一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药制剂【技术领域】，提供了一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂及其制备方法。本发明的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针剂注射剂的规格为含活性成分单唾液酸四己糖神经节苷脂钠10-500mg,优选含活性成分单唾液酸四己糖神经节苷脂钠50mg、100mg或200mg。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂比单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液质量稳定，具有明显的稳定性优势和临床应用安全性。
【专利说明】一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂【技术领域】，具体涉及一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌 粉针注射剂。 技术背景
[0002] 神经节苷脂（gangliosides，GLS)又称N物质，是一组含有唾液酸的鞘糖脂，分子 由疏水的神经酰胺和亲水的含唾液酸的寡糖链组成，广泛分布于脊椎动物各组织的细胞膜 上，其中以神经系统含量最为丰富。
[0003] 单唾液酸四己糖神经节苷脂是最重要的神经节苷脂之一，由猪脑中提取制得，可 以加速受损神经细胞的修复，促进神经细胞的生长和再生，改善神经传导等，对脑血流动力 学参数以及因损伤后导致脑水肿有积极的作用。主要用于中枢和周围神经系统病症的修复 和治疗，被认为是目前临床上治疗脊髓损伤（SCI)最有效的药物之一；动物实验显示单唾 液酸四己糖神经节苷脂亦可改善帕金森病所致的行为障碍。
[0004] 单唾液酸四己糖神经节苷脂可以通过维持中枢神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶及 Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，到维持细胞内外离子平衡、减轻神经细胞水肿、防止细胞内Ca2+积 聚的作用；单唾液酸四己糖神经节苷脂钠可以对抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用，减少自 由基对神经细胞的损害等。因此，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠具有促进神经重构的作用， 即通过促进各种形态、生化、组化、神经生理及行为参数的改善，最终可以加速神经修复，最 大程度地恢复原有的神经功能。
[0005] 目前市售的单唾液酸四己糖神经节苷脂的剂型多为注射液和冻干粉针，规格为 20mg、40mg、IOOmg不等，主药化学成分为单唾液酸四己糖神经节苷脂所形成的钠盐。专利 CN201210538702中描述了一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的制备方法。单唾液酸 四己糖神经节苷脂钠注射液长期放置过程中稳定性不好，药液易产生澄清度差、出现乳光 的现象，其冻干粉针复溶后亦存在此类问题，导致在临床使用时存在一定的安全隐患。由于 上述问题的存在，亟需一种安全稳定性优秀的制剂产品。
[0006] 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液及其冻干粉针剂多采用氯化钠为等渗调节 剂，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠为PH值调节剂以达到临床应用的目的。本 申请人:发现，氯化 钠以及磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的加入提高了溶液中离子的浓度，长期放置过程中易产生 凝结作用，从而导致产品易出现澄清度差以及乳光的现象。
【发明内容】
[0007] 鉴于单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液及其冻干粉针剂的不足，本发明提供一 种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的无菌粉针注射剂产品，并附带一种专用溶剂。所制备产 品安全稳定，解决了其它剂型长期放置易出现澄清度差及乳光现象的问题，为临床应用提 供了一种更好的选择。本发明具体技术方案如下：
[0008] -种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，它由单唾液酸四己糖神经节 苷脂钠无菌粉针和专用溶剂两部分组成。
[0009] 所述专用溶剂为一种等渗的缓冲盐水溶液。
[0010] 所述专用溶剂为氯化钠、依地酸二钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的任意一种或其组合的注射用水溶液，优选为氯化 钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水的混合溶液。
[0011] 所述氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水的重量比为1 : (0? 24 ?0? 48) : (0? 01 ?0? 05) : (0? 05 ?0? 25) : (120 ?150)，优选为 1 :0? 24 :0? 042 :0? 2 : 131. 6〇
[0012] 所述专用溶剂的制备方法为：将氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶 解于注射用水中，混合均匀，灌装后与121°C灭菌30分钟。
[0013] 本发明的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的无菌粉针注射剂的活性成分为单唾液 酸四己糖神经节苷脂钠，规格为10?500mg，其中优选规格为50mg、100mg或200mg。
[0014] 本发明的另一目的提供了一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的无菌粉针注射剂 的制备方法，具体包括如下步骤：
[0015] 药液的配制：将活性成分单唾液酸四己糖神经节苷脂钠溶解于40°C至60°C注射 用水中，用〇. 5M盐酸或氢氧化钠调节pH值至6. 5?7. 0 ;
[0016] 除菌及内毒素：将配制好的药液经超滤膜过滤除去细菌及内毒素；
