本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸溴己新颗粒及其制备工艺。
背景技术：
盐酸溴己新，其化学名称为：N-甲基-N-环已基-2-氨基－3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。盐酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。自20世纪60年代以来,盐酸溴己新即是一种广泛应用的粘液溶解剂,它还具有清除自由基的性质和体外抗菌活性。目前公开使用的盐酸溴己新一般为注射剂或注射用冻干粉或液体口服剂或片剂或胶囊剂。
盐酸溴己新在水中溶解能力极弱，虽然在酸性条件下溶解性较好，但稳定性较差，易产生杂质，欧洲药典7.0版收载了5种杂质(A、B、C、D、E)，其中以杂质E最为常见。为了确保药品的质量和稳定性，在制备盐酸溴己新的注射剂或液体口服剂或是使用前还需预溶解的冻干注射剂，通常需要加入较多的辅料来提高稳定性，并且对制备工艺要求较为苛刻。如此，必然导致药品成本的增加，销售价格高。众所周知，慢性支气管炎和哮喘等疾病属于周期较长的慢性疾病，为了祛除与之伴随的粘液不易咳出的症状，就需要服用较大量的祛痰药物，因此药品价格高，不利于药品的推广利用，无法很好地满足普通民众的基本健康需求。另外，此类盐酸溴己新对贮存和运输条件有较高的要求。而对于注射剂，患者还需要到专门的医疗专业人员的协助，使用不便且需要增加额外的费用。
盐酸溴己新的片剂或是胶囊剂需要病人进行吞服，而患有慢性支气管炎和哮喘等疾病的患者通常伴有多痰症状，吞咽困难，给患者带来不便，因此顺应性较差。另外，婴幼儿患者通常服用片剂或胶囊剂，因此缺乏普遍适用性。而且片剂和胶囊剂在制备中，不易精准控制有效成分的含量，各批次药分含量稳定性难以确保。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服以上所述的缺陷，提供一种服用方便、药物含量稳定、不易产生杂质、制备工艺简单、易贮存、运输的盐酸溴己新颗粒剂。另外，本发明制备的盐酸溴己新颗粒剂携带方便，溶出度高，药品生物利用率高，顺应性好，口感佳，尤其适合有吞咽障碍的患者或者婴幼儿患者，普遍适应性好。
本发明的首要目的在于提供一种盐酸溴己新颗粒剂，所述的盐酸溴己新颗粒剂的组分和含量如下所示：
所述的香精为可食用香精中的一种或一种以上组合而成。
在解决本发明所述的技术问题的基础上，为了进一步地优化盐酸溴己新颗粒剂的稳定性，尽可能地降低产生杂质的含量，本发明人又进行了大量的试验，获得了更加优异的盐酸溴己新颗粒剂处方。
优选地，所述的盐酸溴己新颗粒剂中使用的盐酸溴己新为一种新的盐酸溴己新晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量该晶体得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在6.3°、9.7°、10.2°、11.5°、13.6°、17.8°、20.1°、21.2°、21.7°、22.8°、23.1°、25.0°、26.5°处显示有特征峰。
所述的盐酸溴己新晶体化合物通过下列方法制备获得：
(1)将盐酸溴己新粗品进行研磨，过200～300目筛，然后加入到乙酸：乙酸乙酯体积比为3～5：1的混合溶液中，搅拌溶解；
(2)边搅拌边加入甲醇：水体积比为1：3～4的混合溶液，同时升温至40～45℃；
