专利名称：N－(取代苯基)丙氨酸及其酯的制备方法及其旋光构型体的消旋方法
技术领域：
本发明涉及以α-羟基丙腈和取代的苯胺为原料制备N-(取代苯基)丙氨酸消旋体，并拆分出其R或S-异构体以及将拆分出的S-异型体直接在强碱作用下消旋化的方法。
背景技术：
高效、低毒、低残留的农药成为农药发展的一种必然趋势。在农药中，例如酰胺类杀菌剂诸如甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵等的R-异构体，酰胺类除草剂如异丙甲草胺(metolachlor)等的R-异构体，具有高效、低毒、低残留的特性，而其S-异构体不但无效，而且有附着作用，且难于降解。据报道，以上杀菌剂的R-异构体的生理活性高于其外消旋体或S-异构体，田间试验也证实R-异构体的活性更高。例如，对葡萄生单轴霉菌的抑制活性而言，R-苯霜灵比S-苯霜灵的活性要高20倍，比外消旋体苯霜灵要高2倍(参见，《农药科学》[Pesticide Science](1985)，第16卷，第277-286页；CN1244770A)。由于这些R-异构体具有良好的生理活性及低毒、残留量小、污染小的特点，在环境与生态保护要求越来越严格的条件下，在例如外消旋的甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵或异丙甲草胺在国内外市场受到极大限制的同时，对R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵或R-异丙甲草胺的需求在不断地增加，因此，开发这些R-异构体的合成技术仍具有重要的应用价值。
式(I)的N-(取代苯基)丙氨酸或其酯是上述农药合成的重要中间体，(I) 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；R表示H或C1-C4-烷基。
特别是当R1和R2相互独立地表示甲基或乙基，R表示H或甲基时，例如式(I)化合物中的N-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸或甲酯是合成甲霜灵、苯霜灵或呋霜灵；N-(2-乙基-6-甲基苯基)丙氨酸或甲酯是合成异丙甲草胺等农药的中间体。该式(I)化合物具有一个手性碳原子，具有一对对映异构体。这一对对映异构体，根据氨基酸中的实际惯例，称作D-构型和L-构型，根据Cahn、Ingold和Prelog提出的分类方法，称作R构型和S-构型。 从以上中间体R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯出发可以合成许多有用的手性农药，例如上面提到的杀菌剂R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵或R-异丙甲草胺。
式(I′)的中间体R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸的合成可通过以下三条途径1、通过丙酮酸酯与取代苯胺缩合，然后不对称催化氢化，但是该方法原料和催化剂成本高，对映选择性不高，要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通过拆分。
2、通过取代苯胺与旋光乳酸酯的SN2取代反应获得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(参见EP 48994、EP 134392)，但产品纯度和对映选择性都差。要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通过拆分。
3、通过取代苯胺与旋光α-氯代丙酸缩合，得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(EP 48993)，但产品纯度差。
另外，中间体R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯的合成可通过以下二条途径1、采用定向合成的方式。例如2，6-二甲基苯胺(IV)与(S)-α-卤代丙酸甲酯或L-乳酸甲酯的磺酸酯类(V)通过SN2反应(参见DE 3,328,986，EP48,993，DE 3,037,159，Liebigs Ann.Chem.1986，(2)，314-33)，合成途径如下图所示。 X1＝Cl，Br，I，CF3SO3，PhSO3，p-MePhSO3，CH3SO3，etc2、采用手性拆分来制得。例如，将外消旋的酯(VI)水解得到外消旋的酸(I1)，如下图所示。 外消旋酸(I1)通过手性拆分剂拆分得到相应的手性酸，然后酯化制得相应的手性酯(参见，中国专利申请CN00109758.X)。
N-(取代苯基)丙氨酸外消旋体的拆分方法是已知的。例如，US-A 4 046911中一般性地描述了采用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸得到光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，然后在浓硫酸催化下甲酯化，进而合成R-呋霜灵。EP 1154470中也公开了用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸甲酯而得到光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸甲酯，进而合成除草剂R-异丙甲草胺。
CN1244770A中一般性地描述了用D-酒石酸或D-樟脑磺酸拆分N-二甲基苯基-DL-氨基丙氨酸而得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，进而用于合成R-苯霜灵。
中国专利申请CN00109758.X描述了用D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、2-氨基丁醇或光学纯的D-葡萄糖的胺衍生物作为拆分剂，将外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸拆分得到光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸的方法，拆分出的相应S-异构体酸在酯化或成盐反应之后消旋化成为外消旋体酸，再回收套用。
但现有技术中公开的方法无论是制备外消旋体或是R-异构体的N-(取代苯基)丙氨酸还是制备其酯均存在收率以及其R-异构体光学纯度不高、步骤繁杂等不缺陷，因此，仍需要更好的方法。
