准确度提高的连续葡萄糖监控方法、系统和设备与流程

文档序号:11629481阅读:267来源:国知局
准确度提高的连续葡萄糖监控方法、系统和设备与流程

对相关申请的交叉引用和优先权要求

本申请基于35u.s.c119(e)要求2014年8月14日递交的美国临时申请no.62/037,133的优先权,该美国临时申请整体通过引用被合并于此。

一种方法、系统和设备,用于通过短时间预测来提高连续葡萄糖监控的准确度。例如,连续监控传感器的准确度被提高。



背景技术:

连续葡萄糖监控(cgm)的出现提供了在糖尿病病人的葡萄糖水平的控制和了解方面的改进[1]。准连续数据流允许收集与低血糖和高血糖事件期间葡萄糖的变化、检测以及量化相关的信息[2]。临床上,对cgm数据的分析(不管是实时的还是回顾性的),对于糖尿病的管理而言都是非常有用的[3,4]。

就技术进展而言,与胰岛素泵耦接的cgm传感器为人工胰腺和自动化闭环控制的设计和开发带来了希望[5-7]。实时地建议动作的咨询设备也在调研中,例如针对diadvisor项目开发的咨询设备[8]。本申请的发明人意识到这些设备成功的关键因素是cgm传感器的准确度。因为cgm传感器测量间质葡萄糖(ig),而不是直接测量血糖(bg),所以cgm读数的准确度不是最优的[9,10]。

为了说明问题,图1示出了cgm时间序列(时间线)的示例,该示例是使用freestyle(abbottdiabetescare,alameda,ca)每分钟收集的,并且与使用ysibg分析器(ysi,inc.,yellowsprings,oh)每隔15分钟获得的高频测量的bg参考值进行对比。很明显cgm迹线在幅度和延迟上都偏离bg迹线。差别在上升和下降沿期间最明显,并且主要归因于bg和ig浓度之间的动力学,其用作这两者之间的低通滤波器[11,12]。



技术实现要素:

基于本公开将明白本发明的优选实施例的各种目的和优点。根据优选实施例,本发明通过短时间预测提高葡萄糖监控传感器的准确度。

作为本发明的示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,从而提高cgm读数的准确度。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,从而提高cgm读数的准确度,其中预测范围ph小于20分钟。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,以及补偿由于bg-to-ig动力学系统的低通特性而引入的延迟的一部分,从而提高cgm读数的准确度。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,预测小于图像获取单元20分钟的范围ph,以及补偿由于bg-to-ig动力学系统的低通特性而引入的延迟的一部分,从而提高cgm读数的准确度。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,以及用提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t),从而提高cgm读数的准确度。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,以及用提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t),从而提高cgm读数的准确度,其中提前ph分钟算法是

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,用提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t),以及在随机环境下开发算法,该算法是使用卡尔曼(kalman)滤波器实现的,从而提高cgm读数的准确度。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,以及对于实时应用仅使用cgm数据,从而提高cgm读数的准确度。

作为本发明的示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器(cgs)的准确度的方法包括或由以下步骤构成:通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差,以及使用结合贝叶斯平滑标准的卡尔曼滤波器(kf)进行去噪,其中该贝叶斯平滑标准用于估计该滤波器的未知参数,从而提高cgm读数的准确度。

作为本发明的示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器的准确度的系统包括或由以下模块构成:数字处理器;与数字处理器通信的连续葡萄糖监控(cgm)传感器,该连续葡萄糖监控(cgm)传感器被配置为生成葡萄糖信号;以及去噪模块,该去噪模块被配置为接收来自连续葡萄糖监控(cgm)传感器的葡萄糖信号,并且通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来生成准确度提高的cgm信号。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器的准确度的系统包括或由以下模块构成:数字处理器;与数字处理器通信的连续葡萄糖监控(cgm)传感器,该连续葡萄糖监控(cgm)传感器被配置为生成葡萄糖信号;以及去噪模块,该去噪模块被配置为接收来自连续葡萄糖监控(cgm)传感器的葡萄糖信号,并且通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来生成准确度提高的cgm信号,其中去噪模块被配置为预测小于20分钟的范围ph。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器的准确度的系统包括或由以下模块构成:数字处理器;与数字处理器通信的连续葡萄糖监控(cgm)传感器,该连续葡萄糖监控(cgm)传感器被配置为生成葡萄糖信号;以及去噪模块,该去噪模块被配置为接收来自连续葡萄糖监控(cgm)传感器的葡萄糖信号,并且通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来生成准确度提高的cgm信号,其中去噪模块被配置为补偿由于bg-to-ig动力学系统的低通特性而引入的延迟的一部分。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器的准确度的系统包括或由以下模块构成:数字处理器;与数字处理器通信的连续葡萄糖监控(cgm)传感器,该连续葡萄糖监控(cgm)传感器被配置为生成葡萄糖信号;以及去噪模块,该去噪模块被配置为接收来自连续葡萄糖监控(cgm)传感器的葡萄糖信号,并且通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来生成准确度提高的cgm信号,其中去噪模块被配置为用提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t)。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器的准确度的系统包括或由以下模块构成:数字处理器;与数字处理器通信的连续葡萄糖监控(cgm)传感器,该连续葡萄糖监控(cgm)传感器被配置为生成葡萄糖信号;以及去噪模块,该去噪模块被配置为接收来自连续葡萄糖监控(cgm)传感器的葡萄糖信号,并且通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来生成准确度提高的cgm信号,其中去噪模块被配置为用提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t),并且其中提前ph分钟算法是

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器的准确度的系统包括或由以下模块构成:数字处理器;与数字处理器通信的连续葡萄糖监控(cgm)传感器,该连续葡萄糖监控(cgm)传感器被配置为生成葡萄糖信号;以及去噪模块,该去噪模块被配置为接收来自连续葡萄糖监控(cgm)传感器的葡萄糖信号,并且通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来生成准确度提高的cgm信号,其中去噪模块被配置为用提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t),其中提前ph分钟算法是并且其中算法是在随机环境下开发的并且是使用卡尔曼滤波器实现的。

作为本发明的另一示例实施例,一种用于提高连续葡萄糖监控传感器的准确度的系统包括或由以下模块构成:数字处理器;与数字处理器通信的连续葡萄糖监控(cgm)传感器,该连续葡萄糖监控(cgm)传感器被配置为生成葡萄糖信号;以及去噪模块,该去噪模块被配置为接收来自连续葡萄糖监控(cgm)传感器的葡萄糖信号,并且通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来生成准确度提高的cgm信号,其中去噪模块被配置为用提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t),其中提前ph分钟算法是其中算法是在随机环境下开发的并且是使用卡尔曼滤波器实现的,并且其中去噪算法对于实时应用仅使用cgm数据。

已经提出了用于通过减少随机噪声和校准误差提高cgm读数的准确度的方法[13-17]。因此,本发明的方法、系统和计算机可读介质的实施例的一方面提供但不限于使用实时短时间预测(即范围小于20分钟的预测)来通过补偿由于bg-to-ig动力学系统的低通特性而引入的延迟的一部分,从而提高cgm设备的准确度。