[0017] 冻干：将除菌过滤后的药液灌装于冻干托盘中，在低温真空下进行冷冻干燥；
[0018] 粉碎及灌装：将冻干后产品粉碎，经检验合格后无菌分装。
[0019] 所述步骤a中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和注射用水的重量比为1 :8?12,优 选为1 :1〇。
[0020] 所述冷冻干燥过程可以按如下步骤进行：
[0021] 速冻阶段：板层降温到_35°C?-40°C后，将装有单唾液酸四己糖神经节苷脂钠溶 液的冻干托盘放入冻干机，保温6h;
[0022] 升华干燥：在速冻阶段结束后，将板层升至-12?_5°C，保温20h;
[0023] 解析干燥：在升华干燥结束后，板层以5. 5°C/h的升温速度升温至35°C，保温4h; 解析干燥后，破除真空，出箱，既得单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉。
[0024] 本发明的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的无菌粉针注射剂具有以下特点：
[0025] 本发明所得制剂经长期和加速试验验证，复溶后澄明度好，杂质含量低，产品质量 稳定，适合于长期保存；
[0026] 使用前与专用溶剂配伍使用，有效地缩短了单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在溶液 中的存放时间，最大程度的保证了主药稳定；有效的解决了注射液及冻干粉针中存在的易 出现澄清度差及乳光现象的问题；
[0027] 采用超滤法去除药液中的细菌内毒素，效果确切，操作简便，同时可对单唾液酸四 己糖神经节苷脂中残留的蛋白质形成有效截留。
【具体实施方式】
[0028] 以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明 的保护范围并不限于这些实施例。
[0029] 实施例1单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂的制备
[0030] 称取单唾液酸四己糖神经节苷脂钠50g，加50°C注射用水至500g溶解，混合均匀， 用0. 5M盐酸或氢氧化钠调节PH值至6. 5?7. 0,经管式聚醚砜超滤膜滤过后灌装于冻干 盘中进行低温冷冻干燥。冻干结束后将冻干产品粉碎，经检验合格后在无菌条件下分装于 IOml灭菌西林瓶中，每瓶50mg,封口。即得每瓶含单唾液酸四己糖神经节苷脂钠50mg的无 菌粉针剂。
[0031] 冷冻干燥步骤：
[0032] 1)速冻阶段：板层降温到_35°C?_40°C后，将装有单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 溶液的冻干托盘放入冻干机，保温6h;
[0033] 2)升华干燥：在速冻阶段结束后，将板层升至-12?_5°C，保温20h;
[0034] 3)解析干燥：在升华干燥结束后，板层以5. 5°C/h的升温速度升温至35°C，保温 4h
[0035] 实施例2专用溶剂的制备
[0036] 称取氯化钠15. 2g、依地酸二钠3. 648g、磷酸二氢钠0. 641g、磷酸氢二钠3. 04g，加 注射用水至2L，溶解混合均匀后按每支5ml灌装于安瓿瓶中，拉封处理后经121°C灭菌20 分钟，即得。
[0037] 实施例3专用溶剂的制备
[0038] 称取氯化钠15. 2g、依地酸二钠7. 296g、磷酸二氢钠0. 152g、磷酸氢二钠0. 76g，加 注射用水至2L，溶解混合均匀后按每支5ml灌装于安瓿瓶中，拉封处理后经121°C灭菌20 分钟，即得。
[0039] 实施例4专用溶剂的制备
[0040] 称取氯化钠15. 2g、亚硫酸氢钠3. 648g、磷酸二氢钾0. 226g、磷酸氢二钾0. 88g，加 注射用水至2L，溶解混合均匀后按每支5ml灌装于安瓿瓶中，拉封处理后经121°C灭菌20 分钟，即得。
[0041] 实施例5专用溶剂的制备
[0042]称取氯化钠15. 2g、依地酸二钠5. 288g、磷酸二氢钠0. 76g、磷酸氢二钠3. 8g，，加 注射用水至2L，溶解混合均匀后按每支5ml灌装于安瓿瓶中，拉封处理后经121°C灭菌20 分钟，即得。
[0043] 对比实施例1
[0044] 取精密称重的磷酸氢二钠23. 8g、磷酸二氢钠4. 43g、氯化钠160g，加入配剂量 50 % (IOL)、温度为40°C的注射用水中搅拌溶解，再将精密称重的单唾液酸四己糖神经节 苷脂钠原料200g加入到温度为40°C的上述溶液中，转速900rpm，搅拌10分钟以上至全部 溶解。加入0. 1 %活性炭（W/V)，转速900rpm搅拌吸附30分钟。用0. 45ym金属滤芯脱炭。 加注射用水至配剂量95% (19L)，用浓度约为I.Omol/L氢氧化钠溶液或盐酸调节pH值至 7. 4?7. 6,加注射用水定容至20L;过滤、灌装、加塞压盖、121°C，20分钟旋转水浴灭菌、灯 检、包装即得。
[0045] 对比实施例2
[0046]取单唾液酸四己糖神经节苷脂钠200g、磷酸氢二钠23. 8g、磷酸二氢钠4. 43g、氯 化钠160g，加总体积80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均匀，测定溶液中单唾液酸 四己糖神经节苷脂钠含量后加入注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0. 22um微孔滤膜 过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱 门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到_35°C时，继续冷冻3小 时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45°C以下时，开启真空系统，开始升温升华，将 板层升至-15?-KTC，保温18h，升华干燥结束后，最后干燥温度品温为35°C，保持该温 度6小时后，压塞，出箱，轧□，质检，包装即得。
[0047] 对比实施例3
[0048] 称取单唾液酸四己糖神经节苷脂钠50g，加50°C注射用水至500g溶解，混合均匀， 经管式聚醚砜超滤膜滤过后灌装于冻干盘中进行低温冷冻干燥。冻干结束后将冻干产品粉 碎，经检验合格后在无菌条件下分装于IOml灭菌西林瓶中，每瓶50mg，封口。即得每瓶含 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠50mg的无菌粉针剂。
