片材的制造方法与流程

本发明涉及具有针状凸部的片材的制造方法。

背景技术：

作为具有针状凸部的片材的一例，近年来，具有含有药剂的多个针状凸部(也称作微小针或微针)的经皮吸收片材被用于将药剂送达到皮肤内。通常，通过将经皮吸收片材按压于皮肤而将针状凸部插入到皮肤内，从而针状凸部的药剂被送达到皮肤内。

对于这样的经皮吸收片材的制造，做出了各种各样的提案。例如，在专利文献1中，从液体供给装置将包含药剂的溶解液(药液)向模具供给，通过反复进行填充动作和移动动作来向2维排列的针状凹部填充包含药剂的药液，所述填充动作中，在将位置被调整在针状凹部之上的喷嘴的喷嘴前端部以希望的按压力按压在模具的表面而使喷嘴前端部与该表面接触的状态下，向1个以上的针状凹部填充包含药剂的溶解液，所述移动动作中，在使喷嘴前端部与模具的表面接触的状态下，使喷嘴相对于模具相对地移动。由此，通过将喷嘴按压在模具表面、从喷嘴向针状凹部吐出需要的药液量，能够将药液效率良好地向针状凹部填充。结果，能够使药剂集中于针状凸部，并且能够以较高的生产效率制造经皮吸收片材。

专利文献1：wo2014/077242a1

但是，专利文献1的经皮吸收片材的制造方法是将喷嘴的喷嘴前端部以希望的按压力(例如1.4n/cm²)按压在模具的表面上来向针状凹部填充药液的方法，所以可知有以下的问题。

(填充精度的问题)

该填充方法，在将喷嘴前端部向模具按压而将模具压变形的状态下向针状凹部填充药液。因而，如果因按压位移量、模具厚度的偏差等因素而按压力变动，则所排列的各个针状凹部、或者片材间的针状凹部的体积变化，填充的药液的填充量按每个针状凹部而发生偏差。进而，通过将喷嘴向模具按压的按压角度的变动，各个针状凹部的体积也发生变化，各个针状凹部的药液的填充量发生偏差。

这里，所谓按压位移量，是指将喷嘴前端部向模具表面按压前的模具表面与将喷嘴前端部向模具表面进行了按压时在模具厚度方向上下降了的(位移了的)模具表面之间的、模具厚度方向上的距离。换言之，所谓按压位移量，表示将喷嘴前端部向模具表面按压的前后的、模具的厚度的变化量。

技术实现要素：

本发明是鉴于这样的状况而做出的，目的在于提供能够提高各个针状凹部的液体的填充精度的片材的制造方法。

根据本发明的一技术方案，是具有针状凸部的片材的制造方法，其特征在于，具备：装置准备工序，准备具有针状凹部的模具、和具备液体供给装置的填充装置，该液体供给装置具有从形成在喷嘴前端部的狭缝状的开口部吐出液体的喷嘴；以及液体填充工序，通过反复进行填充动作和移动动作，向针状凹部填充液体，上述填充动作中，从液体供给装置向模具供给液体，在将位置被调整到针状凹部之上的喷嘴前端部向模具的表面按压而使该喷嘴前端部与模具的表面接触的状态下，向1个以上的针状凹部填充液体，上述移动动作中，在使喷嘴前端部与模具的表面接触的状态下，使喷嘴相对于模具相对移动；液体填充工序中，通过在使喷嘴上下运动的z轴驱动部与喷嘴之间夹装弹性体而保持喷嘴，将喷嘴前端部向模具的表面按压而使该喷嘴前端部与模具的表面接触。

这里，液体填充工序包括一边使喷嘴相对地连续移动一边将液体向针状凹部填充的方式、和在喷嘴的相对移动中在针状凹部之上将喷嘴暂且停止而填充液体后使喷嘴再次相对移动的间歇移动的方式两者。但是，无论在哪种情况下，喷嘴的喷嘴前端部都具有与模具表面接触的状态。

此外，所谓使喷嘴相对于模具相对移动，包括将模具固定而使喷嘴移动的情况、和将喷嘴固定而使模具移动的情况两者。

本发明者在具有针状凸部的片材的制造中得到了以下的认识。即，通常作为模具的材质而使用柔软的材料以便不将针状凸部损伤，进而，模具的针状凹部由于是针状凸部的反转模，所以为正面开口较大、在深度方向上孔变窄的形状。当在将喷嘴前端部按压在这样的模具表面上而使其接触的状态下向针状凹部填充液体时，成为与针状凸部的根部对应的针状凹部的模具表面优先被压坏、并且针状凹部整体被压坏这样的特征的压坏方式。

