速效口溶膜剂的制作方法

本申请案主张2014年6月24日申请的美国临时申请案第62,016,643号的优先权，标题为：“具昂丹司琼作为活性医药成分的速效口溶膜剂(FAST ACTING ORALLY DISINTEGRATING FILM WITH ONDANSETRON AS ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT)”，该案的全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明关于一种用于投药的口溶膜剂，以及一种用于制备所述口溶膜剂的方法。特定而言，本发明关于一种速效口溶膜剂(ODF)，以及一种用于制备所述速效ODF的方法及一种用于使用本发明的ODF投药的方法。

背景技术：

存在各种施予药物的方式。它们包括口服片剂，口溶片剂、口服液及可注射剂。然而，除了侵入式的可注射形式外，其它施予路径可能不适于具有吞咽困难的那些病患们，诸如：儿童及年长者以及具有口颊病况的人士。替代地，对于具有吞咽困难的病患更适宜的施予路径可为口溶膜剂(ODF)，其近来已开发用于医药产业且可适用于多血症的常用药物，诸如昂丹司琼(ondansetron)。由于其易于处理及储存，以及其不需要吞咽固体(诸如片剂)的事实，经由ODF的投药方式是有帮助的，尤其是对于具有吞咽困难的人士。

ODF通常具有2至3年的存放期限，取决于该活性剂。然而，其在各种储存条件下对环境湿度(Siddiqui等人，Advan.Biol.Res.,5(6):291-303,2011)以及其它环境影响(诸如温度及pH)极度敏感。因此，诸如稳定剂(stabilizer/stabilizing agent)、崩解剂、溶解剂及成膜剂的功能性赋形剂(相对于非功能性赋形剂，诸如：甜味剂、调味剂、等)皆已描述于其它ODF中以加强该ODF质量及效能性质。

已有各种专利作为说明以描述ODF技术对具有功能性赋形剂作为添加剂的昂丹司琼的应用。例如，Leichs等人的美国专利第8,580,830号揭示添加pH调节剂以加强昂丹司琼稳定性并刺激用于溶解该膜剂的唾液。

此外，Myers等人的美国专利第8,663,687号提出，通过包括聚环氧乙烷及糖基聚合物作为水溶性聚合物组成物以制备用于药物传送的膜组成物，以解决与传统成膜工艺关联的任何空气滞留及空隙形成的问题。该专利进一步主张将活性剂并入纳米粒子或微粒内以确保非自身聚集作用造成均一的异质性状况(non-self aggregating uniform heterogeneity)。

进一步地，Singh等人的美国专利第8,658,201号揭示一种具有显着载药能力的速溶膜剂，同时提供活性剂的持续且受控的释放。此膜剂由高分子量亲水性聚合物结合速溶聚合物材料(包括水溶性糖、半合成及合成聚合物、及市售可得的崩解剂)制成。

取代通过使用如上列专利所述的功能性赋形剂而使用添加剂及复合配方，需要一种具配方的速效ODF，其易于制造成产品并避免目前为止已在许多其它ODF产品中可见的大量添加剂，同时达到ODF产品的所需特性，诸如，快速的口腔崩解时间、很短的溶解时间、压力耐受性强度、气泡最少化、均匀分布的API、适于商业化的平滑外观等。

技术实现要素：

因此，本发明目标之一为提供用于治疗恶心的速效ODF。

本发明提供一种速效崩解膜剂，其包含2mg至24mg的昂丹司琼或其医药可接受的盐；至少第一亲水性成膜聚合物含所述膜剂总量的至少8％的重量百分比，其中所述第一亲水性成膜聚合物特征为具有5000Da至50000Da的分子量及3cps至10cps的黏度；以及水溶性赋形剂占所述膜剂总量的10％的重量百分比至30％的重量百分比。

所述速效崩解膜进一步包含第二亲水性成膜聚合物，其特征为具有等于或大于50000Da的分子量及等于或大于15cps的黏度，其中所述第一亲水性成膜聚合物与所述第二亲水性成膜聚合物以至少约0.1:1的比例混合。在某些具体实施例中，所述第一亲水性成膜聚合物与所述第二亲水性成膜聚合物的混合物可以是以大于0.5:1的比例。且在其它具体实施例中，所述第一亲水性成膜聚合物的量可以是大于所述膜的20％的重量百分比、50％的重量百分比或65％的重量百分比。

