一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂及其制备方法。

背景技术：

头孢噻呋钠是头孢菌素类中兽医临床专用的抗生素，为广谱抗菌药。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的杀灭作用。头孢噻呋钠分子结构可以与菌膜表面膜蛋白结合，引起细菌形态的改变，在药物与蛋白的相互作用下，药物粒子快速进入细菌体内，在短时间内达到高的药物浓度，细胞膜蛋白合成受到抑制，膜壁的不完整加剧了外界水分子通过渗透压差进入菌体，细菌表现溶胀作用，快速被抑杀。本品抗菌谱广、毒性小、过敏反应少，对酸和 β-内酰胺酶稳定。

目前，我国市场上可供注射的头孢噻呋钠产品有两种，一种是头孢噻呋注射液，这种注射液是混悬剂，是头孢噻呋原料分散在有机溶剂中得到的可用于直接注射的注射液，这种注射液使用方便，用时直接抽进注射器，肌肉注射即可，同时也有一定的药物缓释作用。但头孢噻呋注射液弊端明显，市场上主流含量规格都在2.5~10%之间，也就是说，除了药物之外，辅料90%以上是有机溶剂，造成成本过大，养殖户经济效益降低。而且，有机溶剂是有粘度的，这个粘度给药物带来缓释效果的同时，也带来了通针性差的问题，目前市场上大部分本类产品如果使用小号注射器，很难将药物抽出来。另外一种剂型是头孢噻呋钠普通注射用粉针，本类产品是头孢噻呋原料直接装入西林瓶中，真空无菌处理得到的注射用粉针，用时用生理盐水稀释溶解后肌注使用即可，和注射液剂型相比，多了一步稀释步骤，麻烦了一些，但未使用成本高昂的有机辅料，成本优势明显。但药物直接溶于水，肌注后直接吸收，局部不会出现缓释作用，这也是普通注射用粉针的一个弊端。

针对上述情况，市场上需要既有缓释作用，使用还方便，抽打容易，同时成本还不高的头孢噻呋注射产品来满足需求，以填补市场空白。

技术实现要素：

本发明的目的是为了提供一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂，提供其制备方法是本发明的又一发明目的。

基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂，由以下重量份的各组分制成：头孢噻呋钠0.01～10份、缓释胶0.1～3.0份、促流动剂0.01～0.1份。

所述缓释胶为瓜尔豆胶、黄原胶、阿拉伯胶、桃胶中一种或两种的混合物。所述缓释胶对药物不发生反应，且对机体安全，无刺激，不与药物发生反应。

所述促流动剂为丙二醇嵌段聚醚。该促流动剂具有促进注射通针性的作用，防止成胶后临床使用药物粘稠，小号针头不易抽打的情况发生，这也是本发明的一个组方创新点；

所述的注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针的制备方法，包括以下步骤：1）将各组分按比例混合；2）将步骤1）的混合物按规格无菌分装即得。分装时，以100ml/支规格为例，每支中含有头孢噻呋钠0.01～10g、缓释胶0.1～3.0g、促流动剂0.01～0.1g；使用时，直接将其用生理盐水稀释至100ml即可。摇匀后按5mg/kg剂量，每日注射一次即可。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1）本发明组分简单，各组分之间协同作用，缓释效果明显，一针完全可达普通粉针三针的效果，大大节约用药成本和动物应激；与普通注射用头孢噻呋钠相比，用生理盐水稀释后药物迅速形成缓释胶体溶液；

2）与缓释混悬注射液相比，本发明的头孢噻呋钠缓释胶体粉针通针性更好，临床使用更方便，同时，与缓释混悬注射液相比，药物成本降低，安全性高；

3）本发明的制备方法简单，易于推广应用。

附图说明

图1是生理盐水稀释前普通注射用头孢噻呋钠（左图）和本发明头孢噻呋钠缓释胶体粉针剂（右图）外观的对比照片；

图2是用生理盐水稀释后的普通注射用头孢噻呋钠（左图）和本发明头孢噻呋钠缓释胶体粉针剂（右图）外观的对比照片；

图3是图2中本发明头孢噻呋钠缓释胶体粉针剂的局部放大图。

具体实施方式

以下将通过实施例具体说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。

实施例1-10

为使说明书简洁，下面以表的形式给出实施例1-10所述的一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂的重量组成，具体见表1所示。

表1 实施例1-10的各组分组成

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实施例1-10所述的注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

1）将头孢噻呋钠、缓释胶和促流动剂按表中所述重量混合；

2）将步骤1）的混合物按100ml/支的规格无菌分装100支即得。

实施例11本发明产品的性质及稳定性

本发明的产品为白色或类白色粉末，外观均匀，其外观实物照片见图1右图所示；同时图2证实了本发明的胶体粉针剂溶解良好，和普通粉针相比溶解后外观呈胶状，略粘稠，非完全澄清透明；图3则是证实了本发明胶体粉针剂溶水后的胶体外观情况。

