一种异可利定包合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种异可利定包合物及其制备方法，尤其是指异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物、其制备方法、含有异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物的药物组合物以及在制备药物中的用途，属于药物制剂领域。

背景技术：

异可利定，别名：异紫堇定，英文名：isocorydine，分子式：c20h23o4n，分子量：340.36。为白色针状或柱状结晶；无臭，味极苦。在水中几乎不溶，在乙醇中易溶。其结构式如下所示：

异可利定是由白族传统草药紫金龙的干燥根中提取的生物碱，属于异喹啉类生物碱，为一种非特异性平滑肌解痉剂，具有明显的解痉作用。适用于青少年近视，假性近视和连续近距离使用视力所引起的眼疲劳。由异可利定为主要成分的近视乐眼药水具有良好的疗效。但由于异可利定难溶于水，在制备过程中需采用盐酸盐制成滴眼液，因含盐酸异可利定(有效浓度5mg/ml)滴眼液ph值在4.4-5.6，临床使用过程会造成眼部刺激，因此限制了其应用。

技术实现要素：

本发明要解决的主要技术问题是提供一种水溶性好、对眼部刺激性小的异可利定包合物及其制剂。

本发明要解决的另一个技术问题是提供上述异可利定包合物及其制剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种异可利定包合物，由异可利定和环糊精或环糊精衍生物组成；异可利定与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1-1∶50。

所述环糊精或环糊精衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖-环糊精、麦芽糖-环糊精、麦芽三糖-环糊精、羧甲基-环糊精或磺烷基-环糊精中的一种或几种。

所述异可利定与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1-1∶10；所述环糊精或环糊精衍生物为γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精已广泛使用与食品、药品、化妆品等多行业，生产企业较多，制备工艺稳定，产量大，较易获得。

本发明通过环糊精或环糊精衍生物对异可利定进行包合，使异可利定分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为异可利定环糊精或环糊精衍生物的包合物，从而提高了异可利定的溶解度。将异可利定直接制成环糊精包埋物，避免了现有技术中为了增加异可利定的溶解度而使用异可利定盐酸盐导致低ph值滴眼液对眼部的刺激性的情况。

所述异可利定包合物的第一种制备方法如下：

(1)将环糊精或环糊精衍生物加入到溶媒1中，制成质量百分比浓度为1-90％的溶液1；

(2)将异可利定加入溶媒2制成溶液2，将溶液2加入溶液1中，搅拌、研磨或超声混合，得到异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物溶液或混悬液；

(3)将步骤(2)得到的溶液或混悬液适当浓缩后，干燥除去溶剂，即得异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物。

所述步骤(1)中溶液1的质量百分比浓度为30-90％；

所述步骤(3)中适当浓缩是指浓缩至异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物的质量百分比浓度为10-50％；所述干燥为冷冻干燥、喷雾干燥或减压浓缩。

所述异可利定包合物的第二种制备方法如下：

(1)将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的适宜溶媒1搅拌，使其成为糊状物；

(2)将异可利定加入溶媒2制成溶液2，将溶液2加入步骤(1)得到的糊状物中，研磨1-5小时，得均一的粘稠糊状物；

(3)减压浓缩或冷冻干燥，即得固体的异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物。

上述两种制备方法中，所述溶媒1选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选水。

所述溶媒2选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选体积百分比浓度为10-90％的乙醇溶液。

本发明还提供了一种含有异可利定的组合物，由上述方法制备的异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物和制药学上可接受的载体组成。

所述含有异可利定的组合物，剂型包括但不限于滴眼液等剂型。剂型为滴眼液时，可以由异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物溶液或混悬液直接制备而成，或者由异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物固体加溶剂制备而成。

所述含有异可利定的组合物中，单剂量规格为含异可利定0.1-1000mg，优选单剂量规格为含异可利定1-10mg。

一种异可利定滴眼液，活性成分为异可利定羟丙基-β-环糊精包合物，浓度为5-100mg/ml，滴眼液的ph为5.5-8.5；滴眼液中可含有氯化钠等渗透压调节剂及盐酸、氢氧化钠等ph值调节剂。其中异可利定和羟丙基-β-环糊精包合物的分子摩尔比为1∶1-1∶10