连续葡萄糖监控(cgm)传感器通过测量间质葡萄糖(ig)浓度间接地评估血液葡萄糖(bg)波动。但是,因为bg-to-ig动力学的存在,ig和bg浓度时间序列是不同的。bg-to-ig动力学的存在影响cgm设备的准确度,尤其是低血糖范围内的cgm设备的准确度。例如,bg-to-ig动力学的效果在图1中所示的代表性真实数据集中是很明显的,其中通过每15分钟采样一次的黄金标准测量技术所得到的bg样本(星号)与通过商业传感器设备并行测得的cgm(线条)进行比较。cgm数据相对于bg而言看上去是被延迟的并且幅度略微衰减。

本发明的方法、系统和计算机可读介质的实施例的一方面提供但不限于使用实时短时间葡萄糖预测(即预测范围ph小于20分钟)作为解决方案来提高cgm设备的准确度。本发明的核心在于用适当的提前ph分钟算法所预测的葡萄糖浓度(即)来替换传感器在时间t处的输出中所给定的当前cgm值,即cgm(t)。具体地,这里所示出的短时间预测的实现方式具有以下重要特征:实时工作,并且可以被嵌入在商业cgm传感器中或者级联放置。所提出的算法(和相关的方法、技术、系统和计算机可读介质)是鲁棒的并且具有很多优点(如文中后面所讨论的),原因在于但不限于该算法是在随机情况下开发的并且是使用卡尔曼滤波器实现的。该过程仅仅使用cgm数据并且意在用于实时应用。

为了演示本发明的效果,本申请的发明人回顾性地对25个数据集进行了测试,所述数据集包括并行观察长达48小时的freestylenavigatortm迹线(1分钟采样)和参考bg时间序列(15分钟采样)。通过连续葡萄糖-误差网格分析(cg-ega)来评估使用预测的cgm代替实际cgm输出的准确度。结果表明使用cgmnew(t)代替cgm(t)实现了准确度的显著提高。当自适应ph针对每个主体被调谐时,均方根误差减少19%,并且当针对全部病人群体使用“平均”固定ph时,均方根误差减少14%。最终,在低血糖方面有显著改进:落入cg-ega的准确或良性区间(a+b)内的数据点的数目增加20%以上。

本发明的一些优选实施例的各种目的和/或优点可以在一些优选示例中通过所附独立权利要求的特征来实现。此外,在从属权利要求中给出了附加的优选实施例。

附图说明

根据结合附图对本发明的示例性实施例的以下详细描述可以最佳地理解本发明。

图1示出了代表性主体bg参考值(星号)与cgm数据(线条)点线图的时间图。

图2示出了bg参考值(星号)、cgm(线条)和cgmnew数据(线条)点线图的时间图。

图3示出了bg参考值与cgm数据之间的rmse的箱线图。左边:原始gsm;中间:ph=12分钟的cgmnew;右边:具有个体化的ph的cgmnew。线条是中值,箱的极值是25%和75%,并且箱须延伸至最极限的数据点。

图4示出了将由原始cgm数据(圆圈)获得的结果与由ph=12分钟的cgmnew(上面,圆圈)获得的结果进行比较的p-ega(左图)、和将由原始cgm数据(圆圈)获得的结果与由具有个体化的ph的cgmnew(下面,圆圈)获得的结果进行比较的r-ega(右图)。

图5示出了说明在其上可以实现本发明的实施例的一个或多个方面的机器的示例的框图。

图6示出了本发明的实施例的高级功能框图。

图7a示出了计算设备的最基本配置的框图。

图7b示出了可以在其中实现本发明的实施例的网络系统。

图8示出了在其中可以利用网络、或者网络或计算机的一些部分来实现本发明的一个或多个实施例的系统。

图9示出了针对原始cgm的合并的p-ega和r-ega结果的表格。

图10示出了针对ph=12的原始cgmnew的合并的p-ega和r-ega结果的表格。

图11示出了针对具有个体化ph的cgmnew的合并的p-ega和r-ega结果的表格。

具体实施方式

本发明提供了一种方法、系统和设备,用于通过短时间预测来提高连续葡萄糖监控的准确度。例如,提高连续葡萄糖传感器的准确度。

鉴于在本发明的精神范围内存在很多可能的变形,将参考示例性实施例对本发明进行讨论。但是,本领域技术人员应认识到以下的讨论是为了演示的目的,而不应当被理解为对本发明的限制。在不脱离本发明的精神的情况下可以应用其它变形。

数学模型

(短时间预测算法)

为了进行短时间预测,通过使用结合贝叶斯平滑标准的卡尔曼滤波器(kf)(该贝叶斯平滑标准用于估计该卡尔曼滤波器未知参数)对最近提出的线上去噪方法[14]进行进一步开发和实施。

在随机环境下,假设y(t)为在时间t处所测得的cgm值:

y(t)=u(t)+v(t)(1)

其中u(t)是真实且未知的葡萄糖水平,v(t)是随机噪声。分量v(t)假设为具有零均值和等于σ2的未知方差的附加高斯值。已经证实表示u(t)的合适且高效的模型是白噪声的二重积分:

u(t)=2u(t-1)-u(t-2)+w(t)(2)

其中w(t)是具有等于λ2的(未知)方差的零均值高斯噪声[14]。可以利用kf高效地对u(t)进行估计[22]。将等式(1)和(2)转换成状态空间形式,并且考虑为状态向量x=[x1(t)x2(t)]t,其中x1(t)=u(t)且x2(t)=u(t-1),可以得到:

其中等式(3a)和(3b)是kf用来估计的过程更新和测量等式,是可以根据到时间t时所收集到的测量值y(t)得到的状态向量的线性最小方差估计值。对于关于kf实现的等式和细节,可以参考[14,21-23]。

未知的参数仅仅是过程的方差和测量噪声,即λ2和σ2值。但是,可以利用[14]的贝叶斯平滑标准对λ2和σ2值进行高效地估计。值得注意的是,按照这种方式,kf参数反映了时间序列的具体信噪比(snr)。这允许对传感器和个人之间的变化进行应对,并且在去噪方面非常有益,并且在预测方面也是有用的。为了这些目的,可以考虑kf的预测步骤:

其中f是状态转换矩阵(参见等式3a),并且是仅仅基于到时间t时所收集的测量值的状态估计。考虑合适的短时间预测范围(ph),可以对等式(4)进行ph次重复,得到:

左边(即)是基于到时间t时可用的cgm数据预测出的时间t+ph时的cgm值。如果所选择的ph接近bg-to-ig动力学的扩散常数t(对于这里所使用的特定设备而言通常在大约12分钟时进行估计[24]),则可以推断可能接近时间t时的bg水平。因而想法是使用短时间预测并且实时地用新值替代时间t时的cgm输出(即cgm(t)),该新值为:

