一种头孢噻呋钠的制备方法

专利名称：一种头孢噻呋钠的制备方法
技术领域：
本发明是一种制备(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠即头孢噻呋钠(I)新的方法。 专利WO87/01117阐述了从头孢噻呋盐酸盐(IV)制备头孢噻呋钠(I)的方法， 另外，专利EP0180372阐述了从头孢噻呋(II)或三苯甲基保护的头孢噻呋(III)制备头孢噻呋盐酸盐(IV)的方法。也就是说，现有技术告诉我们，头孢噻呋钠可以从头孢噻呋或三苯甲基头孢噻呋出发，通过头孢噻呋盐酸盐来制备。现在我们惊奇地发现一种新的制备头孢噻呋钠，具有方法简单，收率更高，产品纯度高的优点。因此，本发明的目的就是提供一种更加有效的制备头孢噻呋钠的方法。
本发明按下面的合成路线制备头孢噻呋钠 反应(1)在-20℃到30℃完成，优选反应温度为-5℃到25℃，特别优选0℃到10℃。
反应(1)在一种合适的有机溶剂水溶液中进行，有机溶剂为四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲氧基乙烷或上述合适的混合溶剂，优选溶剂为四氢呋喃、二甲基乙酰胺或两者的混合溶剂。
反应(1)应在一种有机胺存在下进行，有机胺为二甲氨基吡啶、三甲胺、吡啶、1，4-二甲基哌嗪，N-乙基哌啶，三乙胺，优选有机胺为三乙胺。
反应生成的盐(V)不从反应液中分离出来，而直接用N，N-二苄基乙二胺醋酸盐处理，从而可以实际上是定量地得到较纯的盐(VI)。
N，N-二苄基乙二胺可以用二环己胺，二苯胺，二异丙胺，N-叔丁基环己胺和普鲁卡因碱来替代。
盐(VI)在合适的有机溶剂如四氢呋喃、酮类如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、醇如甲醇和乙醇中或上述有机溶剂水溶液中与醋酸钠、2-乙基己酸钠反应制备头孢噻呋钠(I)。
整个发明方法制备头孢噻呋钠(I)的总效率稳定在高于80.0％。
下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不是限定本发明。
实施例1(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·N，N-二苄基乙二胺醋酸盐的制备将30ml二甲基乙酰胺，200ml四氢呋喃和200ml水的混合溶液冷却到0-3℃，加入20g 7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]头孢烷酸和23.16gAE活性硫酯，0-3℃搅拌下将13.62ml三乙胺滴加入上述悬浮液中，在0-3℃反应至透明。将200ml乙酸乙酯加入上述透明液，搅匀，静置，分出水相，搅拌下加入10.44g N，N-二苄基乙二胺醋酸盐，然后加入150ml二氯甲烷，得到沉淀，过滤，真空下干燥得到43.0g 7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·N，N-二苄基乙二胺醋酸盐(收率93.68％)。
实施例2将10g 7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·N，N-二苄基乙二胺醋酸盐加入60ml四氢呋喃和4.4ml水溶液中，然后加入4.56g 2-乙基己酸钠，搅拌15分钟，加入350ml四氢呋喃，过滤得固体物，再用30ml丙酮洗涤三次，在真空下干燥得5.67g头孢噻呋钠(HPLC纯度不低于98.0％，收率85.4％)。
实施例3将20g头孢噻呋N，N-二苄基乙二胺醋酸盐加入100ml四氢呋喃和8.8ml水溶液中，加入9.12g 2-乙基己酸钠的37ml四氢呋喃溶液中，搅拌15分钟，加入680ml四氢呋喃，过滤得固体物，再用60ml丙酮洗涤三次，真空干燥得11.42g头孢噻呋钠(HPLC纯度不低于98.0％，收率86.0％)。
实施例4将10g头孢噻呋N，N-二苄基乙二胺醋酸盐加入100ml丙酮和25ml水溶液中，加入1.59g醋酸钠，搅拌30分钟，加入230ml丙酮，过滤得固体物，用30ml丙酮洗涤三次，真空干燥得到5.84g头孢噻呋钠。HPLC纯度不低于98.0％，收率88.0％。
实施例5将20g头孢噻呋N，N-二苄基乙二胺醋酸盐加入184ml丙酮和46ml水溶液中，加入3.17g醋酸钠溶解于4ml水和16ml丙酮混合液，搅拌30分钟，加入460ml丙酮，过滤得固体物，用60ml丙酮洗涤三次，得到11.8g头孢噻呋钠。HPLC纯度不低于98.0％，收率88.9％。
权利要求
1.一种制备头孢噻呋钠即(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠的方法，它包括7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]头孢烷酸和2-(2-氨基-4噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯(AE活性硫酯)在有机溶剂与三乙胺、二甲胺基吡啶、三甲胺、吡啶、1，4-二甲基哌嗪和N-乙基哌啶等其中任一种胺存在下的水溶液中，在-20℃到30℃反应，然后再用二环己胺、二苯胺、二异丙胺、N-叔丁基环己胺、普鲁卡因碱和N，N-二苄基乙二胺等任一种碱的盐处理得到沉淀，该沉淀在有机溶剂或在有机溶剂水溶液中与醋酸钠、2-乙基己酸钠反应。
2.根据权利要求(1)制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]头孢烷酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸2-巯基苯并噻唑硫酯反应中所说有机溶剂为四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲氧基乙烷或上述合适的混合溶剂。
3.根据权利要求(2)制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于所说有机溶剂为四氢呋喃、二甲基乙酰胺或两者的混合溶剂。
4.根据权利要求(1)制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]头孢烷酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸2-巯基苯并噻唑硫酯反应在有机溶剂与三乙胺存在下的水溶液中进行。
5.根据权利要求(1)制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]头孢烷酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸2-巯基苯并噻唑硫酯反应后用N，N-二苄基乙二胺醋酸盐处理得到沉淀。
6.根据权利要求(1)制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于头孢噻呋钠是通过7-[2-(2-氨基噻唑-4-基-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基)-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·N，N-二苄基乙二胺醋酸盐在有机溶剂水溶液中和醋酸钠、2-乙基己酸钠反应而制得。
7.根据权利要求(1)制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]头孢烷酸和2-(2-氨基-4噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯在四氢呋喃和二甲基乙酰胺的混合溶剂与三乙胺的水溶液中，在-20℃到30℃反应，然后再用N，N-二苄基乙二胺醋酸盐处理得到沉淀，该沉淀在有机溶剂或在有机溶剂水溶液中与醋酸钠、2-乙基己酸钠反应。
全文摘要
本发明是一种制备头孢噻呋钠改进方法，它包括7－氨基－3－[(2－呋喃羰基)硫甲基]头孢烷酸和2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－顺－甲氧亚胺乙酸－2－巯基苯并噻唑硫酯在三乙胺，三甲胺，N－乙基哌啶，二甲氨基吡啶，1，4－二甲基哌嗪和吡啶中任一种胺存在下在合适的有机溶剂水溶液中反应，反应得到的水溶液再用二苯胺，N－叔丁基环己胺，二异丙胺，普鲁卡因，二环己胺和N，N－二苄基乙二胺中任一种碱的盐处理得到沉淀，该沉淀物在合适的溶剂中和醋酸钠，2－乙基己酸钠反应而制得的头孢噻呋钠。
文档编号C07D501/36GK1453280SQ0211822
公开日2003年11月5日 申请日期2002年4月26日 优先权日2002年4月26日
发明者崔建彤 申请人:浙江海正药业股份有限公司