本发明所制得的包合物用如下方法鉴定：

(1)核磁共振法

对异可利定、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、异可利定/γ-环糊精包合物、异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物采用brukeravancedrx500核磁共振仪来测定上述物质的¹hnmr。在异可利定、异可利定γ-环糊精包合物和异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物的¹hnmr图中(图1)，我们清楚的看到异可利定的部分特征峰(出现在δ6.5-7.0ppm附近)，这一特征能够很容易地同环糊精质子峰区(在δ0.5-6.0ppm附近)分开。γ-环糊精与异可利定包合后，它的h-3质子化学位移值变化了约0.03ppm，h-5质子变化了0.02ppm。而同样，羟丙基-β-环糊精与异可利定包合后，它的h-3质子化学位移值变化了约0.02ppm，h-5质子变化了0.01ppm。在环糊精的立体结构中个，其h-3和h-5质子均位于环糊精的空腔内部，其中h-3位于环糊精的大口端，h-5位于环糊精的小口端，根据h-3和h-5质子化学位移值的变化情况，推断出异可利定应是从环糊精的大口端进入环糊精空腔。

(2)差示扫描量热分析法(dsc)

对异可利定、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、异可利定/γ-环糊精包合物、异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物采用德国耐驰热分析仪sta449f3对上述物质进行热量分析。

实验条件：流速：100ml/min；气体：氮气；升温范围：25～450℃；升温速率：10℃/min。γ-环糊精与羟丙基-β-环糊精在50-100之间，具有一个较宽的吸热峰，吸热拐点温度分别为：78.3℃、75.6℃这个峰是由于环糊精脱去空腔中的水分所产生的。从异可利定的dsc曲线中可以看出，其在187℃有一个吸热峰，并快速下降，在216.8℃到达峰低，为其熔化吸热峰。当异可利定分别与γ-环糊精与羟丙基-β-环糊精形成包合物后，其dsc曲线如图2，γ-环糊精环糊精空腔内水脱除产生的吸热峰拐点从78.3℃变为99.8℃，羟丙基-β-环糊精空腔内水脱除产生的吸热峰拐点从75.6℃变为77℃，并且异可利定的吸热峰消失。说明制成了异可利定γ-环糊精固体包合物、异可利定羟丙基-β-环糊精固体包合物。

(3)x-ray粉末衍射法

对异可利定、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、异可利定/γ-环糊精包合物、异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物采用phi5000versaprobeii(cu-kα())衍射仪对上述物质进行xrd测定。

实验条件：扫描速率：5°/min；扫描范围：2θ＝5°-70°；电压：40kv。异可利定具有典型的晶型峰，γ-环糊精有少量非典型晶型峰，两者均为晶型结构，而羟丙基-β-环糊精为无定型结构。在异可利定被包合后，包合物均呈现出的为非晶型结构。异可利定γ-环糊精固体包合物类似γ-环糊精的峰形，但未见异可利定和γ-环糊精晶型峰，已属于非晶型结构；异可利定羟丙基-β-环糊精固体包合物具有类似hp-β-cd的峰形，同时也没有出现异可利定的晶型峰。证实异可利定与γ-环糊精和羟丙基-β-环糊精之间形成了包合物，并且包合物为无定型结构。

本发明的有益效果为：本发明的异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物，使异可利定这一活性成分以包合物的形式直接应用于液体剂型。环糊精或环糊精衍生物是一种毒性较小的水溶性药用辅料，用其制备的异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物适合于制成多种液体制剂。本发明的异可利定环糊精或环糊精衍生物包合物，具有水溶性好的特点，特别适用于滴眼液等液体制剂。解决了异可利定水溶性低，避免使用其盐酸盐制成液体而造成ph值过低产生眼部刺激的问题，能够直接用于液体剂型，尤其是滴眼液的剂型。

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限制。凡依照本发明公开技术内容所进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明保护范围。

附图说明

图1为异可利定/γ-cd、异可利定/hp-β-cd包合物及异可利定、γ-cd、hp-β-cd在25℃d20及cdc13中的1hnmr谱图

图2为异可利定、γ-环糊精、异可利定/γ-环糊精包合物、羟丙基-β环糊精、异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物的dsc分析图

图3为异可利定、γ-环糊精、异可利定/γ-环糊精包合物、羟丙基-β环糊精、异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物xrd图

具体实施方式

实施例1制备异可利定羟丙基-β-环糊精包合物溶液

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶1)