(3)混合溶液加完后，静置，降温至5～10℃，养晶8～10小时，洗涤，干燥，得到盐酸溴己新晶体。
采用以上所述的盐酸溴己新的新晶体化合物作为原料药，可以有效提高盐酸溴己新颗粒剂的稳定性，产生的杂质含量少。
优选地，所述的盐酸溴己新颗粒剂由如下成分制备而成：
更优选地，所述的盐酸溴己新颗粒剂由如下成分制备而成：
更优选地，所述的盐酸溴己新颗粒剂由如下成分制备而成：
本发明的另一重要目的在于提供一种制备所述的盐酸溴己新颗粒的工艺，包括下列步骤：(1)将盐酸溴己新原料药、乳糖、山梨醇、二氧化硅分别过80目筛，备用；
(2)将处方量的盐酸溴己新和乳糖按等量递增的方法混合均匀，再加入处方量的山梨醇混合均匀，得到混粉；
(3)在混粉不断搅拌的状态下，以水为润湿剂制软材，过16目筛制粒；
(4)将制得的湿颗粒进行干燥，减失重量不得过1.5％，过10目筛整粒；
(5)整粒后的颗粒中加入处方量的二氧化硅和香精，混合均匀；
(6)考察颗粒外观均匀，测定颗粒中盐酸溴己新的实际含量；
(7)根据盐酸溴己新的实际含量测定结果，计算装样量，将颗粒装入膜袋中，迅速密封袋口。
进一步地，所述的步骤(2)中的混粉的均匀度达到下列标准：A+2.2s≤10。
进一步地，所述的步骤(7)还包括泄露抽检，每隔30分钟抽检一次。本发明制备的盐酸溴己新颗粒剂稳定性好，产生的杂质含量低，服用顺应性好，尤其适合伴有吞咽障碍或不便的患者。另外，其制备工艺简单、不需要苛刻的贮存和运输条件，降低成本。
附图说明
图1本发明实施例1制备的盐酸溴己新晶体化合物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
实施例1 盐酸溴己新晶体的制备
(1)将盐酸溴己新粗品进行研磨，过200～300目筛，然后加入到乙酸：乙酸乙酯体积比为3：1的混合溶液中，搅拌溶解；
(2)边搅拌边加入甲醇：水体积比为1：3的混合溶液，同时升温至40℃；
(3)混合溶液加完后，静置，降温至5℃，养晶8小时，洗涤，干燥，得到盐酸溴己新晶体。
制备所得的晶体X射线粉末衍射图谱如图1所示。
实施例2 盐酸溴己新晶体的制备
(1)将盐酸溴己新粗品进行研磨，过300目筛，然后加入到乙酸：乙酸乙酯体积比为5：1的混合溶液中，搅拌溶解；
(2)边搅拌边加入甲醇：水体积比为1：4的混合溶液，同时升温至45℃；
(3)混合溶液加完后，静置，降温至10℃，养晶10小时，洗涤，干燥，得到盐酸溴己新晶体。
制备所得的晶体X射线粉末衍射图谱如图1所示。
实施例3 盐酸溴己新晶体的制备
(1)将盐酸溴己新粗品进行研磨，过250目筛，然后加入到乙酸：乙酸乙酯体积比为4：1的混合溶液中，搅拌溶解；
(2)边搅拌边加入甲醇：水体积比为1：3的混合溶液，同时升温至42℃；
(3)混合溶液加完后，静置，降温至7℃，养晶9小时，洗涤，干燥，得到盐酸溴己新晶体。
制备所得的晶体X射线粉末衍射图谱如图1所示。
实施例4 盐酸溴己新颗粒剂的制备
处方：
制备方法：
(1)将盐酸溴己新原料药、乳糖、山梨醇、二氧化硅分别过80目筛，备用；
(2)将处方量的盐酸溴己新和乳糖按等量递增的方法混合均匀，再加入处方量的山梨醇混合均匀，得到混粉；
(3)在混粉不断搅拌的状态下，以水为润湿剂制软材，过16目筛制粒；
(4)将制得的湿颗粒进行干燥，减失重量不得过1.5％，过10目筛整粒；
(5)整粒后的颗粒中加入处方量的二氧化硅和香精，混合均匀；
(6)考察颗粒外观均匀，测定颗粒中盐酸溴己新的实际含量；