针对现有技术的不足，本发明者进行了深入的研究，结果发现，采用α-羟基丙腈与取代苯胺在一定的PH值和温度下反应，并将所得的N-(取代苯氨基)丙腈酯化，可以高收率地得到式(I)的外消旋酸酯——(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，由式(I)可以拆分可得光学纯的式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，而拆分出的式(I″)的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯直接在强碱作用下外消旋化，回收套用，或者式(I)在强碱条件下水解成羧酸钠，在调节PH值后，析出式(I)的外消旋酸，再作进一步的拆分处理，从而完成了本发明。
发明内容
本发明提供一种式(I)的制备N-(取代的苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；优选的是R1和R2相互独立地表示C1-C4-烷基，特别是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，优选为H或甲基，它包括如下步骤1)在PH为5-8，优选为6-7，温度为50-150℃，优选为80-120℃的条件下，将取代苯胺与α-羟基丙腈以1∶0.5-5，优选为1∶1-3的摩尔比反应，2)将所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈与过量的醇在干燥的氯化氢催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任选的，3)将式(I)的羧酸酯在强碱条件下水解成其羧酸盐，调节PH至3-5，析出式(I)的酸晶体。
本发明还提供一种制备式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；优选的是R1和R2相互独立地表示C1-C4-烷基，特别是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，优选是H或甲基，它包括如下步骤1)在PH为5-8，温度为50-150℃的条件下，将取代苯胺与α-羟基丙腈以1∶0.5-5的摩尔比反应，2)将所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈与过量的醇在干燥的氯化氢催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任选的3)将式(I)的羧酸酯在强碱条件下水解成其羧酸盐，调节PH至3-5，析出式(I)的酸晶体。
4)并将步骤2)或3)所得的式(I)的(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸拆分得光学纯的式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸，同时拆分出的式(I″)S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或酸，中国专利申请CN00109758.X中描述了如下方法，先将S-异构体酸(I1″)在强碱作用下酯化或成盐，再经强酸中和水解，得到外消旋酸(I1)。
例如，采用2，6-二甲基苯胺与α-羟基丙腈为原料，本发明的反应途径可以表示如下1)2，6-二甲基苯胺与α-羟基丙腈在一定的pH值和温度条件下缩合制得产品2-(2，6-二甲基苯基氨基)丙腈； 2)2-(2，6-二甲基苯氨基)丙腈是一种非常重要的中间体，将其酯化后便得到羧酸酯(I)，水解后即可得到其羧酸形式。 2-(2，6-二甲基苯氨基)丙腈与过量的甲醇在干燥氯化氢催化下酯化得到(I)，(I)在强碱条件下水解成羧酸钠盐，调节pH值为3.5后析出酸形式的晶体，干燥后称重，总收率80％。
α-羟基丙腈是化学合成上已知的原料，或者可以采用本身已知的方法制备(GB 570,042，US 2,868,828，US 2,937,196，JP-A-68-29,574，DE1,254,615)。 采用本发明方法制备出的外消旋体可以采用上述提到的常规方法来拆分。在采用手性拆分的方法制备手性酯的过程中必然要得到无效体S-异构体酸，例如在拆分得到(R)-(+)-N-2-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸甲酯时会得到S-(-)-2-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸(简称“S-异构体酸”)(I1″)，为节约生产成本以及减少对环境的污染，S-酸的消旋回收套用是非常重要的。
中国专利申请CN00109758.X中描述了如下方法，先将S-异构体酸(I1″)在强碱作用下酯化或成盐，再经强酸中和水解，得到外消旋酸(I1)。
本发明的式(I)化合物采用已知的方法拆分，例如采用中国专利申请CN00109758.X中公开的方法进行拆分。例如，在适合的有机溶剂中，将作为拆分剂的D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、2-氨基丁醇或光学纯D-葡萄糖的胺衍生物与式(I)的外消旋体N-(取代苯基)丙氨酸或酯混合， 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；优选的是R1和R2相互独立地表示C1-C4-烷基，特别是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，优选是H或甲基，溶解后，在-20℃至溶剂沸点下保温1-6小时，所得晶体再重结晶，抽滤，将固体与液体分离，固体用碱解析得高光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯，而从抽滤得的母液经浓缩、解析得的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯作消旋化处理。中国专利申请CN00109758.X中描述了如下方法，先将S-异构体酸(I1″)在强碱作用下酯化或成盐，再经强酸中和水解，得到外消旋酸(I1)。
所得的式(I)消旋物再重复上述拆分步骤循环和消旋化步骤。
在本发明方法中，拆分剂采用D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、2-氨基丁醇及光学纯的D-葡萄糖的胺衍生物，其中优选的是葡萄糖胺类化合物，其中胺是苯胺或直链、支链、环状C4-C10-烷基胺，且特别优选葡辛胺。消旋的N-(取代苯基)丙氨酸在合适的有机溶剂中与光学纯的葡萄糖胺碱形成盐，经重结晶成纯品，解析而得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸。