异可利定45mg

羟丙基-β-环糊精180mg

二、制法

(1)称取羟丙基-β-环糊精180mg，加入50ml蒸馏水中，搅拌使溶解；

(2)称取异可利定45mg，加体积百分比浓度为20％的乙醇溶液50ml使溶解制成异可利定溶液，将该溶液滴加如上述羟丙基-β-环糊精溶液中，混合液以搅拌方法在常温下搅拌2小时，得到异可利定羟丙基-β-环糊精溶液；

(3)减压旋蒸除去乙醇，加蒸馏水50ml过滤，除去未包合药物，即得异可利定羟丙基-β-环糊精包合物溶液。

实施例2制备固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶1)

异可利定45mg

羟丙基-β-环糊精180mg

二、制法

步骤(1)、(2)、(3)同实施例1。

将异可利定羟丙基-β-环糊精包合物溶液再进行减压干燥，即得固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例3制备固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶1)

异可利定45mg

羟丙基-β-环糊精180mg

二、制法

(1)称取羟丙基-β-环糊精180mg，放入研钵中，加入2ml蒸馏水，研磨使成糊状。

(2)取异可利定45mg，加入15m体积百分比浓度为20％的乙醇溶液使溶解，将该溶液加入步骤(1)得到的羟丙基-β-环糊精溶液中，将混合液研磨2小时，得到均一糊状物；

(3)减压浓缩干燥，即得固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例4制备异可利定/γ-环糊精包合物溶液

一、处方(异可利定∶γ-环糊精摩尔比1∶1)

异可利定45mg

γ-环糊精170mg

二、制法

(1)称取γ-环糊精170mg，加入50ml蒸馏水中，搅拌使溶解；

(2)称取异可利定45mg，加体积百分比浓度为20％的乙醇溶液制成异可利定溶液，将该溶液滴加如上述γ-环糊精溶液中，混合液以搅拌方式在常温下搅拌2小时，得到异可利定γ-环糊精溶液；

(3)减压旋蒸除去乙醇，加蒸馏水50ml过滤，除去未包合药物，即得异可利定γ-环糊精溶液。

实施例5制备固体异可利定/γ-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶γ-环糊精摩尔比1∶1)

异可利定45mg

γ-环糊精170mg

二、制法

(1)称取γ-环糊精170mg，放入胶体磨中，加入2ml蒸馏水，研磨使成糊状。

(2)取异可利定45mg，加入15ml体积百分比浓度为20％的乙醇溶液使溶解，将该溶液加入步骤(1)得到的γ-环糊精溶液中，将混合液研磨1小时，得到均一糊状物；

(3)过滤，冷冻干燥，即得固体异可利定γ-环糊精包合物。

实施例6制备异可利定羟丙基-β-环糊精包合物的滴眼液

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶1)

二、制法

(1)称取羟丙基-β-环糊精180mg，加入50ml蒸馏水中，搅拌使溶解；

(2)称取异可利定45mg，加体积百分比浓度为20％的乙醇溶液50ml使溶解制成异可利定溶液，将该溶液滴加如上述羟丙基-β-环糊精溶液中，混合液以搅拌方法在常温下搅拌2小时，得到异可利定羟丙基-β-环糊精溶液；

(3)减压旋蒸除去乙醇，加蒸馏水50ml过滤，除去未包合药物，即得异可利定羟丙基-β-环糊精包合物溶液；

(4)称取苯扎溴铵0.1g，加入上述包合物溶液中，搅拌使溶解，加入蒸馏水使成100ml，搅拌均匀，经0.22μm滤膜过滤，无菌分装，即得滴眼液。

经测定，该滴眼液浓度为4.5mg/ml，ph值为6.45。

实施例7制备异可利定/γ-环糊精包合物的滴眼液

一、处方(异可利定∶γ-环糊精摩尔比1∶1)

二、制法

(1)称取γ-环糊精170mg，放入胶体磨中，加入3ml蒸馏水，研磨使成糊状。

(2)取异可利定45mg，加入20ml体积百分比浓度为20％的乙醇溶液使溶解，将该溶液加入步骤(1)得到的γ-环糊精溶液中，将混合液研磨1小时，得到均一糊状物；

(3)冷冻干燥，即得固体异可利定γ-环糊精包合物。

(4)称取苯扎溴铵0.1g和步骤(3)得到的异可利定γ-环糊精包合物，加入适量蒸馏水，搅拌使溶解，加入蒸馏水使成100ml，搅拌均匀，经0.22μm滤膜过滤，无菌分装，即得滴眼液。

经测定，该滴眼液浓度为4.5mg/ml，ph值为6.75。

实施例8制备异可利定羟丙基-β-环糊精包合物的滴眼液

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶1)

