇，表面活性剂选自吐温80。
4. 根据权利要求1或2所述的缓释膜剂，其特征在于：药物膜层中，成膜剂选自阿拉伯 胶：CMC-Na = 5:1，增塑剂选自甘油：丙二醇：山梨酸=0.8:3. 2:0. 2,矫味剂选自木糖醇， 表面活性剂选自吐温80,填充剂选自淀粉，缓冲液选自PH6. 8的磷酸盐缓冲液。
5. 根据权利要求1?4任意一项所述的缓释膜剂，其特征在于：所述膜剂为口腔膜剂。
6. 根据权利要求1?5任意一项所述的缓释膜剂，其特征在于：所述膜剂的厚度为 11 ?87um〇
7. 权利要求1?6任意一项所述缓释膜剂的制备方法，其特征在于：它包括如下操作 步骤： (1) 按配比取原料； (2) 保护层的制作：以纯水浸泡PVA17-88使其充分溶胀，加热使溶解，过滤，依次缓慢 加入甘油、丙二醇、吐温、木糖醇及纯水并充分搅拌使混合均匀，脱气泡，制膜； (3) 药物膜层的制作：将CMC-Na、阿拉伯胶用缓冲液溶胀，混匀后，加入丙二醇、甘油、 淀粉，搅拌均匀后加入木糖醇、吐温充分搅拌，溶液在40-44°C时，缓慢加入依色格南，加入 缓冲液使足量，充分搅拌使混合均匀，脱气泡； (4) 保护层干燥、冷却至室温后，将其铺于药物膜层上，干燥后脱膜，切割，灭菌，即得。
8. 权利要求1?6任意一项所述缓释膜剂在制备治疗口腔黏膜炎、皮肤创伤或烧伤的 药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物为舌下给药制剂、阴道给药制 齐U、外用制剂皮肤、口腔贴膜剂。
【文档编号】A61P31/02GK104306356SQ201410596745
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】林山, 叶玉娇 申请人:成都山信药业有限公司