用于评估智力健康障碍的系统的制作方法

本发明涉及用于评估智力健康障碍的系统。特别地，但决不限于，可应用于痴呆症—特别的(但非排他的)阿尔茨海默病—的诊断。

背景技术：

智力健康障碍影响世界各地的许多人。在这些障碍中，痴呆症在老年人中是特别普遍的。根据最近的统计数字，目前，仅英国就有800,000人患有痴呆症(根据阿尔茨海默病协会)，而全世界有3600万人患有痴呆症(根据世界卫生组织)，而每20年数量会翻倍。年龄在65岁以上的人中，每三个中就有一个因为痴呆症结束生命。在英国，患有痴呆症的人中有46％从未得到诊断。在英国，国家卫生服务记忆诊所平均要等待6个月(多达18个月)，而在诊所中进行全面的诊断过程通常还需要六个月。因此，为了减轻该诊所的负担并减少等待名单，期望能够迅速并容易地诊断痴呆症。

此外，在出现症状之前，引起阿尔茨海默病的脑变化会发展至少20-30年的时间。诊断通常根本没进行，或者在过程中进行的很晚，在这种晚期，认知损伤、失能或行为症状可能都已十分明显。因此，期望将能够做出诊断的时刻提前。通过这样做，人们希望未来的治疗可以在不可逆脑损伤或智力下降已经发生之前的最早的阶段锁定疾病。

此外，痴呆症诊断的作用很大程度上取决于做出诊断和告知诊断的方式。证据显示，如果患有痴呆症的人和他们的家人得到充分的准备和支持，安心和授权的感觉平衡了最初震惊、愤怒和悲伤的感觉。因此，期望对痴呆症较早地诊断，以允许患有痴呆症的人在他们仍有能力对他们未来的护理作重要决定的时候提前计划。此外，他们和他们的家人能够得到及时的实用信息、建议和支持。仅通过接受诊断，他们就能够使用可获得的药物和非药物治疗，这可能改善他们的认知并提高他们的生活质量。如果他们选择，他们可以参与研究以造福子孙后代。

在英国，发展为诊断和治疗痴呆症患者的主要专业是老年精神病学。然而，也可以由老年病学专家(例如，如果存在需要进入综合医院的伴随性急性身体疾病)、神经专家、成人精神病学专家、联络精神病学专家、神经精神病学专家(例如，在人们相对较年轻的情况下)或者全科医生(GP)(在该全科医生在该领域具有特定的技能或兴趣的情况下)进行诊断和治疗。虽然家人对痴呆症患者提供绝大多数护理，但是专业健康护理对患有痴呆症的个体和他们的家庭极其重要。缺乏诊断意味着缺乏针对痴呆症的特定治疗和护理。诊断是护理的门户。

当越来越严重的认知能力下降发生并且这对人们进行重要的日常活动的能力产生显著影响时，痴呆症按照惯例被诊断。它是临床诊断，由仔细的神经心理学测试、来自患者(记忆和其他认知功能的主观缺陷)和来自关键知情人(暗示认知下降的客观迹象、和对社会和/或职业功能的影响的证据)的历史记录支持。如果可用，使用神经影响以排除认知损伤的其他器质性原因，并且提供支持子类型定义的信息。可以做其他测试以排除认知变化的其他原因，例如甲状腺疾病、维生素缺乏或感染。

然而，即使具有先进的现有技术，痴呆症的诊断率也是非常低的。在英国的800,000个患有痴呆症的人中，不到一半得到诊断。没有诊断，患者就被拒绝使用可以帮助他们生活得更好的支持、信息和潜在治疗，并且随着他们病情的发展，用于治疗的卫生服务有可能更加昂贵。还表明，诊断率从一个地理位置到另一个地理位置显著地变化(从英格兰西南部的35％到苏格兰和北爱尔兰部分地区的超过70％)。这进一步突出了现有的诊断过程的低效。

类似地，在美国，痴呆症是第六大常见死因，在2012年的经济损失为2160亿美元。到2019年，将有超过一亿美国人超过50岁。超过65岁的每8个人中有1个左右会患痴呆症(2012年的阿尔茨海默病协会)。虽然通常的错误看法是对于受影响的患者无能为力，但是现在已经证明，如果在发展阶段之前开始药物治疗，疾病症状可以被推迟好多年。并且，最近的研究表明，如果在发展的早期阶段(被称为轻度认知损伤(MCI))进行诊断，疾病有可能被治愈。

目前，超过五百万美国人患有阿尔茨海默病。到2050年，接近1400万(1380万)美国人会患有这种疾病，除非科学家开发新的方法以预防或治愈它。

在全世界，接近3600万人被认为患有阿尔茨海默病或其它痴呆症。到2030年，如果没有突破性进展，患者将增加至接近6600万。到2050年，将超过11500万。

针对患有阿尔茨海默病和其它痴呆症的人的健康护理、长期护理和临终护理的总支出预计将从2012年的2000亿美元增加至2050年的1.1万亿美元(以2012年的美元计)。这种显著增加包括政府支出的六倍增加和现金支出的五倍增加。

患有阿尔茨海默病的人需要其他人的护理，并且提供护理的那些人中的许多没有就他们的时间和服务得到报酬。例如，超过1500万美国人为患有阿尔茨海默病或痴呆症的人提供无偿的护理。无偿护理者通常是直系亲属或其他的亲戚和朋友。在2011年，这些人提供了估计174亿小时的无偿护理，贡献值超过2100亿美元。