注意:假设每1分钟提供cgm输出。如果采样周期ts(按分钟计)不同,则等式(5)中的ph指数将变为等于ph除以ts,明显的约束条件是使ph等于kts,其中k是整数。

实验数据

用于演示所提出的算法的有效性的数据集由针对i类型的糖尿病主体的25条cgm迹线构成,该数据集的子集之前在[25]中报道过。已使用freestyle(abbottdiabetescare,alameda,ca)得到了cgm迹线,freestyle按照1分钟的采样周期进行操作。此外,在至少24小时的时间段内利用ysibg分析器(ysi,inc.,yellowsprings,oh)每隔15分钟地收集频繁测量的bg参考值(参见图1的代表性数据集)。

如[14]中所述,使用相同的基于随机的平滑标准在cgm数据的最初6小时部分中执行对λ2和σ2值的估计。但是,因为按照这种方式,一直到收集了6小时的数据时才能进行预测,所以决定使用正则化参数γ=σ22的平均值(例如,设为0.001)在0-6小时时间窗口内执行预测。短时间预测算法已被应用于仿真实时工作状况的每个数据集。图2示出了对图1的相同代表性主体应用算法的结果(20-36小时的时间窗口的部分被放大)。线条是原始cgm轮廓,星号是bg参考值,并且另一线条是通过利用将12分钟的ph(这个值取自于[24]并且是针对freestyle的平均估计延迟)应用于短时间预测算法得到的cgmnew时间序列。观察该图可以明显看到,预测算法的输出(cgmnew)看起来能够补偿由于bg-to-ig动力学引入的差异的一部分。cgmnew轮廓比原始轮廓更好地覆盖了ysi测量值,提高了传感器的准确度,尤其是在接近峰值(例如32小时附近)和最低值(例如34小时附近)的地方。数量上,所计算出的bg参考值与cgm数据之间的均方根误差(rmse)从27mg/dl降低至20mg/dl,改进了大约27%。

对全部25个数据集应用算法的定量结果在图3的箱线图中以图形的方式被图示和总结。左边的箱线图是所计算出的bg参考值与原始cgm数据之间的rmse值的简化表示,而中间的箱线图呈现了所计算出的bg与cgmnew数据之间的rmse值(ph=12)。对于每个箱线图,线条是中值rmse值,箱的极值是25%和75%,并且箱须延伸至最极端的数据点。对比这两个箱线图,cgm输出的准确度的提高是很明显的:对于所有主体而言,rmse显著降低(p=0.05)。具体地,中值rmse从22.1mg/dl降至19.2mg/dl(相对改进了大约14%)。

用于量化分析使用短时间预测算法所带来的改进的第二指数是连续葡萄糖-误差网格分析(cg-ega)[25]。cg-ega是广泛用于评估cgm数据的临床诊断准确度和用于报告三种相关的血糖范围(低血糖、正常血糖和高血糖)中的每个血糖范围的准确度的方法之一。图4示出了使用ph=12(上部,圆圈)情况下的cgmnew数据和原始cgm数据(上部,圆圈)得到的p-ega(左边)和r-ega(右边)。总共包括2630个数据对。该图隐含说明危险(d)区间内的数据对的数目显著降低(从36.7%降至23.3%),从而确认了图2的结果。这一点也被图9中所示的数值结果所支持,图9给出了使用原始cgm数据时的cg-ega矩阵[25]结果。临床诊断准确的读数和导致良性误差的读数(即a+b区间)的百分比在低血糖情况下为63.3%、在正常血糖情况下为99.4%、并且在高血糖情况下为99.7%。图10示出了ph=12分钟的情况下cgmnew所得到的结果。与图9中所示的值相比,落在a+b区间内的数据对的百分比在低血糖情况下显著增加为76.7%(相对的改进为大约21%),而针对正常血糖和高血糖的值保持不变。

因为bg-to-ig动力学的扩散常数t因个体而异[12,26],人们可能会争论说选择固定的ph可能不是最优的。鉴于这个原因,还进行了第二种分析,个体化考虑ph值以理解算法的性能是否可以被进一步改进。对于每个主体,测试了从1到30分钟的ph值,并且返回最低的rmse的ph值被回顾性地选择为最优值。这个回顾性分析的结果显示个体化的ph值因主体而异,从最小值5分钟到最大值22分钟,确认了[12,26]中所得到的结果。总结了应用具有个体化ph的短时间预测算法的rmse结果的箱线图在图3的右侧。对比左边(原始cgm)和右边的箱线图,对于全部主体而言rmse显著降低(p=0.04),中值rmse从22.1mg/dl降至18.0mg/dl(相对的改进为大约19%)。但是,对比中间(ph=12情况下的cgmnew)和右边的箱线图,没有显著的差异。这个结果也被在图4的底排面板中图形化地示出的cg-ega所确认。注意,即使落在d区间内的数据对的数目从37.7%降至21.8%,但是这个结果与ph=12的情况下所得到的结果(23.3%)没有本质不同。最终,分析图11中所示的结果,落在a+b区间内的数据对的百分比与使用固定ph所得到的结果也非常相似。这表明选择个体化考虑ph值不会导致预测算法的性能的显著改进。

图5是说明在其上可以实现本发明的实施例的一个或多个方面的机器的示例的框图。

图5示出了在其上可以实现(例如运行)一个或多个实施例(例如所讨论的方法)的示例机器400的框图。

机器400的示例可以包括逻辑、一个或多个组件、电路(例如模块)或机构。电路是配置为执行特定操作的有形实体。在示例中,电路可以按指定的方式布置(例如布置在内部、或者相对于诸如其它电路之类的外部实体进行布置)。在示例中,一个或多个计算机系统(例如单机、客户端或服务器计算机系统)或者一个或多个硬件处理器(处理器)可以通过软件(例如指令、应用部分或应用)被配置为可操作以执行文中所描述的特定操作的电路。在示例中,软件可以位于(1)非瞬态机器可读介质上或者(2)传输信号中。在示例中,软件在由电路的下层硬件执行时使得电路执行特定操作。

在示例中,电路可以按机械或电子方式实现。例如,电路可以包括专门配置为执行如上所述的一个或多个技术的专用电路或逻辑,例如包括专用处理器、现场可编程门阵列(fpga)或专用集成电路(asic)。在示例中,电路可以包括可编程逻辑(例如通用处理器或其它可编程处理器内所包含的电路),该可编程逻辑可以(例如通过软件)暂时地配置为执行特定操作。应认识到关于按机械方式(例如按专用的永久配置的电路的方式)还是按临时配置的电路(例如通过软件配置)的方式实现电路的决定可以根据成本和时间的考虑来确定。

相应地,术语“电路”应理解为包含有形实体,即物理上构建、永久配置(例如硬线配置)或者暂时(例如瞬态)配置(例如编程)为按照指定方式进行操作或者执行指定操作的实体。在示例中,在给定多个暂时配置的电路的情况下,每个电路不需要在任意一个时刻被配置或实例化。例如,在电路包括经由软件配置的通用处理器的情况下,通用处理器可以在不同时间被配置为各个不同的电路。软件可以相应地配置处理器,例如以在一个时刻构建特定的电路、并且在不同的时刻构建不同的电路。