本发明的另一目标是提供一种用于制备ODF的方法，其在正常药理储存条件下保持稳定达一段时期。

因此，提供一种用于制备经口施予膜剂型的方法。该制备方法涉及在水中溶解医药上可接受量的活性医药成分；所述剂型的至少8％的重量百分比的第一亲水性成膜聚合物，且其特征为具有5000Da至50000Da的分子量及3cps至10cps的黏度；及所述剂型的10％的重量百分比至30％的重量百分比的水溶性赋形剂以形成具有约2000cps至约10000cps的测量黏度的黏性溶液。接着在铸膜上涂布一层黏性溶液并在约80℃的烘箱中干燥约20分钟以形成具所需厚度及尺寸的经口施予膜剂。

在替代具体实施例中，所述方法可进一步关于混合第二亲水性成膜聚合物，其特征为具有等于或大于50000Da的分子量，其中所述第一亲水性成膜聚合物与所述第二亲水性成膜聚合物以至少约0.1:1的比例混合。且根据某些具体实施例，所述第一亲水性成膜聚合物与所述第二亲水性成膜聚合物以大于0.5:1的比例混合。

本发明的再另一目标是提供一种经口施予膜剂，其可在接触口腔中唾液后约六十秒内崩解。

本发明提供一种经口施予膜剂，其特征在于具有约2000cps至约10000cps的测量黏度的预干燥溶液掺合物。所述经口施予膜剂包含约4mg至约8mg的昂丹司琼或其医药可接受的盐；所述膜剂的至少8％的重量百分比的第一亲水性成膜聚合物，其中所述第一亲水性成膜聚合物特征为具有5000Da至50000Da的分子量；及所述膜剂的10％的重量百分比至30％的重量百分比的水溶性赋形剂。

选择性地，在用于制备所述膜剂的方法中，所述口服膜剂或速效口溶膜剂可进一步包括待溶解或与药理上活性剂、亲水性成膜聚合物及水溶性赋形剂混合的其它成分，诸如：一或多种调味剂、甜味剂及着色剂。

本发明的又另一目标是提供一种使用ODF治疗恶心的方法，该ODF是经由拮抗在5-HT3受体处的5-羟基色胺(5HT或羟色胺)的作用而调控。

本发明亦提供一种用于治疗或预防恶心或呕吐的方法，或通过对需要的患者施予上述速效口溶膜剂或口服用膜剂而经由在5-HT3受体处的5HT的拮抗作用而调控的治疗方法。

附图说明

表1提供用于本发明的所述亲水性成膜聚合物的黏度及平均分子量。

表2A及2B列出本发明的口溶膜剂(ODF)的实例配方。

图1为4mg昂丹司琼口溶膜剂(OSF)相对于本发明的4mg昂丹司琼ODF的配方1的溶解曲线的比较，使用pH 1.2的溶解溶液来溶解。

图2为市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF相对于本发明的4mg昂丹司琼ODF的配方1的溶解曲线的比较，使用pH 4.5的溶解溶液来溶解。

图3为市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF相对于本发明的4mg昂丹司琼ODF的配方1的溶解曲线的比较，使用pH 6.8的溶解溶液来溶解。

图4通过比较在摄氏25度及60％RH下储存达12个月且使用pH 1.2的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图5通过比较在摄氏30度及75％RH下储存达12个月且使用pH 1.2的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图6通过比较在摄氏40度及75％RH下储存达6个月且使用pH 1.2的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图7通过比较在摄氏25度及60％RH下储存达12个月且使用pH 4.5的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图8通过比较在摄氏30度及75％RH下储存达12个月且使用pH 4.5的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图9通过比较在摄氏40度及75％RF下储存达6个月且使用pH 4.5的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图10通过比较在摄氏25度及60％RH下储存达12个月且使用pH 6.8的溶解介质溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图11通过比较在摄氏30度及75％RF下储存达12个月且使用pH 6.8的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图12通过比较在摄氏40度及75％RH下储存达6个月且使用pH 6.8的溶解溶液溶解的ODF的溶解曲线说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