该领域的大量出版物聚焦于记忆测试。一些尝试着眼于响应时间。例如，WO02078536A1考虑AD和其他状况下的视觉图像上的响应时间测试。US2002072859A1涉及使用视觉图像针对痴呆症的发病的测试。也提到了疲劳。WO2004060164A1公开了包括测试激励、掩饰、用户响应；对特征的感知和响应时间的测试。首先通过重复对用户建立数据，然后进行认知损伤的确定。

因此，鉴于上述问题，本发明致力于提供一种获得痴呆症的早期检测的方法。出人意料地，我们发现自然图像的使用允许在失忆症发病之前的痴呆症的早期检测。

技术实现要素：

根据本发明的第一方面，提供了一种用于评估人类受试者的智力健康障碍的系统，所述系统包括：显示器，其被配置为向所述受试者显示一系列自然测试图像；输入端，在每幅测试图像的显示之后，所述受试者能够通过所述输入端输入关于所述测试图像是否满足预定的分类标准的响应；控制处理器，其被配置为控制由所述显示器对所述测试图像的显示，以测量每幅测试图像的初始显示时刻到相应的响应被所述受试者输入的时刻之间的持续时间，并产生包括关于所述测试图像的每一幅的响应时间的一组响应数据；以及数据处理器，其被配置为处理所述一组响应数据并且将所处理的响应数据与参考数据进行比较，从而评估所述受试者是否患有智 力健康障碍，或者是否趋向于发展智力健康障碍。

本文所使用的术语“自然图像”或“自然测试图像”意指例如动物的自然景物的图像(例如照片)或图示，与例如直线或点的纯抽象或人造图示或图像不同。

优选地，所述系统被配置为显示掩模(掩饰图像)。在当前的优选实施例中，所述控制处理器被配置为使得所述显示器在每幅测试图像之后显示一幅或多幅掩模图像。例如，所述控制处理器可以被配置为使得所述显示器在每幅测试图像之后显示黑屏，然后显示噪声掩模。

在当前的优选实施例中，方法为受试者提供快速分类任务，即，它要求受试者用分类响应(类别选择，是受试者的关于测试图像是否满足预定分类标准的响应)快速响应。在当前的优选实施例中，控制处理器被配置为使得所述显示器显示每幅测试图像10ms量级的持续时间，然后显示黑屏10ms量级的持续时间，然后显示噪声掩模100ms量级或更长的持续时间。

在一个这种实施例中，所述控制处理器被配置为使得所述显示器显示每幅测试图像12.5ms，然后显示黑屏可变长度的时间，然后显示噪声掩模。黑屏优选地在每幅测试图像之后被显示11.9ms和13.1ms之间(即12.5±0.6ms)的可变长度的时间。然而，在替代的实施例中，可以使用不同长度的时间。

在当前的优选实施例中，控制处理器被配置为使得所述显示器将1/f噪声或“粉红”噪声显示为噪声掩模。然而，在其他实施例中，可以在每幅测试图像之后使用其他类型的噪声或掩饰效果。

在当前的优选实施例中，预定的分类标准是图像是否包含动物。当作为测试受试者的智力处理能力以及提供响应时他们的运动技能的标准时，这是特别有效的，该测试占用大量的皮层(包括在智力健康障碍的早期阶段受影响的区域)。

优选地，所述控制处理器被配置为使得所述显示器在测试过程中向所述受试者显示总共约500幅测试图像。

在特定实施例中，所述数据处理器可以被配置为将所处理的响应数据与参考数据进行比较，所述参考数据通过之前测试没有智力健康障碍的受试者和患有智力健康障碍的受试者获得。

可替代地，或者另外地，所述数据处理器可以被配置为将所处理的响 应数据与通过对所使用的一幅或多幅测试图像进行统计分析获得的预测的或估算的参考数据进行比较。这使得当前过程扩展至使用之前未对已知“健康”或“非健康”受试者使用的自然图像。

统计分析可以用于获取这种图像的复杂度的量度，其可以用于得到对那幅图像的预定的或估算的反应时间。在当前的优选实施例中，所述统计分析考虑所述测试图像的熵、韦伯分布和/或傅里叶分析中的一个或多个。

在当前的优选实施例中，所述数据处理器被配置为处理所述一组响应数据以产生关于所述受试者的反应时间的矢量，并且将所述矢量与表示健康和非健康受试者的该矢量的群集比较。本发明的方法可以包括初始数据采集(“训练”)阶段，包括使用已知健康或非健康受试者的“训练”数据的采集和分析。在当前的优选实施例中，对于已知健康受试者，响应反应时间数据用于产生结果的群集。结果的不同群集优选地针对健康和非健康的受试者。在反应时间和图像统计数据的每一个之间还可以拟合线性回归模型。

在上述可选的和初始的数据采集或“训练”阶段之后，优选地所述方法包括个体候选受试者的响应反应时间的测量。基于反应时间的模式，方法优选地区分健康受试者相对于非健康受试者(即，那些患有或没有痴呆症的人，包括AD，包括早期发病区分)。

在当前的优选实施例中，方法也可以包括机器学习。例如，在从新的候选受试者获得数据之后，该数据可以被增加至从“训练”阶段获得的健康或非健康受试者的适用群集。这使得方法逐步发展能够评估以后的候选受试者所凭借的主体数据。