在示例中,电路可以向其它电路提供信息并从其它电路接收信息。在该示例中,电路可以被视为与一个或多个其它电路可通信地耦接。在多个这样的电路同时存在的情况下,可以通过连接电路的(例如合适的电路和总线上的)信号传输来实现通信。在其中多个电路在不同时间被配置或被实例化的实施例中,这样的电路之间的通信可以例如通过存储和获取多个电路可访问的存储器结构中的信息来实现。例如,一个电路可以执行操作并将该操作的输出存储在与该电路可通信地耦接的存储器设备中。然后,另一电路可以在稍后的时间访问存储器设备以获取和处理所存储的输出。在示例中,电路可以被配置为发起或接收与输入或输出设备的通信,并且可以对资源(例如信息集合)进行操作。

本文中所描述的方法示例的各种操作可以至少部分地由暂时配置(例如通过软件)或永久配置为执行相关操作的一个或多个处理器执行。不管是暂时配置还是永久配置,这样的处理器都可以构建操作为执行一个或多个操作或功能的处理器实现的电路。在示例中,本文中所提到的电路可以包括处理器实现的电路。

类似地,本文中所描述的方法可以至少部分地用处理器实现。例如,方法的操作中的至少一些操作可以由一个或多个处理器或处理器实现的电路执行。特定操作的执行可以分布在一个或多个处理器上,不仅存在于单个机器内,还可以部署在多个机器上。在示例中,一个或多个处理器可以位于单一位置处(例如在家庭环境、办公室环境内或者作为服务器工厂),而在其它示例中,处理器可以分布在很多地方。

一个或多个处理器也可以操作为支持“云计算”环境下的相关操作的执行、或者支持作为“软件即服务”(saas)的相关操作的执行。例如,操作中的至少一些可以由一组计算机(作为包括处理器的机器的示例)执行,这些操作可经由网络(例如互联网)和经由一个或多个合适的接口(例如应用程序接口(api))访问。

示例实施例(例如设备、系统或方法)可以在数字电子电路中、计算机硬件中、固件中或者它们的组合中实现。示例实施例可以使用计算机程序产品(例如由诸如可编程处理器、计算机或多个计算机之类的数据处理设备执行或者控制该数据处理设备的操作的计算机程序,该计算机程序被有形地包含在信息载体中或者机器可读介质中)来实现。

计算机程序可以按照包括经编译或解析的语言在内的任何形式的编程语言来编写,并且可以按任意形式来部署,包括作为独立的程序或者作为软件模块(例如去噪模块)、子例程或者适合用在计算环境中的其它单元。计算机程序可以被部署为在一个计算机上或者多个计算机上执行,所述多个计算机在一个站点处或者分布在多个站点上并且由通信网络互连。

在示例中,操作可以由一个或多个可编程处理器实现,所述一个或多个可编程处理器执行计算机程序以通过对输入数据进行操作并生成输出来实现功能。方法操作的示例也可以由特殊用途的逻辑电路(例如现场可编程门阵列(fpga)或专用集成电路(asic))来实现,并且示例设备可以作为特殊用途的逻辑电路来实施。

计算系统可以包括客户端和服务器。客户端和服务器一般相对于彼此是远程的,并且一般通过通信网络进行交互。客户端和服务器的关系借由在相应的计算机上运行并且具有相对于彼此的客户端-服务器关系的计算机程序而产生。在部署可编程计算系统的实施例中,应认识到,硬件和软件体系结构都需要考虑。具体地,应认识到,关于用永久配置的硬件(例如asic)、用暂时配置的硬件(例如软件和可编程处理器的组合)、还是用永久和暂时配置的硬件的组合来实现特定功能的选择可以是一种设计选择。下面给出可以部署在示例实施例中的硬件(例如机器400)和软件体系结构。

在示例中,机器400可以作为单机设备进行操作,或者机器400可以连接到(例如联网到)其它机器。在联网的部署中,机器400可以作为服务器-客户端网络环境中的服务器或者客户端机器进行操作。在示例中,机器400可以用作对等(或者其它分布式)网络环境中的对等机器。机器400可以是个人计算机(pc)、平板pc、机顶盒(stb)、个人数字助理(pda)、移动电话、web设备、网络路由器、交换机或网桥、或者能够执行指定要由机器400做出(例如实现)的动作的(顺序的或者其它形式的)指令的任何机器。此外,虽然仅示出了一个机器400,但是术语“机器”应当还包括任何机器的集合,这些机器单独地或者联合地执行一组(或多组)指令以实现本文中所讨论的方法中的任意一个或多个。

示例机器(例如计算机系统)400可以包括处理器402(例如中央处理单元(cpu)、图形处理单元(gpu)或者这两者)、主存储器404和静态存储器406,这些组件中的一些或全部可以经由总线408彼此通信。机器400还可以包括显示器单元410、字符输入设备412(例如键盘)和用户接口(ui)导航设备411(例如鼠标)。在示例中,显示器单元810、输入设备417和ui导航设备414可以是触摸屏显示器。机器400可以还包括存储设备(例如驱动单元)416、信号生成设备418(例如扬声器)、网络接口设备420以及一个或多个传感器421,例如全球定位系统(gps)传感器、罗盘、加速度计或其它传感器。

存储设备416可以包括在其上存储有一组或多组数据结构或指令424(例如软件)的机器可读介质422,所述数据结构或指令424包含本文中所描述的方法或功能中的任意一个或多个或者被这些方法或功能利用。指令424在由机器400执行期间也可以全部或者部分位于主存储器404内、静态存储器406内或者处理器402内。在示例中,处理器402、主存储器404、静态存储器406或者存储设备416中的一个或任意组合可以构成机器可读介质。

虽然机器可读介质422被图示为单个介质,但是术语“机器可读介质”可以包括配置为存储一个或多个指令424的单个介质或多个介质(例如集中式或分布式数据库和/或关联的缓存和服务器)。术语“计算机可读介质”还可以用来包括能够存储、编码或承载指令或者能够存储、编码或承载这些指令所利用或关联的数据结构的任何有形介质,所述指令由机器执行并且使得机器实现本公开的任意一个或多个方法。术语“机器可读介质”因此可以用来包括但不限于固态存储器以及光和磁性介质。机器可读介质的具体示例可以包括非易失性存储器,例如包括半导体存储器设备(例如电可编程只读存储器(eprom)、电可擦除可编程只读存储器(eeprom))和闪存设备;诸如内部硬盘和可移除磁盘之类的磁性盘;磁光盘;以及cd-rom和dvd-rom盘。

