本发明属于医药
技术领域：
，具体的涉及到一种替米沙坦/苯磺酸氨氯地平口服片剂。
背景技术：
：替米沙坦是一种为治疗高血压与其他医学症状而开发的血管紧张素II受体拮抗剂。有如下的结构式：苯磺酸氨氯地平是一种新型的钙离子拮抗剂，临床上主要用于高血压和心绞痛的治疗。有如下的结构式：替米沙坦氨氯地平片由德国勃林格殷格翰公司开发，商品名为Twynsta，该制剂以单片剂型结合了2种常用的抗高血压药物，ARB类药物替米沙坦和CCB类药物氨氯地平。替米沙坦与氨氯地平联合用药的优势包括：1)两种药物从不同角度和不同机制发挥了抗高血压的协同作用，显著降低血压，更好地保护靶器官；2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素与并存疾病；3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用或不良反应明显降低；4)固定复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。替米沙坦通常以自由酸形式制造并供应。如WO00/43370专利所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆变成较高熔点的多晶型A。两种形式特征在pH1至7的胃肠道生理pH范围均存在非常差的水溶解度。具有良好生物利用度的替米沙坦制剂必须包含碱性成分例如氢氧化钠或葡甲胺，而氨氯地平与用于替米沙坦制剂中的碱性赋形剂直接接触时不稳定，当曝露于碱性环境的时候，氨氯地平分子中的酯键容易水解。因此直接与偏碱性的赋形剂混合的方法不能应用与氨氯地平的固定剂型组合，需要制剂技术来将碱性的替米沙坦与氨氯地平分开。中国专利CN101052381公开了采用双层片技术将氨氯地平与氨氯地平分开从而增加了该复方制剂的稳定性。但是这种片剂结构需要特殊的压片设备双层压片机。文献《替米沙坦薄膜衣片制备工艺的研究》(田景萱，魏建平.现代生物医学进展，2006，6(10)；42-45)提出了稳定的替米沙坦薄膜衣片的处方，它采用碱性试剂增溶，并采用喷雾干燥制粒。该文献制备替米沙坦片剂时采用的是比较费时费力的喷雾干燥方法，而且需要特殊的设备。因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得替米沙坦氨氯地平片片面美观，质量合格，同时替米沙坦和氨氯地平具有良好的稳定性和溶出行为，且价格低廉，有利于商业化生产。技术实现要素：本发明的目的是为了解决氨氯地平与替米沙坦的碱性赋形剂接触而引起的稳定性问题以及替米沙坦和氨氯地平两组分溶出曲线匹配问题，提供一种具有良好性能的口服复方治疗高血压的药物。发明人研究发现，德国勃林格殷格翰公司开发的替米沙坦氨氯地平双层片(商品名为Twynsta)，在pH1.0盐酸缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH7.5磷酸盐缓冲液三种介质中替米沙坦和氨氯地平有着截然不同的溶出行为，替米沙坦层是一种溶蚀状态，而氨氯地平层快速崩解，氨氯地平5min溶出即达到90％以上。因此制备替米沙坦氨氯地平双层片不仅能解决氨氯地平与替米沙坦层碱性辅料的不相容性问题，同时有利于保持两组份各自独立的溶出行为。根据原研的替米沙坦和氨氯地平的溶出行为，发明人认为该溶出行为与普通薄膜衣片溶出行为相似，即薄膜衣迅速溶解，而片芯保持着相对独立的溶出行为，同时采用薄膜衣片有助于减少替米沙坦层片芯和氨氯地平的接触面积，从而有利于氨氯地平的稳定性，因此制备替米沙坦氨氯地平包衣片可以达到与双层片相同的目的。压制双层片需要特殊的生产设备双层压片机，而替米沙坦氨氯地平包衣片使用目前普通的压片机即能满足生产需要，有利于商业化生产。《替米沙坦薄膜衣片制备工艺的研究》提出采用碱性试剂增溶，并采用喷雾干燥制粒制备替米沙坦片。该文献制备替米沙坦片剂时采用的是比较费时费力的喷雾干燥方法，而且需要特殊的设备。本发明人研究发现一种替米沙坦层片芯的制备方法，包括以下步骤：1)替米沙坦、碱性试剂溶解在水中，得到均匀溶液2)将替米沙坦片芯中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；3)将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片，制得替米沙坦片芯；采用该技术制备替米沙坦层不需要特殊喷雾造粒设备，生产所需用时也更短，更有利于商业化生产。因此本发明首先提供了一种替米沙坦片芯，含有：根据本发明填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、玉米淀粉中的一种或多种；崩解剂选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙纤维素中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠中的一种或多种。片芯的替米沙坦片具有溶蚀的特征。根据本发明含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，其特征在于该片剂包括替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层组成，以及两者之间不含隔离层。由于本发明的替米沙坦氨氯地平片由替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层组成，替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层的接触面积即为两层之间的接触面积，氨氯地平包衣层中含有大量的包衣材料，从而可以进一步减少替米沙坦层和氨氯地平之间的接触比例，因此本发明的替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层之间不需要隔离层，即可达到氨氯地平稳定的要求。另外减少替米沙坦片芯和氨氯地平包衣层之间的隔离层可以减少生产工艺步骤，提高生产效率，降低生产成本。根据本发明，根据本发明氨氯地平粒径D(V，0.9)≥60μm具有如下的含义，即当D(V，0.9)＝60μm时，表示在所描述的整个颗粒群体中，有占总体积90％的粒子的粒径小于等于60μm。氨氯地平包衣层，即含有氨氯地平活性成分能迅速崩解的薄膜衣层；该层包括活性物质苯磺酸氨氯地平和包衣材料，或者还加入辅料增塑剂、抗粘剂、着色剂中的一种或几种；所述的活性物质为苯磺酸氨氯地平；包衣材料为具有成膜性的药学上可接受辅料HPMC、HPC、PVA或PVP。