因而，为了向由于针状凹部的压坏而厚度局部地偏差的模具精度良好地填充液体，需要在特别注意控制与针状凸部的根部对应的针状凹部的模具表面的压坏量的同时，还考虑针状凹部整体的压坏量。

因此，得到了这样的认识：仅通过使用垫片及距离计等使压坏后的模具的厚度一致固定、对喷嘴部分施加一定载荷、或反馈厚度信息而仅使压坏量一定，不能充分得到使填充精度提高的效果。

本发明是基于上述认识而做出的。

根据本发明，通过在使喷嘴上下运动的z轴驱动部上夹装弹性体而保持喷嘴，将喷嘴前端部按压在模具的表面上而使其接触。由此，弹性体吸收将喷嘴前端部向模具的表面按压的按压位移量的偏差、模具的厚度偏差、起因于按压角度的偏差等而发生的喷嘴的按压力的偏差，能够使按压力成为一定。

结果，因按压位移量的偏差、模具厚度的偏差等因素而各个针状凹部的体积变化这样的以往问题得以解决，所以能够提高各个针状凹部的液体的填充精度。

在本发明中，优选的是，在使喷嘴上下运动的z轴驱动部与喷嘴之间还夹装粘性体。在此情况下，更优选的是将弹性体和粘性体并行地夹装。

作为粘性体，例如可以适当地使用将液体或气体封入在橡胶袋中的减震器、或有粘性力的高分子材料等。

在本发明中，作为弹性体，只要是在施加力的情况下变形、在将力解除的情况下恢复原形状的具有复原力的结构则是怎样的都可以，能够适当地使用对于向模具的厚度方向的平移运动具有弹性力的结构、和对于向模具的厚度方向的平移运动具有弹性力并且对于包括喷嘴和模具的相对移动方向的面内旋转运动具有弹性力的结构。

作为对于模具的厚度方向的平移运动具有弹性力的弹性体，可以适当地使用螺旋弹簧。在螺旋弹簧以外，还可以使用拉伸弹簧、碟形弹簧、具有弹性力的树脂、空气弹簧、将它们组合的弹性体。

此外，作为对于向模具的厚度方向的平移运动具有弹性力并且对于包括喷嘴和模具的相对移动方向的面内旋转运动(水平面上的旋转运动为主)具有弹性力的弹性体，可以适当地使用板簧。在板簧以外，还可以使用扭簧、树脂弹簧、将它们组合的弹性体。

在本发明中，优选还具备限制喷嘴的移动方向的可动范围的导引机构。

本发明的片材优选的是具有包含药剂的针状凸部的经皮吸收片材。

根据本发明的另一技术方案，在具有针状凸部的片材的制造方法中，具备：装置准备工序，准备具有针状凹部的模具、和具备液体供给装置的填充装置，该液体供给装置具有从形成在喷嘴前端部的狭缝状的开口部吐出液体的喷嘴；以及液体填充工序，通过反复进行填充动作和移动动作，向针状凹部填充液体，上述填充动作中，从液体供给装置向模具供给液体，在将位置被调整到针状凹部之上的喷嘴前端部向模具的表面按压而使该喷嘴前端部与模具的表面接触的状态下，向1个以上的针状凹部填充液体，上述移动动作中，在使喷嘴前端部与模具的表面接触的状态下，使喷嘴相对于模具相对移动；模具被载置在具有弹性体的基台上；液体填充工序中，通过使喷嘴上下运动的z轴驱动部，将喷嘴前端部向模具的表面按压而使该喷嘴前端部与模具的表面接触。