指令424还可以使用传输介质经由利用很多传输协议(例如帧中继、ip、tcp、udp、http等)中的任一协议的网络接口设备420在通信网络426上发送和接收。示例通信网络可以包括局域网(lan)、广域网(wan)、分组数据网络(例如互联网)、移动电话网络(例如蜂窝网络)、老式电话(pots)网络以及无线数据网络(例如熟知为的ieee802.11标准族、熟知为的ieee802.16标准族)、对等(p2p)网络等等。术语“传输介质”应当用来包括任何无形介质,该有形介质能够存储、编码或承载由机器执行的指令,并且包括数字或模拟通信信号或者其它无形介质以辅助实现这些软件的通信。

机器400可以被配置或布置为包括去噪模块(例如软件和/或硬件、电路),用于通过利用实时短时葡萄糖预测减少随机噪声和校准误差来由接收自连续葡萄糖传感器(cgs)的信号生成准确度提高的cgm。

图6是本发明的实施例的高级功能框图。

如图6中所示,处理器或控制器102可以与葡萄糖监控器101通信,并且可选地与胰岛素设备100通信。葡萄糖监控器或设备101可以与主体103通信以监控主体103的葡萄糖水平。处理器或控制器102配置为进行所需要的计算。可选地,胰岛素设备100可以与主体103通信以向主体103输送胰岛素。处理器或控制器102配置为进行所需要的计算。葡萄糖监控器101和胰岛素设备100可以作为分开的设备或者一个设备来实现。处理器102可以在葡萄糖监控器101、胰岛素设备100或单机设备中本地实现(或者在葡萄糖监控器、胰岛素设备或单机设备中的两个或两个以上的任意组合中本地实现)。处理器102或者系统的一部分可以远程放置,使得设备作为远程医疗设备被操作。

参考图7a,在其最基本的配置中,计算设备144通常包括至少一个处理单元150和存储器146。取决于计算设备的确切配置和类型,存储器146可以是易失性的(例如ram)、非易失性的(例如rom、闪存等)或者这两者的某种组合。

此外,设备144也可以具有其它特征和/或功能。例如,该设备也可以包括额外的可移除和/或不可移除存储装置,包括但不限于磁性或光盘或磁带,以及可写入电存储介质。通过可移除存储装置152和不可移除存储装置148来提供这样的附加存储装置。计算机存储介质包括用用于存储信息的任何方法或技术实现的易失性和非易失性、可移除和不可移除介质,所述信息例如计算机可读指令、数据结构、程序模块(例如去噪模块)或其它数据。存储器、可移除存储装置和不可移除存储装置都是计算机存储介质的示例。计算机存储介质包括但不限于ram、rom、eeprom、闪存或其它存储器技术cdrom、数字通用盘(dvd)或其它光存储装置、磁性盒式磁带、磁带、磁盘存储装置或其它磁性存储设备或者可以用于存储所需要的信息并且可以被设备访问的任何其它介质。任何这样的计算机存储介质可以是该设备的一部分或者结合该设备来使用。该设备还可以包含允许该设备与其它设备(例如其它计算设备)通信的一个或多个通信连接154。通信连接在通信介质中承载信息。通信介质通常包含计算机可读指令、数据结构、程序模块(例如去噪模块)或者诸如载波或其它传输机制之类的经调制的数据信号中的其它数据,并且包括任何信息传送介质。术语“经调制的数据信号”指其特征中的一个或多个特征按照一种方式被设置或改变以对信号中的信息进行编码、执行或处理的信号。作为示例而非限制,通信介质包括诸如有线网络或直接电线连接之类的有线介质和诸如无线电、rf、红外和其它无线介质之类的无线介质。如上所述,本文中所使用的术语“计算机可读介质”包括存储介质和通信介质。

除了单机计算机器以外,本发明的实施例也可以在网络系统上来实现,所述网络系统包括与联网装置(例如具有基础设施的网络或者自适应网络)通信的多个计算设备。网络连接可以是有线连接或者无线连接。作为示例,图7b图示了其中可以实现本发明的实施例的网络系统。在该示例中,网络系统包括计算机156(例如网络服务器)、网络连接装置158(例如有线和/或无线连接)、计算机终端160和pda(例如智能电话)162(或者其它手持式或便携式设备,例如蜂窝电话、膝上型计算机、平板计算机、gps接收器、mp3播放器、手持式视频播放器、口袋投影机等、或者具有这些特征的组合的手持式设备(或者非便携式设备))。在实施例中,应认识到用156表示的模块可以是葡萄糖监控设备。在实施例中,应理解用156表示的模块可以是葡萄糖监控设备和胰岛素设备。结合图7b示出和讨论的组件中的任何组件可以是多个的。可以在系统的设备中的任一设备中实现本发明的实施例。例如,可以在同一计算设备(156、160和162中的任一个)上进行指令的执行或者其它所想要的处理。或者,可以在网络系统的不同计算设备上实现本发明的实施例。例如,可以在网络的计算设备中的一个计算设备(例如服务器156和/或葡萄糖监控设备)上实现某些所想要和所需要的处理或执行,而可以在网络系统的另一计算设备(例如终端160)处实现其它处理和指令的执行,反之亦然。实际上,可以在一个计算设备(例如服务器156和/或葡萄糖监控设备)处实现特定处理或执行;并且在可能联网或者可能不联网的不同的计算设备处实现其它处理或指令的执行。例如,可以在终端160处实现特定处理,而其它处理或指令被传送至设备162,在该设备162中指令被执行。这种情况可能尤其是在例如pda162设备通过计算机终端160(或者自适应网络网络中的接入点)访问网络时特别有价值。又例如,可以利用本发明的一个或多个实施例执行、编码或处理要被保护的软件。然后,处理、编码或执行后的软件可以被分发给用户。该分发可以采用存储介质(例如磁盘)或电子复制的形式。

例如,用于通过使用实时短时间葡萄糖预测减少随机噪声和校准错误来生成准确度提高的cgm信号的去噪模块可以是按上述方式配置和/或布置的软件和/或硬件。

图8示出了一种系统,其中本发明的一个或多个实施例可以利用网络、或者网络或计算机的部分来实现。

图8概略地示出了其中本发明的示例可以被实现的示例性系统。在实施例中,葡萄糖监控器可以由主体(或病人)在家里或者其它需要的地方实现。但是,在替代实施例中,该葡萄糖监控器可以被实现在诊所设置或助理设置中。例如,参考图8,诊所设置158为医生(例如164)或临床医师/助理提供场所,为有与葡萄糖相关的病情的病人(例如159)进行诊断。葡萄糖监控设备10可以被用于监控和/或测试病人的葡萄糖水平。应当理解虽然在本发明的系统中仅仅示出了葡萄糖监控设备显示状况分析设备10,但是其任意组件可以按图8所示出的方式被使用。系统或组件可以按需要或要求被附着于病人身上或者与病人通信。例如,系统或者其组件的组合-包括葡萄糖监控设备10、控制器12或胰岛素泵14或任意其它设备或组件-可以通过胶带或装管接触或附着于病人身上或者可以通过有线或无线连接与病人通信。这样的监控和/或测试可以是短期的(例如临床随访)或者长期的(例如住院或家庭)。葡萄糖监控设备输出可以被医生(临床医师或助理)用来做出合适的举动,例如为病人进行胰岛素注射或喂食,或者其它合适的举动。或者,葡萄糖监控设备输出可以被传送给计算机终端168以用于即时的或将来的分析。传送可以通过电缆或无线的或任何其它合适的介质来实现。来自病人的葡萄糖监控设备输出也可以被传送给便携式设备,例如pda166。准确度提高的葡萄糖监控设备输出可以被传送给葡萄糖监控中心172以进行处理和/或分析。这样的传送可以用很多种方式来实现,例如网络连接170,这些方式可以是有线的或者无线的。除了葡萄糖监控设备输出以外,误差、用于提高准确度的参数和任何与准确度相关的信息都可以被传送到例如计算机168和/或葡萄糖监控中心172以进行误差分析。鉴于葡萄糖传感器的重要性,这可以为葡萄糖中心提供集中化的准确度监控和/或准确度改进。