合适的拆分有机溶剂即重结晶溶剂是醇类、卤代烷烃、醚类、酰胺类、脂肪烃类、芳香烃，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、氯仿、乙二醇二甲醚、二异丙基醚、石油醚、甲醚、乙醚、二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷、苯、甲苯，特别是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯、甲苯。
拆分温度是-20℃至溶剂沸点。
解析碱是氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾及有机胺例如甲胺、乙胺、三乙胺、吡啶等。
解析温度是0-100℃。
解析溶剂是水、甲醇、乙醇、丙醇等。
在拆分方法中，式I化合物消旋体与D-葡萄糖胺衍生物的摩尔比为1∶1.5-1.5∶1。
S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯可在适宜溶剂中强碱高温催化而消旋化。
合适的溶剂是醇类、脂肪烃、卤代烷烃、芳香烃、醚类、酰胺类，最合适溶剂是芳香烃类及醇类，如苯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。
适宜消旋化温度是20-250℃以上，优选为在加热回流温度以上。
消旋化时间一般为0.5-10小时，优选为1-5小时。
所用强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氨基钠、氨基钾、氢化钠、叔丁醇钾以及氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾等混合碱。
S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯与强碱的摩尔比为0.1∶1.5-1.5∶0.1，优选为1∶0.15-1。
实施例本发明通过以下实施例作进一步的说明，但这些实施例不应理解为是对本发明的限制。
实施例2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈的制备以及酯化水解在带温度计和回流冷凝管的三口瓶中加入12.1g(0.10mol)2，6-二甲基苯胺与10.7g(0.15mol)α-羟基丙腈，先在常温下混合搅拌，将pH值调为6.0-6.5，升温至90-100℃，搅拌3-4hr得到2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈16g，本步收率92％(以2，6-二甲基苯胺计)。
在带温度计和回流冷凝管的三口瓶中加入17.4g(0.10mol)2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈和50ml HCl-甲醇溶液(HCl浓度约12mol.L-1)，常温下混合搅拌至固体全溶，升温至50℃搅拌约3hr。随后升温至回流，保温5hr后降温至0-5℃，用稀碱调节pH值为7-8后用50ml×3的甲苯萃取，萃取液浓缩后得到产品2-(2，6-二甲基苯胺基)丙酸甲酯17.6g，本步收率85％(以2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈计)。
在带温度计和回流冷凝管的三口瓶中加入20.7g(0.10mol)2-(2，6-二甲基苯胺基)丙酸甲酯，50ml水，5ml甲醇和17g(30％)液体氢氧化钠混合搅拌后升温至60-70℃，保温1.5-2.0hr后降温至室温。用盐酸调节pH值为3.5，析出2-(2，6-二甲基苯胺基)丙酸，过滤干燥称重18.3g，本步收率95％。
权利要求
1.一种式(I)的制备N-(取代的苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；R表示H或C1-C4-烷基，它包括如下步骤1)在PH为5-8，温度为50-150℃的条件下，将取代苯胺与α-羟基丙腈以1∶0.5-5的摩尔比反应，2)将所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈与过量的醇在干燥的氯化氢催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任选的，3)将式(I)的羧酸酯在强碱条件下水解成其羧酸盐，调节PH至3-5，析出式(I)的酸晶体。
2.根据权利要求1的方法，其中，R1和R2相互独立地表示2-或6-位上的甲基或乙基，R表示H或甲基。
3.根据权利要求2的方法，其中，步骤1)中PH值为6-7，温度80-120℃，取代苯胺与α-羟基丙腈的摩尔比为1∶1-3。
4.一种制备式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置，R表示H或C1-C4-烷基，它包括如下步骤1)在PH为5-8，温度为50-150℃的条件下，将取代苯胺与α-羟基丙腈以1∶0.5-5的摩尔比反应，2)将所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈与过量的醇在干燥的氯化氢催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任选的3)将式(I)的羧酸酯在强碱条件下水解成其羧酸盐，调节PH至3-5，析出式(I)的酸晶体。4)并将步骤2)或3)所得的式(I)的(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸拆分得光学纯的式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸，同时拆分出的式(I″)S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或酸，直接与强碱混合，进行消旋化处理，得到了式(I)的外消旋酸，回收套用。
5.根据权利要求4的方法，其中，R1和R2相互独立地表示2-或6-位上的甲基或乙基，R表示H或甲基。
6.根据权利要求5的方法，其中，步骤1)中PH值为6-7，温度80-120℃，取代苯胺与α-羟基丙腈的摩尔比为1∶1-3。
全文摘要
本发明涉及以α－羟基丙腈和取代的苯胺为原料制备N－(取代苯基)丙氨酸或酯消旋体，并拆分出其R或S－异构体的方法。
文档编号C07C229/00GK1458142SQ02117730
公开日2003年11月26日 申请日期2002年5月14日 优先权日2002年5月14日
发明者谢增勇, 尹应武 申请人:北京清华紫光英力化工技术有限责任公司