也提供了患者信息的数据库。数据库优选地是匿名的，例如为了符合地方性法规。数据库可以是本文所描述的数据库。它可以典型地包括响应时间和关于患者是否健康的信息。

在当前的优选实施例中，自然图像统计数据可以预测针对新图像的反应时间。

在当前的优选实施例中，自然图像统计数据可以用于构造反应时间和图像统计数据之间的关联模式(群集)。然后这些模式可以用于将参与者归类为健康或非健康。

在当前的优选实施例中，自然图像统计数据可以预测对新图像的反应时间。这些可以用于构造反应时间和图像统计数据之间的关联模式(群 集)。如上所述，然后这些模式可以用于将参与者归类为健康或非健康。

控制处理器和数据处理器可以被提供在单个处理设备(例如，个人计算机)中。可替代地，控制处理器可以被提供在第一处理设备(例如，终端计算机)中，而数据处理器可以被提供在第二处理设备(例如，远程服务器)中。在这种情况下，远程服务器可以被配置为将它的评估的细节传送给终端计算机。

所述系统还可以包括与数据处理器通信的数据存储设备，用于存储产生的结果。

所述数据处理器可以被配置为一旦所述受试者的智力健康被诊断，就将参考数据增加至所获得的关于所述受试者的响应数据。

在特定实施例中，所述数据存储设备可以被配置为存储随时间从给定受试者获得的结果的多个实例。以这种方式，所述系统可以对随时间从所述给定受试者获得的结果执行趋势分析，例如以检测智力健康障碍的发病。

在特定实施例中，所述智力健康障碍是痴呆症—特别地，阿尔茨海默病。然而，在替代的实施例中，可以检测其他智力健康障碍。本文提供了另外的示例。

方法优选为一口气完成或者以统一的方式完成。这与其中的测试元素单独地使用并且它们之间没有关联的方法不同。

根据本发明的第二方面，提供了一种评估人类受试者的智力健康障碍的计算机化方法，所述方法包括：将一系列自然测试图像显示给所述受试者；在每幅测试图像的显示之后，从所述受试者接收关于所述测试图像是否满足预定的分类标准的响应输入；测量从每幅测试图像被初始显示的时刻到从所述受试者接收到相应的响应输入的时刻之间的持续时间；产生包括关于所述测试图像的每一幅的响应时间的一组响应数据；以及处理所述一组响应数据并将所处理的响应数据与参考数据进行比较，以评估所述受试者是否患有智力健康障碍，或是是否趋向于发展为患上智力健康障碍。

根据本发明的第三方面，提供了一种治疗受试者的智力健康障碍的方法，包括如本文所期望的评估受试者并适当地治疗受试者。例如，对于被确定为具有患痴呆症或早期痴呆症的风险或者患有痴呆症或早期痴呆症的受试者，治疗可以是用药，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，或者进行非药物治疗，例如认知增强疗法。

与本发明的第二和第三方面有关的优选的或可选的特征与以上关于本发明的第一方面所描述的特征相对应。

根据本发明的第四方面，提供了一种计算机程序或一组指令代码，当其被处理器执行时，使得所述处理器用作本发明的第一方面所述的处理器，和/或执行根据本发明的第二方面所述的方法。

根据本发明的第五方面，提供了一种编码根据本发明的第三方面所述的一种计算机程序或一组指令代码的计算机可读介质或物理载波信号。

根据第六方面，本发明提供了用于根据本发明评估受试者的设备。该设备可以如本文所述。它可以是平板电脑或智能手机。该设备典型地包括：显示器，其被配置为向受试者显示一系列自然测试图像；输入端，在每幅测试图像的显示之后，所述受试者能够通过所述输入端输入关于所述测试图像是否满足预定的分类标准的响应；和控制处理器，其被配置为控制由所述显示器对所述测试图像的显示。

所述设备可以与服务器通信以测量每幅测试图像的初始显示时刻到相应的响应被所述受试者输入的时刻之间的持续时间，并产生包括关于所述测试图像的每一幅的响应时间的一组响应数据。可替代地，所述设备自身可以测量并与服务器通信，服务器产生包括关于所述测试图像的每一幅的响应时间的一组响应数据。可选地，可以在设备自身上产生一组响应数据。

类似地，数据处理器(被配置为处理一组响应数据并将所处理的响应数据与参考数据比较，从而评估所述受试者是否患有智力健康障碍，或者是否趋向于发展为患上智力健康障碍)可以在单独的服务器上或者在设备自身上。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于评估人类受试者的智力健康障碍的系统，所述系统包括：显示器部件，其被配置为向所述受试者显示一系列自然测试图像；输入部件，在每幅测试图像的显示之后，所述受试者能够通过所述输入部件输入关于所述测试图像是否满足预定的分类标准的响应；控制处理部件，其被配置为控制由所述显示部件对所述测试图像的显示，以测量每幅测试图像的初始显示时刻到相应的响应被所述受试者输入的时刻之间的持续时间，并产生包括关于所述测试图像的每一幅的响应时间的一组响应数据；以及数据处理部件，其被配置为处理所述一组响应数据并且将所处理的响应数据与参考数据进行比较，从而评估所述受 试者是否患有智力健康障碍，或者是否趋向于发展为患上智力健康障碍。

本发明还提供了大致如本文参照附图的任意组合所述并如附图的任意组合所示的用于评估智力健康障碍的系统；大致如本文参照附图的任意组合所述并如附图的任意组合所示的用于评估智力健康障碍的计算机化方法；或者大致如本文参照附图的任意组合所述并如附图的任意组合所示的计算机程序或指令代码的组。