本发明的示例也可以被实现在与目标葡萄糖监控设备相关联的单机计算设备中。在其中可以实现本发明的示例的示例性计算设备在图7a中被示意性地示出。

总得来说,具有来自连续葡萄糖监控(cgm)设备的准确读数对于使cgm系统在日常生活的应用方面更加可靠而言是很关键的,尤其是因为cgm设备的准确度越高,对低血糖和高血糖事件的实时检测就越好。现在,cgm设备的准确度仍然不是最优的,因为与校准误差相关的问题,并且bg-to-ig动力学系统的存在也会影响校准过程。

短时间预测(即预测范围ph小于20分钟)应当被认为是一种提高cgm设备的准确度的有效解决方案,因为它补偿了由于bg-to-ig动力学系统造成的延迟的一部分。

这个方面对于cgm制造商而言可能是很有商业兴趣的,因为cgm传感器的不理想的准确度是使得cgm不能被fda接受作为自我监控手指针刺的替代的因素之一。

本发明的实施例的一方面所得到的作为附属作用的另一重要特征是对未来葡萄糖浓度的实时预测。在事件发生之前生成预防警报的可能性对于cgm制造商而言可能具有潜在影响,因为它可能使得任意警报生成系统在警告病人低血糖/高血糖事件方面更加及时。

medtronic的专利us7,806,886提供了呈现若干限制的滤波器。首先,它需要被标识用在特定数据上;第二,如果被应用于不同于medtronic的cgm设备的cgm设备,则它的结构需要被修改(因为采样周期可能改变);第三,因为“原始去卷积”被暴露为病态的(参见denicolao等[27])。

题为“提高连续葡萄糖传感器的准确度”的pct公开no.2007027691/wo-a1(pct申请no.pct/us2006/033724)提供了通过数值近似实现的bg重构,其可能在有限的实例中被暴露为逆问题的病态。

本发明的方法、系统和计算机可读介质的实施例的一方面提供但不限于一种创新,该创新在于使用短时间预测,从而通过补偿由于bg-to-ig动力学而造成的bg测量结果的延迟的一部分来提高cgm读数的准确度。这里所提出的短时间预测的实现方式相对于其它实现方式而言是最优化的,因为得益于对算法的未知参数的自动随机贝叶斯估计过程,在监控期间能够考虑cgm数据的可能的snr变化。

专利us7,806,886和专利申请2007027691/wo-a1的方法都与本发明中所提出的解决方案非常不同,原因在于而不限于,这些方法都没有采用短时间预测来补偿由于bg-to-ig动力学的存在而造成的延迟。

本发明的各个实施例的一方面可以提供很多优点,例如但不限于短时间预测,该短时间预测是提高cgm准确度并且补偿由于bg-to-ig动力学而造成的bg测量结果的延迟的一部分的一种有效的解决方案。首先,它不包含任何要识别的心理学模型。第二,如果cgm设备改变,它不需要被修改。第三,所提出的实现方式避免了逆问题的病态。

本发明的各个实施例的一方面可以被用于很多产品和服务,例如但不限于对cgm设备的商业影响。实际上,在本申请发明人所进行的初期研究中,显示允许将cgm传感器的输出的准确度提高15%以上。如上所述,这对于cgm制造商而言是感兴趣的,因为cgm传感器的不理想的准确度是使得cgm不能被接受作为手指针刺测量方法的替代的因素之一。此外,cgm读数越准确,低血糖和高血糖检测的效果越好。

最后,本发明的各个实施例对cgm数据的准确度的提高对于基于cgm数据的实时应用而言可能也是很重要的,例如用于提高cgm信号的准确度,这是用于人造胰腺实验的闭环算法中的关键元素。

附录a

下面和整个该文档中所列出的以下专利、专利申请和公开文献通过引用全部被合并于此(并且这些专利、专利申请和公开文献不因为被包括在该部分中而被承认是本发明的现有技术)。

1.gargk,zisserh,schwartzs,baileyt,kaplanr,elliss,jovanovicl.improvementinglycemicexcursionswithatranscutaneous,real-timecontinuousglucosesensor.diabetescare.2006;29(1):44-50.

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3.deissd,bolinderj,rivelinej,battelinot,bosie,tubiana-rufin,kerrd,phillipm.lmprovedglycemiccontrolinpoorlycontrolledpatientswithtype1diabetesusingreal-timecontinuousglucosemonitoring.diabetescare.2006;29(12):2730-2.

4.juveniledìabetesresearchfoundationcontinuousglucosemonitoringstudygroup,tamborlanewv,beckrw,bodebw,buckingharnb,chasehp,clemonsr,fiallo-scharerr,foxla,gilliamlk,hirschib,huanges,kollmanc,kowalskiaj,laffell,lawrencejm,leej,maurasn,o′gradym,ruedykj,tanseym,tsalikiane,weinzimers,wilsondm,wolperth,wysockit,xingd.continuousglucosemonitoringandintensivetreatmentoftype1diabetes.nengljmed.2008;359(14):1464-76.

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27.denicolaog,sparacinog,cobellic.nonparametricinputestimationinphysiologicalsystems:problems,methodsandcasestudy.automatica.1997;33:851-70.