图13比较在摄氏60度及60％RH下加速条件下0天、7天及14天的这些ODF的配方1的稳定性相对于市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF的稳定性。

表3通过总结在长期储存条件及加速条件下测试的这些ODF的杂质存在数据说明本发明的ODF的稳定性。

表4通过总结在ODF相对于Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF之间的杂质存在数据的比较说明本发明的ODF的配方1的稳定性。

表5说明在摄氏60度及60％RH下加速条件下0天、7天及14天在本发明的ODF的配方1相对于市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF之间的溶解数据的比较。

表6总结相对于市售Zuplenz昂丹司琼OSF，在本发明的ODF的配方1张力试验中可施加的张力比较。

具体实施方式

如在本说明书中及其后的申请专利范围中所使用，单数形式“一”及“所述”包括复数个参考物，除非内容清楚地另外指明。因此，例如，“一成分”包括成分的混合物，“一活性药剂”包括大于一种活性药剂，以此类推。

术语“活性剂”、“药学活性剂”及“药物”在本文交替使用地是指化学物质或化合物，其包括所需药学、生理效应且包括具疗效之剂。这些术语亦涵盖本文特定地提及的医药可接受、药理活性衍生物及这些活性剂的类似物，包括(但不限于)盐、酯、酰胺、前驱药物、活性代谢物、包合配合物(inclusion complexes)、类似物及诸如此类。

如本文所用，术语“约”为对数量的修饰词，其意欲指包括该经修饰的量的+或-5％以内。

如本文所用，术语“崩解”(disintegrate、disintegrating及disintegrated)意欲指分散或是分解成不可以肉眼检测到的小片段，使得可被吞咽且由肠胃系统处理。

如本文所用，术语“溶解”意欲指如上定义的崩解且接着进一步分解成小片段，使得自所述赋形剂释放出活性医药成分或本发明的任何其它成分以肠胃系统吸收。

术语药物或药学有效剂的“有效量”或“治疗有效量”意欲指用于提供所需疗效的药物或活性剂的无毒性但足够的量。“有效”量将随受试者而不同，取决于个体的年纪及一般状况、特定活性剂或复数活性剂、及诸如此类。任何个别例子中的适宜“有效”量可由本领域技术人员使用例行实验判定。

应了解术语“膜剂”包含薄膜及片，其呈任何形状，包括长方形、方形、或其它所需形状。本文所述的膜剂可具有适于所欲用途的任何所需厚度及尺寸。例如，本发明的膜剂可定尺寸使得其可置放于使用者的口腔内。例如，某些膜剂可具有自约10至约500微米的相对薄的厚度，同时其它膜剂可具有约500至约10000微米的稍微较厚的厚度。此外，术语“膜剂”包括单层组成物以及多层组成物，诸如层状膜、膜上涂层及诸如此类。

本发明揭示使用配方制造的速效ODF，该ODF在暴露于唾液时在口中快速崩解，其对具有吞咽困难的人士相当重要。特定而言，各种黏度及分子量的成膜聚合物可用于预干燥混合溶液中以制造ODF，使得所得ODF可基于所用的聚合物类型具有不同特性。通过使用某范围的黏度及分子量(其各为ODF的总组成物的某范围的重量百分比)的成膜聚合物，本发明的ODF经制造以快速作用，如由在与唾液接触时ODF快速崩解的能力所定义。若当在约摄氏37度下置于约20cc的水中且轻微摇晃下ODF在约30秒或更短时间下崩解，则满足本发明的速效方面。应注意本发明的ODF在没有功能性赋形剂(诸如崩解剂)辅助下达到快速崩解时间。