(7)根据盐酸溴己新的实际含量测定结果，计算装样量，将颗粒装入膜袋中，迅速密封袋口。
实施例5 盐酸溴己新颗粒剂的制备
处方：
制备方法：
(1)将盐酸溴己新原料药、乳糖、山梨醇、二氧化硅分别过80目筛，备用；
(2)将处方量的盐酸溴己新和乳糖按等量递增的方法混合均匀，再加入处方量的山梨醇混合均匀，得到混粉；
(3)在混粉不断搅拌的状态下，以水为润湿剂制软材，过16目筛制粒；
(4)将制得的湿颗粒进行干燥，减失重量1％，过10目筛整粒；
(5)整粒后的颗粒中加入处方量的二氧化硅和香精，混合均匀，均匀度达到A+2.2s≤10；
(6)考察颗粒外观均匀，测定颗粒中盐酸溴己新的实际含量；
(7)根据盐酸溴己新的实际含量测定结果，计算装样量，将颗粒装入膜袋中，迅速密封袋口，每隔30分钟泄露抽检一次。
实施例6 盐酸溴己新颗粒剂的制备
处方：
制备方法：
(1)将盐酸溴己新原料药、乳糖、山梨醇、二氧化硅分别过80目筛，备用；
(2)将处方量的盐酸溴己新和乳糖按等量递增的方法混合均匀，再加入处方量的山梨醇混合均匀，得到混粉；
(3)在混粉不断搅拌的状态下，以水为润湿剂制软材，过16目筛制粒；
(4)将制得的湿颗粒进行干燥，减失重量0.5％，过10目筛整粒；
(5)整粒后的颗粒中加入处方量的二氧化硅和香精，混合均匀，均匀度达到A+2.2s≤10；
(6)考察颗粒外观均匀，测定颗粒中盐酸溴己新的实际含量；
(7)根据盐酸溴己新的实际含量测定结果，计算装样量，将颗粒装入膜袋中，迅速密封袋口，每隔30分钟泄露抽检一次。
实施例7 盐酸溴己新颗粒剂的制备
处方：
制备方法：
(1)将盐酸溴己新原料药、乳糖、山梨醇、二氧化硅分别过80目筛，备用；
(2)将处方量的盐酸溴己新和乳糖按等量递增的方法混合均匀，再加入处方量的山梨醇混合均匀，得到混粉；
(3)在混粉不断搅拌的状态下，以水为润湿剂制软材，过16目筛制粒；
(4)将制得的湿颗粒进行干燥，减失重量0.8％，过10目筛整粒；
(5)整粒后的颗粒中加入处方量的二氧化硅和香精，混合均匀，均匀度达到A+2.2s≤10；
(6)考察颗粒外观均匀，测定颗粒中盐酸溴己新的实际含量；
(7)根据盐酸溴己新的实际含量测定结果，计算装样量，将颗粒装入膜袋中，迅速密封袋口，每隔30分钟泄露抽检一次。
实施例8 盐酸溴己新颗粒剂的制备
处方：
制备方法：
(1)将盐酸溴己新原料药、乳糖、山梨醇、二氧化硅分别过80目筛，备用；
(2)将处方量的盐酸溴己新和乳糖按等量递增的方法混合均匀，再加入处方量的山梨醇混合均匀，得到混粉；
(3)在混粉不断搅拌的状态下，以水为润湿剂制软材，过16目筛制粒；
(4)将制得的湿颗粒进行干燥，减失重量0.4％，过10目筛整粒；
(5)整粒后的颗粒中加入处方量的二氧化硅和香精，混合均匀，均匀度达到A+2.2s≤10；
(6)考察颗粒外观均匀，测定颗粒中盐酸溴己新的实际含量；
(7)根据盐酸溴己新的实际含量测定结果，计算装样量，将颗粒装入膜袋中，迅速密封袋口，每隔30分钟泄露抽检一次。
实施例9 盐酸溴己新颗粒剂的制备
该实施例所采用的处方和实施例4相同，唯一的区别在于所用的盐酸溴己新为本发明制备的具有新晶体结构的盐酸溴己新晶体化合物，制备的方法与实施例4相同。
实施例10 盐酸溴己新颗粒剂的制备
该实施例所采用的处方和实施例5相同，唯一的区别在于所用的盐酸溴己新为本发明制备的具有新晶体结构的盐酸溴己新晶体化合物，制备的方法与实施例5相同。
实施例11 盐酸溴己新颗粒剂的制备