附图说明

现在仅通过示例并参照附图描述本发明的实施例，其中：

图1示出用于计算机化的图像分类任务的示例性过程；

图2示出计算机化图像分类任务中使用的“动物”和“非动物”自然图像的示例；

图3示出采集和分析训练数据的整个过程；

图4示出从候选受试者获得的结果与从训练数据得到的结果的相关性；

图5概括地示出图像统计数据的矢量的计算过程；

图6更详细地示出图像统计数据的矢量的计算过程；以及

图7是示出不同测试中心和基于网络的数据分析和数据存储设施之间的数据流动的网络架构图。

具体实施方式

本发明的实施例描述了申请人已知的将本发明付诸实践的最好方法。然而，它们不是可以实现的唯一方法。

本发明的方法可用于诊断和区分不同形式的痴呆症，包括与阿尔茨海默病相关的痴呆症、路易体痴呆症、血管性痴呆症、额颞退化痴呆症(例如，皮克氏病、基底节变性退化症和额颞痴呆症)、亨廷顿氏症、克雅二氏症、帕金森氏症、脑血管疾病、头部创伤、和物质滥用。在一些实施例中，帕金森氏症或亨廷顿氏症是优选的。在一些实施例中，AD是特别优选的。

综述

较早的研究表明，响应反应时间通常被不同类型的脑疾病影响 (Gordon和Carson，1990年；Jahanshahi等，1992年；Knopman和Nissen，1991年；Rinehart等，2001年)。这表明反应时间的模式可用于诊断的目的。

已经表明，健康受试者的反应时间与自然图像的统计特征有关(Mirzaei等，Vision Research 81，2013年)。我们希望看到健康受试者相比在疾病的早期阶段的受试者的不同的相关性模式。

WO02078536A1未公开关于使用例如动物的自然图像。

US2002072859A1未提到自然图像，并且所使用的激励是简单的随机点，与自然图像完全不同。其受试者的任务与我们的不同。在本发明中，迅速的分类任务是优选的。例如，在一些实施例中，我们以仅10ms量级的时间显示图像。然而，相比之下，US2002072859A1中的任务是视觉搜索以发现显示系统中的目标。该文件也未提及掩饰的辅助功效。

WO2004060164A1在最后提到了AD，但这是该快速发展领域的历史文件，公开于记忆测试流行的时候。直到本发明之时，通过响应反应时间对AD的检测也未被单独地实验测试。简单的响应反应时间方法已经与其他测试共同使用，但不是如我们所提供的一个统一测试的单独使用。此外，该文件未公开“自然测试图像”的使用，也没有公开自然图像统计数据的使用。我们使用的统计分析，例如测量自然图像激励的熵，仅可应用于自然图像，但不能应用于如该公开所使用的简单的线图图像。

在本发明的当前优选的实施例中，提供了(在测试图像中)对这种熵的测量。测试图像的其他统计分析也是优选的。

Vision Research 81(2013年)未公开“自然测试图像”的使用，但是总地仅涉及响应时间。这是着眼于自然图像的第一篇文献，但是未涉及如何应用于医疗设置，更没有提到疾病状态，包括痴呆症或AD。该文件的教导不能够应用于关于痴呆症或AD的技术，因为该文献所应用的图像统计数据仅可以用于自然图像，而不能用于痴呆症所使用的线图图像或随机点。

我们有自然图像统计数据的两个优选的和单独的应用：

1)一个是预测对新图像的反应时间；以及

2)构造反应时间和图像统计数据之间的相关模式，然后使用这些模式将参与者分类为健康人或非健康人。当然，这些也可以组合使用。

在Vision Research 81(2013年)文献中，第一点用于非医学治疗环境 中。然而，第二点在该文献丝毫未被使用或提及。该第二点所使用的回归法和机器学习法(包括分类归并)与那篇文献的分析非常不同。

如此，自然图像的使用具有优点，因为我们已经表明它们可以在失忆症发病之前帮助进行痴呆症的早期检测。

通过自然图像，我们意指自然景物的图像(例如照片)或图示，其与我们的视觉系统不经常暴露至的纯粹抽象的图示或图像不同。从技术上讲，在本发明的工作中，一组自然图像包括具有与人的视觉系统适合的统计结构类似的统计结构的图像。示例也可以包括从例如丛林、街道、建筑物等的景物得到的图片。虽然这些中的一些可以由人创造，但是这些图像与二维线图不同，该二维线图并非受试者在其生活中通常能发现的景物或图像的范畴。可以说，眼睛(实际是大脑)被“编程”为识别这些图像。该图像可以被描绘为日常图像。

分类任务的优选示例是以“动物”或“非动物”作答。在其他实施例中，这里的动物元素可以被其他自然物品代替以提供分类任务，例如瀑布，其以“瀑布”或“非瀑布”作答。同样地，元素可以被替代为树、花、脸等。

分类任务可以是二选一分类任务。在此，受试者被要求说(指示)图像中存在特定物(即，被识别出)，或者不存在。

在本发明的工作中，我们开发了使用自然图像的基于计算机化的精神物理学迅速分类任务的测试。我们所设计的精神物理学计算机化测试占用大量的皮层，主要是已知受阿尔茨海默病的早期阶段影响的视觉皮层(Armstrong，2012年；Brewer和Barton，2012年；Mentis等，1996年)。使用当前的工作，我们设想甚至能够在失忆症发病之前检测到疾病。