二、制法

(1)称取羟丙基-β-环糊精180mg，加入50ml蒸馏水中，搅拌使溶解；

(2)称取异可利定45mg，加体积百分比浓度为20％的乙醇溶液50ml使溶解制成异可利定溶液，将该溶液滴加如上述羟丙基-β-环糊精溶液中，混合液以搅拌方法在常温下搅拌2小时，得到异可利定羟丙基-β-环糊精溶液；

(3)减压旋蒸除去乙醇，加蒸馏水50ml过滤，除去未包合药物，即得异可利定羟丙基-β-环糊精包合物溶液；

(4)将异可利定羟丙基-β-环糊精包合物溶液再进行减压干燥，即得固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物；

(5)称取苯扎溴铵0.1g，和步骤(4)得到的固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物，加入适量蒸馏水，搅拌使溶解，加入蒸馏水使成100ml，搅拌均匀，经0.22μm滤膜过滤，无菌分装，即得滴眼液。

经测定，该滴眼液浓度为4.5mg/ml，ph值为6.4。

实施例9制备固体异可利定/γ-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶γ-环糊精摩尔比1∶2)

异可利定45mg

γ-环糊精340mg

二、制法

步骤(1)、(2)、(3)同实施例4。

将异可利定γ-环糊精包合物溶液再进行减压干燥，即得固体异可利定γ-环糊精包合物。

实施例10制备固体异可利定/γ-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶γ-环糊精摩尔比1∶3)

异可利定45mg

γ-环糊精510mg

二、制法

步骤(1)、(2)、(3)同实施例5。

实施例11制备固体异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶5)

异可利定45mg

羟丙基-β-环糊精900mg

二、制法

步骤(1)、(2)、(3)同实施例1。

将异可利定羟丙基-β-环糊精包合物溶液再进行减压干燥，即得固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例12制备固体异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶6)

异可利定45mg

羟丙基-β-环糊精1080mg

二、制法

(1)称取羟丙基-β-环糊精1080mg，放入研钵中，加入5ml蒸馏水，研磨使成糊状。

(2)取异可利定45mg，加入15m体积百分比浓度为20％的乙醇溶液使溶解，将该溶液加入步骤(1)得到的羟丙基-β-环糊精溶液中，将混合液研磨2小时，得到均一糊状物；

(3)减压浓缩干燥，即得固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例13制备固体异可利定/羟丙基-β-环糊精包合物

一、处方(异可利定∶羟丙基-β-环糊精摩尔比1∶10)

异可利定45mg

羟丙基-β-环糊精1800mg

二、制法

(1)称取羟丙基-β-环糊精1200mg，放入研钵中，加入10ml蒸馏水，研磨使成糊状。

(2)取异可利定45mg，加入15m体积百分比浓度为20％的乙醇溶液使溶解，将该溶液加入步骤(1)得到的羟丙基-β-环糊精溶液中，将混合液研磨2小时，得到均一糊状物；

(3)减压浓缩干燥，即得固体异可利定羟丙基-β-环糊精包合物。

试验例1：体外制剂溶解度测定实验

分别称取不同量的异可利定和异可利定环糊精包合物(实施例2和实施例5制备得到)，分次加入到5ml的溶剂中，每加入一次均隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒时，即视为完全溶解，静置，吸取上清液，稀释，采用uv法测定异可利定含量，即为在一定温度下的溶解量。测定结果见表1。

表1：环糊精包合物水溶解性实验结果

试验例2：动物眼部刺激性实验

试验方法：采用同体自身对照，随机取成年健康白色家兔4只，体重2.3kg，用药前先观察并记录角膜、虹膜及结膜情况，已有病变或炎症者，剔除不用。然后将实施例6、实施例7和实施例8的异可利定眼药水0.1ml滴入家兔左眼结膜囊内，另一侧用生理盐水作为对照，给异可利定眼药水后使眼睛被动闭合8-10秒，每天3次，连续给药7天，观察首次给药后6、24、48、72小时至7天，停药后继续观察7天，眼的局部反应情况，按表3.12评分标准对角膜、虹膜及结膜分别进行评分，算出平均分值，并与同一动物的对照眼进行比较。着重观察角膜及虹膜的变化情况，并记录刺激反应消退及恢复的时间。

表2评分标准表

表3：眼部刺激性评价标准

表4眼部刺激性试验结果