该实施例所采用的处方和实施例6相同，唯一的区别在于所用的盐酸溴己新为本发明制备的具有新晶体结构的盐酸溴己新晶体化合物，制备的方法与实施例6相同。
实施例12 盐酸溴己新颗粒剂的制备
该实施例所采用的处方和实施例7相同，唯一的区别在于所用的盐酸溴己新为本发明制备的具有新晶体结构的盐酸溴己新晶体化合物，制备的方法与实施例7相同。
实施例13 盐酸溴己新颗粒剂的制备
该实施例所采用的处方和实施例8相同，唯一的区别在于所用的盐酸溴己新为本发明制备的具有新晶体结构的盐酸溴己新晶体化合物，制备的方法与实施例8相同。
试验例1 含量均匀性测试
该试验的目的在于考察本发明制备的盐酸溴己新的药物含量均匀性。测定的具体方法参照中国药典2015版四部通则0941中所述的颗粒剂均匀度的检测方法。
取实施例4中制备步骤(2)混粉不同部位的样品，精密称取12.5mg(以盐酸溴己新的含量计)，置于25ml量瓶中，加甲醇适量，超声使盐酸溴己新溶解并用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取过滤液作为供试品溶液；另取盐酸溴己新标准对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算粉末中盐酸溴己新的含量。
本试验对盐酸溴己新制备实施例的各批次样品均进行了测试，所得的均匀度结果均满足A+2.2s≤10，盐酸溴己新颗粒剂的均匀度好，符合药典2015版关于颗粒剂均匀性的要求。
试验例2 溶出度测试
本试验例所采用的测试方法为药典2015版二部附录XC所述的方法，在50转/分条件下试验，取样时间为5mim、10min和15min，每次取样10ml，溶出结果见下表。
由测试结果可以看出，本发明制备的盐酸溴己新颗粒剂在15min中内几乎全部溶出，溶解快，含量高，服用方便快捷，药效好。
尤其，由试验结果可以得出：实施例9-13采用本发明获得的新型盐酸溴己新晶体化合物，制备的盐酸溴己新颗粒剂具有相对较优的溶出度，即实施例9比实施例4较优，实施例10较实施例5较优，依次类推，实施例13较实施例8较优。因此，本发明获得的新型盐酸溴己新晶体化合物能够进一步提升盐酸溴己新颗粒剂的溶出度。
试验例3 加速试验
取本发明实施例4-13制备的盐酸溴己新颗粒剂，按市售标准包装，在温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别取1、2、3、6月取样，测试产生的杂质含量(％)，结果如下表所示。
由测试结果可以得出：本发明制备的盐酸溴己新颗粒剂在加速试验条件放置6个月，产生的杂质含量低，药品质量稳定，可靠性好。
另外，由试验结果可以得出：实施例9-13采用本发明获得的新型盐酸溴己新晶体化合物，制备的盐酸溴己新颗粒剂具有相对更优的稳定性，即实施例9比实施例4较优，实施例10较实施例5较优，依次类推，实施例13较实施例8较优。因此，本发明获得的新型盐酸溴己新晶体化合物能够进一步提高盐酸溴己新颗粒剂的稳定性。
试验例4 盐酸溴己新含量测定
取本发明实施例4-13制备的盐酸溴己新颗粒剂，按市售标准包装，在温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别取0、2、3、6月取样，测试盐酸溴己新的实际含量，结果如下表所示。
由测试结果可知，本发明制备的盐酸溴己颗粒剂的药分含量非常稳定，并且均一，药效可靠，非常适于推广应用。另外，采用本发明获得的新型盐酸溴己新晶体化合物制备的盐酸溴己新颗粒的药分含量更高，更稳定，性能更佳。