薄膜衣配方可具有弱酸性、中性或碱性，优选中性薄膜衣配方。在制备氨氯地平包衣层的包衣溶液中，可选择包衣溶剂有纯化水，乙醇，以及乙醇水混合溶液等，优选乙醇水溶液。可选择的包衣材料有HPMC、HPC、PVP、PVA等。另外尚可加入包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂等。氨氯地平包衣层的包衣溶液包含1％～15％重量比的活性物质，优选3％～5％质量比的活性物质；2％～35％重量比的成膜材料，优选7％～15％重量比的成膜材料；50％～97％重量比的可挥发性溶剂，优选80％～90％重量比的可挥发性溶剂；或者还可包含少量包衣辅料例如增塑剂、抗粘剂、着色剂、崩解剂。根据本发明氨氯地平层包衣层外不含保护衣层。本发明替米沙坦片芯中含有20～100mg的替米沙坦，优选剂量为40mg到80mg；所述氨氯地平包衣层中含有1～15mg的氨氯地平，优选剂量为5mg到10mg。，目前的优选组合包括40/5mg，40/10mg，80/5mg，80/10mg的替米沙坦和氨氯地平的包衣片剂。本发明采用常规的顶喷制粒工艺制备替米沙坦片芯，然后替米沙坦片芯外包氨氯地平包衣层的替米沙坦苯磺酸氨氯地平片，不需要特殊的生产设备，工艺简单，成本节约，更适合商业化生产。具体实施方式为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。实施例1：制备方法为：替米沙坦、碱性试剂溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦片芯中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片，制得替米沙坦片芯；将氨氯地平在包衣溶液中分散均匀后对替米沙坦片芯进行包衣，包衣完成后进行干燥即得替米沙坦氨氯地平片。根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH7.5缓冲液作为溶出介质，转速为75m，对实施例1片子和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表1。表1：根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH1.0缓冲液作为溶出介质，转速为75m，对实施例1片子和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表2。表2：根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH4.5缓冲液作为溶出介质，转速为75m，对实施例1片子和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表3。表3：将实施例1、原研片同时放置在高温高湿下保存10天，采用高效液相法检测替米沙坦和苯磺酸氨氯地平杂质变化情况，并比较苯磺酸氨氯地平总杂质变化情况。所得结果见表4。表4：时间实施例1原研0天0.340.3710天0.450.53稳定性结果显示，处方1高温高湿10天苯磺酸氨氯地平的总杂质小于原则，同时总杂质的增长幅度也小于原研。实施例2制备方法为：替米沙坦、碱性试剂溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦片芯中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片，制得替米沙坦片芯；将氨氯地平在包衣溶液中分散均匀后对替米沙坦片芯进行包衣，包衣完成后进行干燥即得替米沙坦氨氯地平片。根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH7.5缓冲液作为溶出介质，转速为75m，对实施例1片子和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表5。表5：根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH1.0缓冲液作为溶出介质，转速为75m，对实施例1片子和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表6。表6：根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH4.5缓冲液作为溶出介质，转速为75m，对实施例1片子和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表7。表7：将实施例2、原研片同时放置在高温高湿下保存10天，采用高效液相法检测替米沙坦和苯磺酸氨氯地平杂质变化情况，并比较苯磺酸氨氯地平总杂质变化情况。所得结果见表8。表8：时间处方1原研0天0.440.4010天0670.65稳定性结果显示，实施例2高温高湿10天苯磺酸氨氯地平的总杂质和杂质增长幅度都同原研一致。实施例3：制备方法为：替米沙坦、碱性试剂溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦片芯中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片，制得替米沙坦片芯；将氨氯地平在包衣溶液中分散均匀后对替米沙坦片芯进行包衣，包衣完成后进行干燥即得替米沙坦氨氯地平片。实施例4：制备方法为：替米沙坦、碱性试剂溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦片芯中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片，制得替米沙坦片芯；将氨氯地平在包衣溶液中分散均匀后对替米沙坦片芯进行包衣，包衣完成后进行干燥即得替米沙坦氨氯地平片。实施例5制备方法为：替米沙坦、碱性试剂溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦片芯中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，然后进行压片，制得替米沙坦片芯；将氨氯地平在包衣溶液中分散均匀后对替米沙坦片芯进行包衣，包衣完成后进行干燥即得替米沙坦氨氯地平片。当前第1页1 2 3