参照表2A及2B，这些表列出本发明的ODF的各种配方。所有这些配方当在约摄氏37度下置于约20cc的水中且轻微摇晃时可在约30秒或更短时间下崩解。

此外，图1、图2及图3说明在表2A中所示的本发明的ODF的配方1较由Monsol Rx LLC制造且由Galena Biopharma,Inc.销售的4mg昂丹司琼口溶膜剂(OSF)具有较快的溶解时间。(应注意OSF是MonoSol用于Zuplenz OSF的专有名称以及对于Zuplenz OSF的FDA核准标签识别；然而，由于ODF及OSF皆描述口溶膜剂，它们应视为可互换术语。)特定而言，参照图1及图2，本发明的ODF达成在10分钟内的完全溶解，而Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF甚至在30分钟标记时未达到完全溶解。重要地，由于较快溶解使得昂丹司琼较快吸收，且因此可使症状较快缓解，溶解时间是ODF的最关键性质之一。因此，除了短暂的崩解时间外，本发明的ODF的短溶解时间亦有助于所述ODF的速效方面。

此外，本发明的ODF在不使用功能性赋形剂(诸如稳定剂)下经一段时间仍稳定。特定而言，图4至图13及表5显示，列于表2A的本发明的ODF的配方1在甚至不使用稳定剂下，正如其它目前市售昂丹司琼产品(诸如Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF)般稳定或更加稳定。参照图13及表4及5所示的资料，本发明的ODF的配方1，当与市售的Zuplenz4mg昂丹司琼OSF比较时达到优异的稳定性。特定而言，尽管图13及表5显示本发明的ODF的配方1的溶解未明显变化，但它们显示市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF的溶解显着变化，尤其是在10至20分钟范围内，其中该不同溶解曲线相差接近20％。

此外，本发明的ODF的配方1较市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF可耐受较大的张力，如表6所示。对于本发明的ODF的各种其它配方亦是如此，如表2A及2B所示。此表明本发明的ODF能较佳地耐受处理。除了具有快速崩解及溶解时间、稳定性及强度外，本发明的ODF可经制造而具有均匀的API分布及表面上不含气泡的平滑外观。

在一具体实施例中，本发明的ODF包含约2至24mg的昂丹司琼或其医药上可接受的盐、所述ODF的约10至55％的重量百分比的水溶性赋形剂及第一组的一或多种亲水性膜聚合物包含至少约8％的重量百分比、至少约15％的重量百分比、至少约20％的重量百分比、至少约30％的重量百分比、至少约50％的重量百分比或至少约65％的重量百分比ODF的总量，其中这些一或多种亲水性成膜聚合物各特征为具有约5000至50000Da、约10000至50000Da、约20000至50000Da或约30000至50000Da的分子量及具有在约3至50cps、约5至50cps或约6至50cps之间的黏度。更佳地，所述亲水性成膜聚合物各特征为具有约30000至50000Da的分子量及约3至10cps的黏度。

根据本发明的另一具体实施例中，所述ODF可进一步包含第二组一或多种亲水性成膜聚合物，其各具有约50000至700000Da的分子量及约50至2500cps的黏度，其中所述第一组亲水性成膜聚合物可与所述第二组亲水性成膜聚合物以至少约0.1:1、至少约0.3:1、至少约0.5:1、至少约0.75:1、至少约1:1、至少约3:1及至少约7:1的重量比混合。更佳地，一或多种第二组的亲水性成膜聚合物的分子量是约500000至60000Da及黏度是约10-20cps，所述第一组亲水性成膜聚合物与所述第二组亲水性成膜聚合物的比为约0.5:1。

根据本发明的再另一具体实施例，所述ODF可仅包含第一组或第二组的一或多种亲水性成膜聚合物。

本发明亦提供一种用于制备速效ODF的方法。所述方法较佳包含在水中溶解水溶性赋形剂的步骤，所述水溶性赋形剂的量为具有医药上可接受量的昂丹司琼或其盐的所得ODF产物的约10至55％的重量百分比。接着，包含总量为所述ODF的至少约8％的重量百分比、至少约15％的重量百分比、至少约20％的重量百分比、至少约30％的重量百分比、至少约50％的重量百分比、或至少约65％的重量百分比的第一组的一或多种亲水性成膜聚合物较佳且溶于溶液中以形成黏性溶液，其中这些一或多种亲水性成膜聚合物各特征为具有约5000至50000Da、约10000至50000Da、约20000至50000Da或约30000至50000Da的分子量及具有在约3至50cps、约5至50cps或约6至50cps之间的黏度。更佳地，该亲水性成膜聚合物的特征为具有约30000至50000Da的分子量及约3至10cps的黏度。