在最初的“训练”数据采集阶段，已知的健康受试者(即没有阿尔茨海默病的人，作为“控制”受试者)和患有已知在阿尔茨海默病的早期阶段的轻度认知障碍的受试者被要求进行计算机化测试，其中，他们被提供一组不同的自然图像并被要求通过按压键盘上的相关按钮来尽可能快和精确地分类每幅图像。(在阿尔茨海默病的早期阶段的受试者在本文可被称为“非健康”受试者；该术语仅用作将该人群与没有阿尔茨海默病的人的区分方式，不意指任意其他的身体或智力不健康。)该初始数据采集阶段的结果被分析以获取针对健康受试者和非健康受试者的两个不同的响应反应时间模式。基于分类任务中的健康受试者和非健康受试者的反应时间，可以开发相应的模型。因此，在过程的最后，我们有两个模型—一个可以用 于预测健康受试者的反应时间，另一个可以用于预测非健康受试者的反应时间。

基于这些预测的对一组不同图像的反应时间，在对候选个体的后续测试中，使用相同的测试程序，我们可以将每个个体归类至与他的反应时间最相关的类别中。例如，如果他的反应时间与健康受试者的反应时间的模式更相关，那么他将被归类为健康。另一方面，如果他的反应时间与非健康受试者的反应时间的模式更相关，那么他将被归类为非健康(即在阿尔茨海默病的早期阶段)。以这种方式，可以诊断个体是否在阿尔茨海默病的早期阶段。需要注意的是，健康受试者和非健康受试者之间的所有这些比较是在相同的年龄段进行的。例如，年龄在50-60之间的候选受试者与同一年龄段组中的健康受试者和非健康受试者进行比较。

精神物理学测试过程

我们在暗室进行我们的精神物理学测试，这最小化了受试者的注意力分散的可能性。在每次测试中，受试者的位置与计算机屏幕(80Hz的显示器刷新率)的距离为0.5m。

如图1所示，在每次测试中，在计算机屏幕的中心(～7°×7°的视角)将一系列单独的灰度自然图像(例如10，18等)呈现给受试者，每幅图像持续12.5ms。在当前优选的实施例中，每幅自然图像10、18包括动物或动物之外的事物(即，“非动物”)的照片。每幅自然图像紧跟着12.5±0.6ms的黑屏12、20，作为刺激间隔(ISI)。持续时间100ms的噪声掩模(1/f噪声图像)14、22在每个ISI的最后出现。(1/f噪声也被称为“粉红”噪声，它是功率谱反比于频率f的信号。)需要注意的是，ISI随机地变化大约±0.6ms以避免受试者的适应性。激励开始的异步(SOA)为大约25ms(12.5ms用于图像呈现，跟随12.5±0.6ms的ISI)。

作为任务，受试者被指示跟随每幅自然图像的显示尽可能快和精确地关于所呈现的图像是否满足基于预定分类的标准进行响应。在当前的优选实施例中，任务是确定每幅所呈现的图像是包含动物还是非动物(即，所谓的“干扰项”)。响应于每幅图像，要求受试者在图像包含动物时按压计算机键盘的指定的YES键，或者在图像不包含动物时按压指定的NO键。对于每幅图像，从图像首次出现到受试者按压YES或NO键的精确的持续时间被记录为他对那幅图像的响应反应时间。在该系列的每幅图像被显示 之后重复该操作，受试者理想地在图像被黑屏代替之前按压YES或NO键。因此，当前测试并非主要为了这样评价受试者的记忆(即，在图像被取消之前记住该图像所展示的内容的能力)，而在于评估他们智力地处理图像所显示的内容(即图像是否满足预定的分类标准)的能力以及他们处理该图像内容需要多长时间。测试过程对于健康受试者和非健康受试者是相同的；最后，针对所有受试者，我们具有对每幅图像的响应(YES或NO)加上反应时间。

在图1中，在移至下一个实验之前，屏幕16和24指示系统等待受试者响应每次个体实验的固定时段。屏幕10、12、14和16表示“动物”实验，而屏幕18、20、22和24表示“非动物”实验。在整个测试中，动物和非动物实验被随机地混合并且总共有500个实验。

因此，在每次测试中，许多不同的动物或非动物图像以受试者不可预知的方式呈现。图2示出典型的动物或非动物图像的示例。应当理解，就动物图像而言，动物可以被显示为景物的一部分，也可以呈现其他物体(例如背景中的树)。类似地，就非动物图像而言，景物可以被显示，而不是仅显示单个物体。因此，要求受试者智力地处理每幅图像的内容，以确定是否存在动物，并随之响应。

在典型的测试中，给受试者呈现500幅图像，然而该数量不是严格的，所使用的实际数量可以更大或更小。

为了在测试过程开始之前使每个受试者熟悉测试过程，要求每个受试者在参加主测试之前使用不同图像进行相同的过程。每个受试者的该准备阶段需要大约5分钟。

所有的受试者应当具有正常视力或矫正的正常视力，并且应当对所呈现的图像不熟悉。激励数据库包括500幅自然图像，其中250幅包含动物，250幅不包含动物。

初始数据采集(“训练”)阶段

图3更详细地示出使用已知的健康受试者或非健康受试者采集和分析“训练”数据的整个过程。

对于已知的健康受试者(30)，响应反应时间数据用于产生结果(32)的群集，该群集在图4中被图解地示出(群集40)。也可以在反应时间和每个图像统计数据之间拟合线性回归模型(34)。在下文将讨论图像统计 数据的示例，以及它们串联成单个矢量。对每个图像的图像统计数据仅被计算一次。