附录b

这里所公开的发明的各种实施例的设备、系统、非暂态计算机可读介质和方法可以利用下面的参考文献、专利申请、公开和专利中所公开的方面,这些文献全部通过引用被合并于此(并且这些文献不因为被包括在该部分中而被承认是本发明的现有技术):

a.2014年7月3日递交的题为“simulationofendogenousandexogenousglucose/lnsulin/glucagoninterplayintype1diabeticpatients”的国际专利申请no.pct/us2014/045393。

b.2014年4月30日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforreal-timedetectionofsensitivitydeclineinanalytesensors”的美国专利申请no.14/266,612。

c.2012年3月12日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforreal-timedetectionofsensitivitydeclineinanalytesensors”的美国专利申请no.13/418,305;2014年5月6日发布的美国专利no.8,718,958。

d.2007年10月26日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforreal-timedetectionofsensitivitydeclineinanalytesensors”的国际专利申请no.pct/us2007/082744。

e.2007年10月26日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforreal-timedetectionofsensitivitydeclineinanalytesensots”的美国专利申请no.11/925,689;2012年3月13日发布的美国专利no.8,135,548。

f.2014年2月26日递交的题为“method,systemandcomputerreadablemediumforadaptiveadvisorycontrolofdiabetes”的美国专利申请no.14/241,383。

g.2012年8月26日递交的题为“method,systemandcomputerreadablemediumforadaptiveadvisorycontrolofdiabetes”的国际专利申请no.pct/us2012/052422。

h.2014年2月21日递交的题为“methodandsystemformodel-basedtrackingofchangesinaverageglycemiaindiabetes”的国际专利申请no.pct/us2014/017754。

i.2013年12月23日递交的题为“unifiedplatformformonitoringandcontrolofbloodglucoselevelsindiabeticpatients”的美国专利申请no.14/128,922。

j.2012年6月23日递交的题为“unifiedplatformformonitoringandcontrolofbloodglucoselevelsindiabeticpatients”的国际专利申请no.pct/us2012/043910。

k.2013年12月23日递交的题为“methodsandapparatusformodularpowermanagementandprotectionofcriticalservicesinambulatorymedicaldevices”的美国专利申请no.14/128,811。

l.2012年6月22日递交的题为“methodsandapparatusformodularpowermanagementandprotectionofcriticalservicesinambulatorymedicaldevices”的国际专利申请no.pct/us2012/043883。

m.2013年9月13日递交的题为“alarmclockdisplayofpersonalbloodglucoselevel”的美国专利申请no.29/467,039。

n.2013年8月30日递交的题为“cgm-basedpreventionofhypoglycemiaviahypoglycemiariskassessmentandsmoothreductioninsulindelivery”的美国专利申请no.14/015,831。

o.2011年8月25日递交的题为“cgm-basedpreventionofhypoglycemiaviahypoglycemiariskassessmentandsmoothreductioninsulindelivery”的美国专利申请no.13/203,469;2013年10月22日发布的美国专利no.8,562,587。

p.2010年2月25日递交的题为“cgm-basedpreventionofhypoglycemiaviahypoglycemiariskassessmentandsmoothreductioninsulindelivery”的国际专利申请no.pct/us2010/025405。

q.2013年8月5日递交的题为“method,system,andcomputersimulationfortestingandmonitoringoftreatmentstrategiesforstresshyperglycemiaintheicu”的国际专利申请no.pct/us2013/053664。

r.2012年9月25日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforimprovingtheaccuracyofglucosesensorsusinginsulindeliveryobservationindiabetes”的美国专利申请no.13/637,359;2013年3月28日公开的美国专利申请公布no.2013/0079613。

s.2011年3月24日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforimprovingtheaccuracyofglucosesensorsusinginsulindeliveryobservationindiabetes”的国际专利申请no.pct/us2011/029793。

t.2012年9月11日递交的题为“methodandsystemforthesafety,analysis,andsupervisionofinsulinpumpactionandothermodesofinsulindeliveryindiabetes”的美国专利申请no.13/634,040;2013年5月9日公开的美国专利申请公布no.2013/0116649。

u.2011年3月11日递交的题为“methodandsystemforthesafety,analysis,andsupervisionofinsulinpumpactionandothermodesofinsulindeliveryindiabetes”的国际专利申请no.pct/us2011/028163。

v.2012年3月2日递交的题为“trackingtheprobabilityforimminenthypoglycemiaindiabetesfromself-monitoringbloodglucose(smbg)data”的美国专利申请no.13/394,091;2012年7月26日公开的美国专利申请公布no.2012/0191361。

w.2010年9月2日递交的题为“trackingtheprobabilityforimminenthypoglycemiaindiabetesfromself-monitoringbloodglucose(smbg)data”的国际专利申请no.pct/us2010/047711。

x.2012年3月1日递交的题为“system,methodandcomputerprogramproductforadjustmentofinsulindelivery(aid)indiabetesusingnominalopen-loopprofiles”的美国专利申请no.13/393,647;2012年9月27日公开的美国专利申请公布no.2012/0245556。

y.2010年8月31日递交的题为“system,methodandcomputerprogramproductforadjustmentofinsulindelivery(aid)indiabetesusingnominalopen-loopprofiles”的国际专利申请no.pct/us2010/047386。

z.2011年12月25日递交的题为“system,method,andcomputersimulationenvironmentforinsilicotrialsinpre-diabetesandtype2diabetes”的美国专利申请no.13/380,839;2012年5月24日公开的美国专利申请公布no.2012/0130698。

aa.2010年6月25日递交的题为“system,method,andcomputersimulationenvironmentforinsilicotrialsinprediabetesandtype2diabetes”的国际专利申请no.pct/us2010/040097。

bb.2011年11月29日递交的题为“systemcoordinatorandmodulararchitectureforopen-loopandclosed-loopcontrolofdiabetes”的美国专利申请no.13/322,943;2012年3月29日公开的美国专利申请公布no.2012/0078067。

cc.2010年5月28日递交的题为“systemcoordinatorandmodulararchitectureforopen-loopandclosed-loopcontrolofdiabetes”的国际专利申请no.pct/us2010/036629。

dd.2011年5月26日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductfortrackingofbloodglucosevariabilityindiabetes”的美国专利申请no.13/131,467;2011年10月27日公开的美国专利申请公布no.2011/0264378。

ee.2009年11月24日递交的题为”method,systemandcomputerprogramproductfortrackingofbloodglucosevariabilityindiabetes”的国际专利申请no.pct/us2009/065725。

ff.2010年12月22日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductfortheevaluationofglycemiccontrolindiabetesfromself-monitoringdata”的美国专利申请no.12/975,580。

gg.2005年12月19日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductfortheevaluationofglycemiccontrolindiabetesfromself-monitoringdata”的美国专利申请no.11/305,946;2011年1月25日发布的美国专利no.7,874,985。

hh.2002年9月26日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductfortheevaluationofglycemiccontrolindiabetesfromself-monitoringdata”的美国专利申请no.10/240,228;2006年4月11日发布的美国专利no.7,025,425。

ii.2001年3月29日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductfortheevaluationofglycemiccontrolindiabetes”的国际专利申请no.pct/us2001/009884。

jj.2010年2月19日递交的题为“method,computerprogramproductandsystemforindividualassessmentofalcoholsensitivity”的美国专利申请no.12/674,348。

kk.2008年8月20日递交的题为“method,computerprogramproductandsystemforindividualassessmentofalcoholsensitivity”的国际专利申请no.pct/us2008/073738。

ll.2009年12月17日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforevaluationofinsulinsensitivity,insulin/carbohydrateratio,andinsulincorrectionfactorsindiabetesfromself-monitoringdata”的美国专利申请no.12/665,149。