在另一具体实施例中，所述方法可进一步包含混合第二组一或多种成膜聚合物的步骤，该成膜聚合物特征为具有约50000至700000Da的分子量及约50至2500cps的黏度，其中所述第二组亲水性成膜聚合物可与另一亲水性成膜聚合物以至少约0.1:1、至少约0.3:1、至少约0.5:1、至少约0.75:1、至少约1:1、至少约3:1及至少约7:1的重量比混合。更佳地，一或多种第二组的亲水性成膜聚合物的分子量为约500000Da至60000Da及黏度为约10至20cps，所述第一组亲水性成膜聚合物与所述第二组亲水性成膜聚合物的比为约0.5:1。

根据本发明的再另一具体实施例，所述ODF可仅包含第一组或第二组的一或多种亲水性成膜聚合物。

较佳地，该溶液保持在转动下，直至该亲水性成膜聚合物已完全溶解，且已获得均质掺合物。该溶液是以形成具有约2000至10000cps的测量黏度的预铸掺合物的方式制备。更佳地，该预铸掺合物可经仔细地调整以产生约3000至5000cps的黏度。较佳地，该预铸掺合物的黏度不应低于约1500cps。较佳地将该黏性溶液静置隔夜以去除气泡。

接着，将该溶液转移至适宜的载体材料表面上并干燥以形成所述ODF。适宜的载体材料的实例为未硅化聚对苯二甲酸乙二酯膜、未硅化纸、聚乙烯浸渍的牛皮纸或未硅化聚乙烯膜。将该溶液转移至该载体材料上可使用任何现有膜涂布设备进行。干燥该膜较佳地可使用干燥烘箱、干燥通道、真空干燥器、或本领域技术人员已知的任何其它适宜的干燥设备在高温空气浴中进行。例如，该膜可在约80℃的烘箱中干燥达约20分钟的一时段以形成具所需厚度的口服膜剂，且接着可切割成所需尺寸。

在再另一具体实施例中，在制备所述膜剂的方法中，本发明的方法可进一步包含添加其它赋形剂如或多种调味剂、甜味剂及着色剂来溶解、或与药理上活性剂、亲水性成膜聚合物及水溶性赋形剂混合的步骤。本发明亦提供一种用于治疗各种医学病况(诸如使用本发明的ODF的医学病况)的方法。例如，具昂丹司琼的本发明的速效ODF可用于治疗、预防、或缓解恶心、反胃及/或呕吐的发生。该反胃及/或呕吐可与医学治疗相关，诸如(但不限于)化学治疗及/或放射治疗，或与某些病况相关，诸如(但不限于)怀孕、动晕症、晕车或晕船。施予所述速效ODF是通过将其置于受试者口腔中(诸如在舌上或舌下)并使其崩解且接着广泛地溶解在体液中，以达成所述活性成份的肠胃吸收。可将所述ODF在对溶解速率具极小影响的进食状态或禁食状态下施予受试者。所述速效ODF亦可与水一起施予或在无水下施予。根据某些具体实施例，可依序施予超过一种ODF，其较佳是通过将所述速效膜剂型放在口腔中直至其在施予下一剂量前崩解。因此，可在接受化学治疗或放射治疗之前或之后每日一次或如每日两次或三次般频繁地施予所述ODF。例如，在完成化学治疗后，可一天施予三次、较佳地每4至约12小时、较佳地每6至约10小时、更佳地每8小时施予含有4mg昂丹司琼的ODF达约1至5日、较佳地约1至2日。

实务上，可简单地通过自该产品包装移除该产品且将所述膜剂置于潮湿环境中(例如：在舌上或舌下)直至其崩解来使用这些膜剂。本文所述的这些膜剂可以各种尺寸提供，取决于其所欲用途、所需载药量、侵蚀的持续时间、药物传送的持续时间等等。

上述的所述亲水性成膜聚合物较佳地可为糖基或非糖基的水溶性聚合物。糖基的水溶性聚合物的特定实例包括(但不限于)：烷基纤维素、羟烷基纤维素及羟烷基烷基纤维素，诸如：甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙甲纤维素和羟丁基甲基纤维素、普鲁蓝多糖(Pullulan)、羧甲基纤维素(CMC)，诸如钠CMC，及其组合。