[0049] 所述冻干步骤为：冻干机板层降温到_30°C，将灌装后的西林瓶放入冻干机，保温 2h;将板层温度升温到-8°C，保温6h，使升华水线在该阶段消失；将板层以12°C/h的升温 速度升温到25°C，保温3h，压塞，乳盖，包装即得。
[0050] 对比实施例4
[0051] 取处方量单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，加总体积80%量的注射用水，加碱搅拌 使其溶解并混合均匀，再加入处方量甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定溶液中单唾液 酸四己糖神经节苷脂钠含量后加入注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0. 22um微孔滤 膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭 箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到_35°C时，继续冷冻3 小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45°C以下时，开启真空系统，开始升温升华， 最后干燥温度品温为30°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得。
[0052] 对比实施例5专用溶剂的制备
[0053] 称取氯化钠15. 2g、枸橼酸8. 4g，加注射用水至I. 8L，溶解混合均匀后用IM氢氧 化钠调节pH值至6. 5,加注射用水定容至2L，按每支5ml灌装于安瓿瓶中，拉封处理后经 121°C灭菌20分钟，即得。
[0054] 对比实施例6专用溶剂的制备
[0055] 称取氯化钠15. 2g、枸橼酸3. 5g、磷酸氢二钠5. 2g，加注射用水至2L，溶解混合均 匀后按每支5ml灌装于安瓿瓶中，拉封处理后经121°C灭菌20分钟，即得。
[0056] 验证实施例
[0057]①加速试验。放置于40°C，RH75%的环境下进行加速试验，分别于第0、1、2、3、6个 月取样进行考察，本发明注射剂在取样考察时再与专用溶剂混合；考察指标包括性状、澄清 度与颜色、有关物质、含量、不溶性微粒等指标，具体结果见下表1 :
[0058] 表1.加速试验测定结果
[0059]
【权利要求】
1. 一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在于，它由单唾液酸四 己糖神经节苷脂钠无菌粉针和专用溶剂两部分组成；其所述附带专用溶剂为一种等渗的缓 冲盐水溶液。
2. 根据权利要求1所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，所述专用溶剂为氯化钠、依地酸二钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠、磷酸氢 二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的任意一种或其组合的注射用水溶液。
3. 根据权利要求1所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，所述专用溶剂为氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水的混合溶液。
4. 根据权利要求3所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，所述专用溶剂为氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水的混合溶液， 重量比为 1 : (〇? 24 ?0? 48) : (0? 01 ?0? 05) : (0? 05 ?0? 25) : (120 ?150)。
5. 根据权利要求4所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，所述氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水的重量比为1 :〇. 24 : 0. 042 :0. 2 :131. 6。
6. 根据权利要求1所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，所述专用溶剂制备方法为：将氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶解于注射用水中，混合 均匀，灌装后与121°C灭菌30分钟。
7. 根据权利要求1所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，每支无菌粉针剂的主药含量为l〇mg?500mg。
8. 根据权利要求1所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，其制备方法包括以下步骤： a、 药液的配制：将活性成分单唾液酸四己糖神经节苷脂钠溶解于40°C至60°C注射用 水中，用〇. 5M盐酸或氢氧化钠调节pH值至6. 5?7. 0 ; b、 除菌及内毒素：将配制好的药液经超滤膜过滤除去细菌及内毒素； c、 冻干：将除菌过滤后的药液灌装于冻干托盘中，在低温真空下进行冷冻干燥； d、 粉碎及灌装：将冻干后产品粉碎，经检验合格后无菌分装。
9. 如权利要求7所述的一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征在 于，步骤a中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和注射用水的重量比为1 :8?12 ;优选为1 :10。
10. 如权利要求7所述的一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂，其特征 在于，冷冻干燥过程按如下步骤进行： 速冻阶段：板层降温到_35°C?_40°C后，将装有单唾液酸四己糖神经节苷脂钠溶液的 冻干托盘放入冻干机，保温6h ; 升华干燥：在速冻阶段结束后，将板层升至-12?-5°C，保温20h ; 解析干燥：在升华干燥结束后，板层以5. 5°C /h的升温速度升温至35°C，保温4h。
【文档编号】A61P25/16GK104473885SQ201410748067
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月9日 优先权日:2014年12月9日
【发明者】张贵民, 王钏舟, 韦洪娟 申请人:山东新时代药业有限公司