另一方面，对于非健康受试者(36)，响应反应时间数据用于产生不同的结果的群集(38)，在图4中图解地示出(群集42)。

痴呆症的早期诊断方法-测试候选个体

在上述初始数据采集或“训练”阶段之后，我们能够测量个体候选受试者对正确的实验中激励的响应反应时间。然后，基于反应时间的模式，我们能够区别健康受试者和非健康受试者(即那些患有AD的受试者)。在所设计任务中的受试者反应时间包括视觉处理和响应完成两者所要求的时间，因此，大量的皮层被占据，包括在痴呆症的早期阶段中所影响的区域。与尝试基于他们的记忆损伤诊断患有AD的受试者的其他认知任务不同，所设计的测试的目标在于其他脑功能而不是记忆。在失忆症发病之前，引起阿尔茨海默病的脑改变会发展大约20-30年的时间。因此，使用新的认知任务，我们的目标在于在记忆症状开始之前的较早的阶段诊断疾病。

通过基于所使用的自然图像的统计数据将模型拟合至受试者的响应反应时间，可以将该过程扩展至(并未用于训练过程的)其他自然图像。可以使用的统计数据的一些示例是：拟合至图像的边缘直方图的韦伯分布的γ和β；图像的熵；以及图像的傅里叶斜率和截距。这些图像统计数据可以被用于预测受试者的响应反应时间。通过这样做，可以预测健康受试者和非健康受试者对新的未见过的自然图像的响应反应时间。这一般化了我们的方法并且使得它对其他自然图像也有效，其中针对其他自然图像，我们没有在初始“训练”阶段采集受试者的反应时间；而是使用拟合的模型预测对这些图像的反应时间。例如，为了针对健康受试者拟合模型，所有的图像统计数据首先针对一组新的图像被计算。然后，我们使用最小平方误差(LSE)方法找到最优权值矢量(w1、w2、w3、w4、w5)，该最优权值矢量将训练图像的图像统计数据映射到训练阶段从健康受试者获得的反应时间(有五个权值，分别对应于图像统计数据中之一)。最后，使用最佳估计权值矢量，预测健康受试者对一组新的图像的反应时间。可以采用类似的方法针对非健康受试者拟合模型。LSE是数值拟合方法，使用LSE可以通过最小化残差平方和找到与一组点的最佳拟合曲线。残差是观测值和模型提供的拟合值之间的差。因此，这有效地使我们使用新的图像构成 新的训练组，或者基于从现有训练组获得的结果并使用新图像的图像统计数据将现有训练集扩展至包括新图像。

对于上述“训练”阶段，候选受试者以相同的方式被测试，并且他们的反应时间被分析为将每个个体与健康类别或非健康类别关联。这在图4中被示意性地示出。以这种方式，可以诊断个体是否在阿尔茨海默病的早期阶段。

在图4中，每个小的圆圈表示受试者之一的反应时间(RT)的模式。每个群集40、42的中心处的阴影圆圈是群集的重心。d_h是候选受试者的反应时间的模式与健康受试者的群集的重心之间的距离，d_n是与非健康受试者的重心之间的相应距离。

在从新的候选受试者获得数据之后，该数据可以被增加至从“训练”阶段获得的健康或非健康受试者的适用群集40、42，以逐渐发展主体数据，可以凭借主体数据评估后来的候选受试者。在当前优选的实施例中，这并未在候选受试者的测试之后立即进行，而是被留到受试者已经被确定地诊断为患有痴呆症或没有痴呆症时。因此，在一个实施例中，我们限定一时间尺度并且在该时间尺度内追踪候选受试者以观察他的疾病是否发展；一旦已经建立，我们就将他的反应时间的模式增加至他所属于的相关分类。

数据量化和关联技术

如上所述，从受试者获得的反应时间的模式被聚类为健康受试者和非健康受试者两类。针对每个受试者，将存在对一组呈现图像的反应时间的矢量，该矢量与图像的数量有相同的长度。因此，在包含500幅图像的整个测试中，我们针对每个受试者获得长度为500的反应时间矢量。这些矢量用于聚类。

对于每幅图像，图像的统计特征以被计算并串联成一矢量。该图像统计数据包括所呈现图像的熵、拟合至图像的边缘直方图的韦伯分布的β和γ参数、以及图像的傅里叶斜率和截距。因此针对每幅图像，将有表示其统计特征的长度为5的矢量。通过“长度为5的矢量”，这指的是前面句子中提到的五个图像统计数据—即(1)熵，(2)γ，(3)β，(4)傅里叶斜率，和(5)傅里叶截距。

通过初始的概述，图5示意性地示出针对每幅图像计算图像统计数据的矢量的过程。针对每幅图像，执行傅里叶分析和熵计算，并且拟合韦伯 分布。从傅里叶分析可以获得傅里叶斜率和傅里叶截距。从熵计算可以获得图像熵。从韦伯分布可以获得参数γ和β。

图6是更详细地示出上面五个统计特征的流程图。有关特征如下：

—熵

图像的熵是它所包含的信息量的量度。用于计算熵的公式是：

(1)熵＝-∑(Pi*log(Pi))，其中i是状态(state)，而Pi是那个状态的概率。

为了估算输入图像I的熵，我们使用Chandler和Field(2007年)提出的方法。从图像I所属的同一类别选择一个16幅图像的组(我们称为组N)。对于图像I和组N中的每幅图像，从每幅图像的左上至右下抽取2¹⁴个8×8像素的非重叠部分。