非糖基的水溶性聚合物的特定实例包括(但不限于)聚丙烯酸及聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸及聚甲基丙烯酸酯、聚环氧烷，例如聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚维酮、聚乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸。在本发明的更佳实例中，这些亲水性成膜聚合物可包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、普鲁蓝多糖及聚维酮。

参照先前正上方两段中的医药上可接受的赋形剂较佳可包含塑化剂。该塑化剂的实例包括(但不限于)：甘油、聚乙二醇(PEG或Macrogol)、二乙二醇、三丙二醇、乙二醇、三乙二醇、1,3丁二醇及1,4-丁二醇。该塑化剂的其它实例可包括(但不限于)：聚山梨酯，诸如聚山梨酯20(或吐温(Tween)20)及聚山梨醇酯80。在一具体实施例中，用于调配所述膜剂的塑化剂可包括具各种分子量的PEG。较佳地，PEG的实例包括PEG 6000、PEG 4000、PEG 3350、PEG 2000、PEG 1000及PEG 400。

参照上文的调味剂的实例可包括(但不限于)调味油，诸如：薄荷油、肉桂油、绿薄荷油及肉豆蔻油，以及萃取自香草、可可、咖啡及巧克力的调味香精，及获自苹果、覆盆子、樱桃、菠萝与其他柑橘类水果(如柳橙、柠檬及莱姆)的水果香精。用于本发明的甜味剂的特定实例可包括：糖精、蔗糖、果糖、葡萄糖、蔗糖素及甘露醇。这些着色剂的实例可包括(但不限于)：食品、药物及化妆品(FD&C)色彩，诸如：FD&C蓝色1号铝色淀、FD&C黄色5号铝色淀、FD&C黄色6号色淀或当添加至医药组成物时赋予色彩的任何其它医药上可接受的色彩添加剂。本领域技术人员通常已知的这些医药上可接受的赋形剂或添加剂的其它实例亦可视需要地与所需的活性成分一起添加。

在以下图式及表格的讨论中，所有对本发明的ODF的参照是指表2A的配方1。此外，所有实验各依照标准实验室实施进行N＝3次。应注意由于昂丹司琼含量的稍微变化，溶解曲线可略高于或低于100％变平坦。在所有例子中，这些溶解剖面曲线变平坦应指完全溶解。

图4至图12及表3说明本发明的ODF的稳定性。参照图4至图12及表3，该溶解曲线显示昂丹司琼ODF样本在摄氏25度及60％相对湿度、摄氏30度及65％相对湿度及摄氏40度及75％相对湿度的储存条件下持续长达12个月极少变化至无变化。以50rpm的转篮法在pH 1.2、pH 4.5及pH 6.8下进行溶解。应注意，根据ICH导引Q1E，在摄氏40度及75％RH持续6个月的加速条件，以及在摄氏30度及75％RH持续12个月与在摄氏25度及60％RH持续12个月的长期条件意指室温下24个月的存放期限库存寿命。

参照表3，在该表中的杂质资料进一步说明本发明的ODF的稳定性。如表3中所示，在摄氏25度的温度及60％相对湿度、摄氏30度及65％相对湿度与摄氏40度及75％相对湿度的各种相对留存时间下，在每一储存周期结束时存在极少杂质甚至是无杂质。可接受的杂质含量为<0.1％，如由ICH Q1A、Q3B及Q1F所定义。

因此，甚至在无稳定剂辅助下在约25℃至40℃的温度及60％至75％的相对湿度下储存持续长达12个月之后，所述ODF是稳定的且不含或具有可忽略的杂质。

图13及表4及5比较本发明的ODF相对于市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF的加速稳定性。这些测试样本分别储存于摄氏60度及60％RH下达7天及14天。

参照图13及表4及5，本发明的ODF的配方1的溶解数据显示所述ODF与市售的Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF相较更为稳定。特定而言，表4的溶解资料说明本发明的ODF的配方1的溶解曲线在各种储存条件下大体上未改变，而市售Zuplenz 4mg昂丹司琼OSF的溶解曲线存在显着变化，在10至20分钟溶解时间范围之间，溶解曲线间差异多达20％。此外，表4说明所有测试样本在各种相对留存时间内含有实质上低于可接受杂质的0.1％含量的杂质。