对本发明的实施例1-10分别取样，将各样品分别进行常温放置、40℃高温高湿放置、4℃低温放置和-20℃冷冻放置，并于0d，15d，30d，90d和180d时分别取样观察性状，结果表明，在上述放置条件下，本发明的外观持久为类白色粉末，无结块，变色等不稳定情况发生，用生理盐水稀释后仍可溶解，外观胶状，同时采用高效液相色谱法测定其有关物质及含量，均未发生明显变化，这表明本发明的经时稳定性良好。

实施例12 药效试验

以下通过药物安全性试验和药效试验来进一步阐述本发明药物对动物的安全性、药效及临床使用时通针效果。

用法用量：使用时，用生理盐水稀释至100ml，用力摇匀直至药物完全溶解，外观胶状。

肌肉注射，推荐剂量5mg/kg体重。

12.1安全性试验

以实施例1制得的一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂为样品进行以下安全性试验。

安全性试验：将80只40日龄健康蛋雏鸡随机分为4组，每组20只，4组分别标记为对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，并饲养于同一环境条件下。其中低剂量组每只按2.5mg/kg体重、中剂量组每只按5mg/kg体重、高剂量组按10mg/kg体重，胸部肌肉注射本药物，每天一次，连用三天，对照组每只注射2ml生理盐水。注射后观察各组鸡群的整体情况，试验周期为一周，期间重点观察动物的精神状态、饮食状况、死亡情况和活动情况等，实验结束后若有死亡鸡，则死亡后的8h之内当场剖检，若无死亡则试验结束后，将各组鸡每组随机选3只处死，观察其脏器的病变情况，并记录。

结果表明：采用本发明头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂后，各组鸡群活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，这表明本发明胶体粉针液安全性良好。

12.2药效试验

以实施例1制得的一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂为样品进行以下药效试验。

药效试验：将100只2周龄艾维因白羽肉鸡随机分为5组，每组20只，第1～5组依次标记为健康对照组、阳性对照组、普通头孢噻呋钠粉针剂组、头孢噻呋注射液（混悬液）组和本发明实施例1的胶体粉针剂组。实验前将O78血清型的大肠杆菌液体培养扩增，再用生理盐水将浓度稀释至1.0×10⁹个/ml，将稀释后的菌液除了健康对照组外，其余每组鸡每只胸部肌肉注射1.0ml，当50%的鸡出现昏睡，双眼迷离，离群独卧，饮水采食明显降低时，开始用药。第1组不攻毒不用药，第2组攻毒不用药，第3～5组分别注射对应的药物。为了验证凝胶粉针剂的缓释效果，本试验周期为一周，第3组前三天每天注射一次，连用三天，第4、5组只第一天注射一次后不再用药（头孢噻呋混悬液本身有缓释作用，已得到临床验证），而后对比效果。各组鸡用药量为5.0mg/kg体重，用法为胸部肌肉注射。

评价标准：

死亡：指试验期间试验动物出现死亡，-1分；

无效：指用药后，试验动物虽未出现死亡，但症状表现和体征未有改善迹象，0分；

转归：指用药后，试验动物取得了一定效果，处于康复期，1分；

痊愈：指用药后，试验动物完全康复，与发病前的一切行为和体征无差别，2分；

总有效率：指用药后转归和痊愈的试验动物个数与本组试验动物总数的比值×100%；

保护率：指用药后的总有效率减去未用药的对照组的总有效率；

表2 药效对比试验结果

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试验结果：攻毒后不使用任何药物，完全靠动物自身抵抗力的情况下，有50%鸡存活；在攻同样血清型大肠杆菌、同样饲养条件下，在试验误差允许的范围内，第3，4，5组试验结果无显著差异，总有效率都达到90%以上，保护率都在40%以上，得分结果也无明显差异。

结果表明：采用本发明制备的缓释胶体粉针剂，缓释效果明显，一针完全可以达到普通粉针剂三针的效果，大大节约了用药成本和动物应激。这表明本发明的缓释注射用粉针剂具有缓释效果，临床使用，可节约成本，减少用药次数，降低动物应激，经济效益提高。

12.3通针性试验

本试验选择头孢噻呋钠混悬注射液（具有缓释作用）进行对比，以验证临床使用的方便性。采用市面最小规格针孔最细的1ml注射器进行试验。

试验方法：将注射器扎入后迅速将其拉成真空至满量程1ml处，记录药液从针孔流入注射器流满的时间，实验结果见表3。

由表3可得：通过1ml注射器针头，连续试验5次，头孢噻呋混悬注射液的平均时间为21.64秒，而本发明的缓释注射用粉针剂平均时间为10.14秒，通针性明显优于混悬注射液。

结论：本发明的头孢噻呋钠缓释胶体粉针剂通针性更好，临床使用更方便。

表3本发明实施例1与市售缓释头孢噻呋钠混悬液剂型通针性对比试验

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