在该方法中，使用如下公式计算熵的值：

(2)

C是常数＝q/M，其中，由于8×8的部分得到q＝64，以及M＝2¹⁴是从每幅图像抽取的部分的总数量。

D_N,m表示图像I的每一部分和从组N抽取的那些部分之间的最小欧几里得距离。

其中gamma(x)是限定的伽马函数。

ρ是欧拉常数，约等于0.577。

—韦伯分布

自然景物的边缘直方图遵循公式(3)的韦伯分布形式，这是具有两个自由参数beta(β)和gamma(γ)的连续概率分布。

(3)

其中c是允许f成为概率分布函数的标准化常数，μ是对比分布的起源，β和γ分别表示韦伯分布的尺度和形状参数。

通过在图像上运行边缘检测器然后计数不同方位的边缘的频率来计算给定图像的边缘直方图。这给我们提供针对给定图像的不同方位的边缘 的直方图。

—傅里叶分析

可以通过计算拟合至图像的功率谱的线的截距和斜率得到图像的傅里叶统计数据。可以通过将图像转换至傅里叶空间(例如使用快速傅里叶变换)然后绘制落入给定频率窗口的信号功率的比例得到给定图像的功率谱。

—线性回归

针对每幅图像，考虑所呈现的图像和健康受试者对它们的响应反应时间，我们限定健康受试者对图像的反应时间和图像的统计特征之间的映射。通过在健康受试者的反应时间和每个图像统计数据之间拟合线性回归模型来获得映射。作为示例，针对熵，线性回归模型如下：

(4)En_i＝RT_i*W_i+ε_i；ε_i是误差项。

(5)En_i＝[en₁，en₂，…，en_l，…，en_n]，其中Εn_i是图像i的熵，而n是健康受试者的数量。

为了拟合模型，首先使用公式(2)将所有的en_l初始化为图像i的计算的熵。

(6)RT_i＝[rt₁，rt₂，…，rt_l，…，rt_n]，其中rt_l是受试者l对图像i的反应时间。

针对每幅图像，拟合回归模型意指在公式(4)中找到W_i。

可以针对任意的图像统计数据将公式(4)和(5)一般化为如下：

(7)Ist_i＝RT_i*W_i+ε_i；ε_i是误差项。

(8)Ist_i＝[ist₁，ist₂，…，ist_l，...，ist_n]，其中，Ist_i是所提到的针对图像i所计算的图像统计数据之一，而n是健康受试者的数量。

对于候选受试者，我们获得反应时间，然后使用公式7和8中的拟合回归模型，估算图像统计数据。所估算的图像统计数据与图像统计数据的实际值进行比较，而误差项(实际值和预测值之间的差)被用作精确度的量度。如上述公式所示，我们没有进行任何维数缩减；候选受试者的反应时间和健康/非健康受试者的群集之间的所有的分析和关联在原始高维空间中被计算。为了可视化，图4仅是映射在2维空间中的该高维空间的简 化。

系统使用受试者响应于不同图像按压YES或NO的精确度作为控制量度，以检查受试者是否注意该任务、或者他是否仅以随机方式响应。如果检测到他以随机方式响应，他的数据将被认为无效，并且他将被移除出训练组或者被要求重新测试。

一种利用参与者的响应精确度的替代的或另外的方式是根据他们在动物相比非动物任务中的精确度将参与者分类至不同的组。然后，针对候选受试者，可以与落入候选受试者的同一类别的健康受试者和非健康受试者进行全部比较。

为了能够根据候选受试者的反应时间估算图像统计数据，将估算的图像统计数据与实际图像统计数据比较。针对健康的候选受试者，期望图像统计数据的估算更精确。这是我们用于区分健康受试者和非健康受试者的另一量度。

因为我们具有五个图像统计数据(如图5和6所示)，我们将具有五个误差项，e1,…,e5。平均误差是e_μ；并且我们限定精确度为1–e_μ。对于健康受试者，我们期望得到较高的精确度。

对于候选受试者，我们测量他们的反应时间矢量和健康受试者、以及非健康受试者的反应时间的群集的重心之间的相关距离。该距离分别被称为d_h和d_n(如图4所标记的)。对于每一群集，我们也计算群集的方差；方差的倒数被称为精度，π_h，π_n。

属于非健康受试者的类别的概率以如下方式被分配给候选受试者：

(9)P_n＝0.5(d_n*π_n)+0.5(e_μ)

示出客户端计算机/设备和服务器等之间的数据流的网络架构图

图7是示出当在单个候选受试者上进行我们的测试时，不同测试中心和基于网络的数据分析和数据存储设备之间的数据流动的网络架构图。测试中心72、74、76和78的计算机用于执行上述图像识别测试。测试中心可以在不同的位置(例如，同一建筑物的不同房间、不同建筑物、不同城市或不同国家)。本领域技术人员可以理解，网络70可以是广域网络，例如因特网。