最终，参照表6，使用天氏欧森H1KS方法程序压力相对于位置(Tinius Olsen H1KS method program force vs.position)获得的张力数据，显示本发明的ODF较Zuplenz OSF能更佳地耐受张力，且因此较佳地耐受在正常操作期间所经历的力。

本发明的特征及优点通过以下提供说明目的的实例更完全地显示，且未视为以任何方式限制本发明。

实施例1：使用HPMC(20000-58300Da)及/或NaCMC(90000-700000Da)制备膜剂

用于制备实施例1的工艺，开始于在水中溶解20.4％的重量百分比的赋形剂PEG6000，接着在相同溶液中溶解每单位剂量的4.19mg的昂丹司琼盐酸盐，同时施加声波以制造溶液1a。接着，在水中悬浮着色剂(诸如：蓝色1号铝色淀)及调味剂(诸如薄荷油)，并在600rpm下均匀化以形成溶液2a。通过在水中添加0.35％的重量百分比蔗糖素，接着震荡混合(vortexing)以确保蔗糖素在水中良好地溶解来制备溶液3a。

接着，将22.85％的重量百分比及45.55％的重量百分比的6cps及15cps的水溶性水胶体(诸如HPMC)使用在800rpm下操作的混合机器混合入溶液1a内，以制备溶液4a。最后，接着将溶液2a、3a及4a混合在一起以制备最终混合溶液。

接着将该混合溶液静置隔夜以去除任何可存在于该溶液中的气体。在除气后，该混合溶液的黏度可使用连结实施例4描述的方法测定。在确认黏度后，接着在未处理铸膜上以约600μm的厚度涂布该混合溶液，其接着在80℃下使用干燥烘箱干燥20分钟以形成具有约52±2μm的厚度的膜。接着将所得膜切割成小片段，其在包装前各具有约3x2cm²的面积及总共40±1mg的重量。

在表2A及2B中的配方1、4、7、8、9、11、12、13、16、18及21提供并显示以如实施例1的类似方式制备的各种示例性配方的列表。

实施例2：使用HPMC(20000-58300Da)及普鲁兰多糖(200000-30000)制备膜剂

用于制备实施例2的工艺开始于在水中溶解19.38％的重量百分比的赋形剂甘油，接着在相同溶液中溶解每单位剂量的4.19mg的昂丹司琼盐酸盐，同时施加超音波震荡以制造溶液1b。接着，在水中悬浮着色剂(诸如：蓝色1号铝色淀)及调味剂(诸如薄荷油)，并在600rpm下均匀化以形成溶液2b。进一步地，通过在水中添加4.5％的重量百分比普鲁兰多糖及0.35％的重量百分比蔗糖素，接着震荡混合以确保普鲁兰多糖及蔗糖素在水中良好地溶解来制备溶液3b。

接着使用在800rpm下操作的混合机器，将65％的重量百分比的15cps的水胶体(诸如HPMC)混合入溶液1b中以形成溶液4b。接着，通过混合溶液2b、3b及4b制备混合溶液。

将该混合溶液静置隔夜以去除任何存在于该混合溶液中的气泡。除气后，接着将该混合物以约600μm的厚度涂布在铸膜上。且可根据以下实施例4中所述的方法测定该混合溶液的黏度。接着将该涂布膜送至干燥烘箱并在80℃下干燥20分钟，以形成具有约52±2μm的厚度的膜。一旦该干燥工艺完成，在包装前将该膜切割成小片段，其各具有约3x2cm²的面积及总共40±1mg的重量。

在表2A及2B的配方2、3、5、6、10及17中提供并显示可以与实施例2类似的方式制备的示例性配方的列表。

实施例3：使用HPMC(20000-58300Da)及聚维酮(58000-130000Da)及/或HPC(80000Da)制备膜剂

用于制备该ODF的工艺，开始于在水中溶解20％的重量百分比的水溶性赋形剂吐温20，接着添加每单位剂量4mg的昂丹司琼盐酸盐及进一步施加声波以制造溶液1c。接着，在水中悬浮着色剂(诸如：黄色5号铝色淀)及调味剂(诸如柠檬)，并在600rpm下均匀化以形成溶液2c。再者，通过在水中添加25.5％的重量百分比聚维酮K-30及0.65％的重量百分比的蔗糖素，接着震荡混合以确保聚维酮K-30及蔗糖素在水中良好地溶解以制备溶液3c。