mm.2008年7月8日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforevaluationofinsulinsensitivity,insulin/carbohydrateratio,andinsulincorrectionfactorsindiabetesfromself-monitoringdata”的国际专利申请no.pct/us2008/069416。

nn.2009年12月14日递交的题为“method,systemandcomputersimulationenvironmentfortestingofmonitoringandcontrolstrategiesindiabetes”的美国专利申请no.12/664,444。

oo.2008年6月20日递交的题为“method,systemandcomputersimulationenvironmentfortestingofmonitoringandcontrolstrategiesindiabetes”的国际专利申请no.pct/us2008/067725。

pp.2009年5月22日递交的题为“method,system,andcomputerprogramproductforthedetectionofphysicalactivitybychangesinheartrate,assessmentoffastchangingmetabolicstates,andapplicationsofclosedandopencontrolloopindiabetes”的美国专利申请no.12/516,044;2013年11月19日发布的美国专利no.8,585,593。

qq.2007年11月27日递交的题为“method,system,andcomputerprogramproductforthedetectionofphysicalactivitybychangesinheartrate,assessmentoffastchangingmetabolicstates,andapplicationsofclosedandopencontrolloopindiabetes”的国际专利申请no.pct/us2007/085588。

rr.2008年7月2日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforevaluationofbloodglucosevariabilityindiabetesfromself-monitoringdata”的美国专利申请no.12/159,891。

ss.2007年1月5日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforevaluationofbloodglucosevariabilityindiabetesfromself-monitoringdata”的国际专利申请no.pct/us2007/000370。

tt.2008年6月16日递交的题为“method,apparatusandcomputerprogramproductforassessmentofattentionalimpairments”的美国专利申请no.12/139,976;2012年12月25日发布的美国专利no.8,340,752。

uu.2003年11月3日递交的题为“method,apparatusandcomputerprogramproductforassessmentofattentionalimpairments”的美国专利申请no.10/476,826;2008年7月22日发布的美国专利no.7,403,814。

vv.2002年5月6日递交的题为”method,apparatusandcomputerprogramproductforassessmentofattentionalimpairments”的国际专利申请no.us02/14188。

ww.2008年2月28日递交的题为“accuracyofcontinuousglucosesensors”的美国专利申请no.12/065,257;2008年12月25日公开的美国专利申请公布no.2008/0314395。

xx.2006年8月29日递交的题为“methodforimprovisingaccuracyofcontinuousglucosesensorsandacontinuousglucosesensorusingthesame”的国际专利申请no.pct/us2006/033724。

yy.2007年11月20日递交的题为“systems,methodsandcomputerprogramcodesforrecognitionofpatternsofhyperglycemiaandhypoglycemia,increasedglucosevariability,andineffectiveself-monitoringindiabetes”的美国专利申请no.11/943,226;2008年6月26日公开的美国专利申请公布no.2008/0154513。

zz.2006年10月18日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforevaluatingtheaccuracyofbloodglucosemonitoringsensors/devices”的美国专利申请no.11/578,831;2010年10月19日发布的美国专利no.7,815,569。

aaa.2005年4月21日递交的题为“method,systemandcomputerprogramproductforevaluatingtheaccuracyofbloodglucosemonitoringsensors/devices”的国际专利申请no.us2005/013792。

bbb.2006年9月15日递交的题为“method,apparatusandcomputerprogramproductforstochasticpsycho-physiologicalassessmentofattentionalimpairments”的美国专利申请no.10/592,883;2010年7月20日发布的美国专利no.7,761,144。

ccc.2005年3月17日递交的题为“method,apparatusandcomputerprogramproductforstochasticpsycho-physiologicalassessmentofattentionalimpairments”的国际专利申请no.us2005/008908。

ddd.2005年2月9日递交的题为“method,system,andcomputerprogramproductfortheprocessingofself-monitoringbloodglucose(smbg)datatoenhancediabeticself-management”的美国专利申请no.10/524,094;2013年9月17日发布的美国专利no.8,538,703。

eee.2003年8月8日递交的题为“managingandprocessingself-monitoringbloodglucose”的国际专利申请no.pct/us2003/025053。

fff.2002年2月27日递交的题为“methodandapparausfortheearlydiagnosisofsubacute,potentiallycatastrophicillness”的国际专利申请no.pct/us2002/005676。

ggg.2001年2月27日递交的题为“methodandapparatusfortheearlydiagnosisofsubacute,potentiallycatastrophicillness”的美国专利申请no.09/793,653;2004年10月12日发布的美国专利no.6,804,551。

hhh.2002年2月22日递交的题为“methodandapparatusforpredictingtheriskofhypoglycemia”的美国专利申请no.10/069,674;2005年8月2日发布的美国专利no.6,923,763。

iii.2000年8月21日递交的题为“methodandapparatusforpredictingtheriskofhypoglycemia”的国际专利申请no.us00/22886。

总地来说,虽然已针对具体实施例描述了本发明,但是很多修改、变动、更改、替换和等同物对本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明的范围不受本文中所描述的具体实施例的限制。实际上,除了本文中所描述的那些实施例以外,本领域技术人员根据前述描述和附图将清楚对本发明的各种修改。因此,本发明被认为是仅仅受包括所有修改和等同物在内的本公开的精神和范围的限制。

本领域技术人员通过阅读关于特定示例性实施例的上述详细描述和图示将很容易明白另外的其它实施例。应当理解很多变动、修改和附加的实施例也是可能的,因此,所有这些变动、修改和实施例都将被视为在本申请的精神和范围内。例如,不管本申请的任何部分(例如名称、技术领域、背景技术、发明内容、摘要、附图等)的内容是什么,本文中的任何权利要求或者要求其优先权的任何申请不要求包括任何特定的所描述或图示的活动或元件、这些活动的任何特定顺序或者这些元件的任何特定相互关系,除非明确指出为相反的。而且,任何活动可以重复,任何活动可以由多个实体执行,并且/或者任何元件可以被复制。此外,任何活动或元件可以被排除,活动的顺序可以变化,并且/或者元件的相互关系可以变化。除非明确指出为相反的,否则不要求任何特定的所描述或图示的活动或元件、这些活动的任何特定顺序、这些元件的任何特定大小、速度、材料、尺寸或频率或任何特定的相互关系。因此,描述和图示被视为本质上为说明性的,而非限制性的。而且,当本文中提到任何数字或范围时,除非有明确的相反描述,否则该数字或范围是近似的。当本文中提到任何范围时,除非有明确的相反描述,否则该范围包括其中的所有值和其中的所有子范围。通过引用被合并到本文中的任何材料(例如美国/外国专利、美国/外国专利申请、书籍、文章等)中的任何信息仅仅在这些信息与本文中所给出的其它阐述和图示之间不存在冲突的情况下通过引用被合并进来。如果存在这样的冲突(包括可能使本文中的或者要求其优先权的任何权利要求无效的冲突),则这样的通过引用被合并的材料中的任何这样的冲突信息不具体地通过引用被合并到本文中。

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