测试结果经由网络70被传送至远程服务器80，远程服务器80被配置 为分析结果并将结果(总结和结论)传送回测试中心72、74、76、78。

在所示的示例中，返回测试中心72和74的结果诊断患者健康。另一方面，返回测试中心76的结果诊断患者患有轻度认知障碍(MCI)。鉴于此，从患者进行其他生物标记物测试并将其传送至生物标记物测试中心90以进一步诊断。同样地，返回测试中心78的结果诊断患者患有痴呆症。鉴于此，从患者进行其他生物标记物测试并传送至生物标记物测试中心92以进一步诊断。

结果(总结和结论)也从分析服务器80传送至远程存储设备82(其可以是与服务器80相同或者不同的物理设备)以存储。来自其他生物标记物测试的结果也从测试中心90和92传送至存储设备82以存储。

在存储设备82中，从这些测试获得的数据可以被增加至在初始数据采集阶段获得的健康患者和非健康患者的数据群集(例如图4所示的群集40和42)，以扩展评估以后的候选受试者所凭借的主体数据。

来自存储设备82的数据也可以被提供(受制于所有必须的数据保护条款)用于研究和开发目的(84)、健康护理筛查目的(86)和未来计划目的(88)。

随时间从给定个体获得的结果的多个实例可以被存储。此外，使用那些结果执行趋势分析以检测关于那个个体的痴呆症的发病。

本领域技术人员应当理解，本文所述的过程可以通过能够被微处理器(例如在测试中心72、74、76和78或者在服务器80或82的计算机内)执行的计算机程序或者一组指令代码完成。计算机程序或指令代码的组可以被提供在计算机可读介质或数据载体上，例如CD-ROM、DVD或固态存储设备。可替代地，它可以是直接地或者通过局域网络或例如因特网的广域网络从所连接的计算机下载的数字信号。作为另外的替代，计算机程序或者指令代码的组可以被硬编码在执行它的微处理器(或相关的存储器)中。

其他可能的修改和替代

详细的实施例已在上文描述。本领域技术人员应当理解，在仍然受益于本文所包含的发明的前提下，可以对上述实施例进行大量另外的修改和替代。

例如，在上述实施例中，基于分类的图像处理任务是每幅测试图像是 否包含动物。然而，替代的实施例可以使用其他图像处理标准，例如，诸如每幅测试图像是否包含人造物体。

在上述实施例中，系统被配置为显示持续时间12.5ms的每幅测试图像，然后是持续时间12.5±0.6ms的黑屏，然后是持续时间100ms的噪声掩模。然而，在替代的实施例中，可以针对这些显示操作使用不同的时间长度。

上述掩饰的范例被称为后向掩饰，其中在激励偏移之后出现掩模。然而，本发明不限于这种类型的掩饰；而是可以使用其他掩饰范例(例如物体置换掩饰)。此外，掩模激励的本质并非仅限于上述1/f噪声掩模；也可以使用其他掩模图像(例如扰频图像)。

在上述实施例中，图像上执行的统计处理是傅里叶分析(以找到傅里叶斜率和傅里叶截距)、图像的熵、和韦伯分布的拟合(以找到韦伯参数γ和β)。然而，在替代的实施例中，可以使用其他图像统计数据。

在上述实施例中，被评估的智力健康障碍是痴呆症，更特别地是阿尔茨海默病(AD)。然而，在替代的实施例中，通过从患有其他脑障碍(例如其他类型的痴呆症)的受试者采集数据，我们的认知测试可以扩展以用于AD之外的脑障碍的诊断。

最后，针对几种脑障碍采集足够的数据允许我们的新颖的认知测试被用作测试人的脑健康的通用框架。

对于本领域技术人员来说，各种其他的修改和替代将是显而易见的，这里将不再进一步详细描述。

总结

上述实施例的各个特征和有益效果可以被总结如下：

·我们提出一种用于阿尔茨海默病(AD)的早期诊断的计算机化任务。

·我们把疾病发展的初始阶段，特别在记忆症状开始之前，受到影响的脑功能定为目标。

·脑功能包括受试者的视觉处理和分类的能力和速度。

·任务也占用运动皮层。

·任务是快速的动物相对非动物的分类任务。

·我们测量受试者对分类任务中所展示的一组自然图像的响应反应时间(RT)。

·激励被呈现非常短的持续时间(12.5ms)，然后是12.5±0.6ms的黑屏，然后是掩模(100ms)。

·受试者应当被固定至任务过程中的固定点；并且他们被要求与屏幕距离50cm。

·基于所测量的RT的模式，针对受试者的每个类别(即健康相对AD)开发模型。

·通过将他们的反应时间的模式与针对健康和AD受试者开发的模型进行比较来诊断患有AD的受试者。

·对于每个受试者，我们根据他/她的反应时间的模式与针对健康或非健康受试者的反应时间的拟合模型的关联分配他/她所属的类别的概率。

·受试者的响应反应时间与所呈现的自然图像的统计特征关联。

·图像统计数据包括所呈现的激励的熵、拟合至输入激励的边缘直方图的韦伯分布的β和γ参数，激励的傅里叶斜率和截距。

·图像的熵是图像所包含的信息的量的量度。

·自然景物的边缘直方图遵循韦伯分布，它是具有两个自由参数β和γ的连续概率分布。

·可以通过计算拟合至图像的功率谱的线的截距和斜率得到图像的傅里叶统计数据。

·我们选择那些增加健康受试者和非健康受试者之间的区别度的图像统计数据。

·通过开发针对每种类型的疾病的模型，可以将该思想推广至其他类型的痴呆症。

·针对其他类型的脑障碍和智力健康问题的诊断，所提出的方法是可扩展的。

参考文献

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