进一步在该溶液1c中添加42.5％的重量百分比的15cps的水溶性水胶体(诸如HPMC)，并通过在800rpm下操作的混合机器混合以形成溶液4c。其后，通过良好地混合这些溶液2c、3c及4c制备混合溶液。

通过隔夜除气移除在该混合溶液中出现的气泡，接着将该无气泡混合溶液以约600μm的厚度涂布于未处理的铸膜上。可根据以下实施例4中所述的方法测定该溶液的黏度。接着，该涂布膜送至干燥烘箱并在80℃下干燥20分钟，以形成具有约52±2μm的厚度的膜。一旦该干燥工艺完成，在包装前将该膜进一步切割成小片段，其各具有约3x2cm²的面积及总共40±1mg的重量。

在表2A及2B的配方14、15、19、20、22中提供并显示可以与实施例3类似的方式制备的示例性配方的列表。

实施例4：黏度计及黏度测量的准备

该混合溶液的黏度是使用Brookfield黏度计以Brookfield DV-Ⅱ+Pro的模式测定(Brookfield Engineering Laboratories,Inc.)。黏度为剪切应力对剪切速率的比例的测量值，且以下式说明。

剪切应力(达因)/剪切速率(cm/sec)＝泊(Poises)

该Brookfield黏度计通过测量在流体中旋转一转轴所需力来量测黏度。因此，该黏度可直接在DV-II+Pro上读得。

黏度计准备

检查该黏度计的设置以确保其为水平的。使用底部的三个水平螺丝调整水平，以使得该黏度计顶部上的气泡水平在该圆的中心。另一方面，通过以非研磨布及酒精溶剂清洁来准备S64转轴。

黏度测量

以下列程序进行黏度测量：

1)将电源开关(位于后方面板)转至ON位置。

2)当信息“移除转轴”出现在显示屏幕上时按下任何按钮。

3)以去离子及蒸馏水彻底清洗S64转轴。

4)通过以逆时针方向旋转将该转轴贴附在黏度计上。

5)转轴选择：

i)按下“选择转轴”；

ii)使用UP/DOWN按钮选择“S64”转轴。

6)速度选择&设定：

i)按下“设定速度”；

ii)使用UP/DOWN按钮针对其它样本选择30rpm或适当速度。

7)按下“马达开/关”以启动该转轴。

8)在该测试样本中插入转轴并将转轴置中，直到该流体的位准在该转轴的轴上的浸没沟槽处。

9)黏度测量：

i)当取得黏度读数时，确保该屏幕显示器中的％读数是在50％之上；

ii)当该黏度读数保持不变时记录该读数。

在表1A及1B中提供并显示对应于如实施例1-3中所述的某些示例性配方的黏度读数的列表。

注意针对每一配方在不同区域及以不同的黏度计设定取得数个测量值。因此，黏度读数提供为一范围的值。例如，对配方1取得的黏度读数通常在2500至3000cps的范围内。一旦完成该黏度测量，通过切换该MOTOR ON/OFF开关关闭马达。移去转轴以使用酒精溶剂及Fischer湿巾清洁。

本领域技术人员可了解可对上述的实例进行改变，而不背离其广泛的发明概念。因此，应了解本发明不受限于所揭示的特定实例，而是意欲涵盖在如随附申请专利范围所定义的本发明的精神与范畴内的修正。

应了解先前一般描述及以下实施方式皆仅为示例性及解释性且并未限制本发明，如所主张。

可根据实施方式对本技术进行此等及其它变化。一般而言，在以下揭露中所用的术语不应视为将本技术限制于本说明书所揭示的特定实施例，除非以上实施方式明确地定义此等术语。因此，本技术的实际范畴涵盖所揭示的实施例及所有实践或实行本技术的同等方法。