这里，作为在基台上设置弹性体的方式，还包括用具有弹性力的树脂形成基台、在由多片板材构成的基台的某个板材与某个板材之间夹装螺旋弹簧等弹性体。

根据本发明的片材的制造方法，能够提高各个针状凹部的液体的填充精度。

附图说明

图1是具有针状凸部的经皮吸收片材的部分放大图。

图2是具有其他形状的针状凸部的经皮吸收片材的部分放大图。

图3是图1、图2所示的经皮吸收片材的针状凸部的纵剖视图。

图4是经皮吸收片材的整体立体图。

图5是模具的制造方法的工序图。

图6是模具复合体的部分放大图。

图7是使用螺旋弹簧作为弹性体的液体填充装置的概略结构图。

图8是表示喷嘴的结构的立体图。

图9是使用板簧作为弹性体的液体填充装置的概略结构图。

图10是经皮吸收片材的制造方法的流程图。

图11是表示将药液向模具的针状凹部填充的工序的概略图。

图12是说明液体填充工序的填充动作中的喷嘴与模具的关系的说明图。

图13是说明液体填充工序的移动动作中的喷嘴与模具的关系的说明图。

图14是说明从药液干燥工序到基材液干燥工序的说明图。

图15是表示剥离工序的说明图。

图16是表示其他剥离工序的说明图。

图17是底板的平面图及侧视图。

图18是表示实施例的结果的表图。

具体实施方式

以下，按照附图对本发明的片材的制造方法的优选实施方式进行说明。

本发明的片材的制造方法对于具有针状凸部的片材的制造都能够适用，但在本实施方式中，作为片材的一例，在以下说明具有包含药剂的针状凸部的经皮吸收片材的情况。

本发明通过以下的优选实施方式来说明。能够不脱离本发明的范围而通过许多方法进行变更，可以利用本实施方式以外的其他实施方式。因而，本发明的范围内的全部变更包含在权利要求的范围中。

这里，在图中用相同的标号表示的部分是具有同样的功能的同样的要素。此外，在本说明书中，在使用“～”表示数值范围的情况下，设为由“～”表示的上限、下限的数值也包含在数值范围中。

首先，对通过本实施方式的片材的制造方法制造的经皮吸收片材的一例进行说明。

图1、图2是表示经皮吸收片材100的一例的部分放大图，示出了针状凸部110(也称作微小针、微针)。

经皮吸收片材100通过粘贴到皮肤上而向皮肤内送达药剂。如图1所示，经皮吸收片材100具有尖细形状的针部112、与针部112连接的锥台部114、和与锥台部114连接的片状的片材部116。由尖细形状的针部112和锥台部114构成针状凸部110。所谓片状，是指相对于面积较大的两个对置的主面(第1主面和第2主面)而言厚度较薄、且整体平坦的形状，不需要主面是完全平坦的。

在片材部116的表面形成有多个锥台部114(在图1中仅显示一个锥台部114)。锥台部114具有两个底面，具有被锥体面包围的立体构造。锥台部114的两个底面中的面积较大的底面(下底)与片材部116连接。锥台部114的两个底面中的面积较小的底面(上底)与针部112连接。即，锥台部114的两个底面中的、远离片材部116的方向上的底面的面积变小。

针部112具有尖细形状，针部112具有面积较大的底面、和远离底面的前端为最小面积的形状。由于针部112的面积较大的底面与锥台部114的面积较小的底面连接，所以针部112成为在远离锥台部114的方向上顶端尖细的形状。因而，由针部112和锥台部114构成的针状凸部110整体具有从片材部116朝向前端而变尖细的形状。在片材部116之上设有4～2500条的多个针状凸部110。但是，并不限定于该条数。

在图1中，锥台部114具有圆锥台的形状，针部112具有圆锥的形状。根据针部112向皮肤插入的程度，能够将针部112的前端的形状适当变更为0.01μm以上50μm以下的曲率半径的曲面、或平坦面等。

图2表示具有其他形状的针状凸部110。在图2中，锥台部114具有四方锥台的形状，针部112具有四方锥的形状。

图3是图1、图2所示的经皮吸收片材100的剖视图。在图3中，作为例子而表示经皮吸收片材100由包含药剂的第1层120和不包含药剂的第2层122构成的情况。在第2层122中也可以包含药剂，也可以仅在第1层中构成针部分。

片材部116的厚度t优选的是10μm～2000μm的范围，更优选的是10μm～1000μm的范围。锥台部114与片材部116相接触的底面(下底)的宽度w1优选的是100μm～1500μm的范围，更优选的是100μm～1000μm的范围。锥台部114与针部112相接触的底面(上底)的宽度w2优选的是100μm～1500μm的范围，更优选的是100μm～1000μm的范围。宽度w1和宽度w2优选的是在上述数值范围内满足w1>w2。

针状凸部110的高度h优选的是100μm～2000μm的范围，更优选的是200μm～1500μm的范围。此外，针部112的高度h1与锥台部114的高度h2的比即h1/h2优选的是1～10的范围，更优选的是1.5～8的范围。此外，锥台部114的高度h2优选的是10μm～1000μm的范围。

锥台部114的倾斜面与平行于片材部116的表面的面所成的角度α优选的是10°～60°的范围，更优选的是20°～50°的范围。此外，针部112的倾斜面与平行于锥台部114的上底的面所成的角度β优选的是45°～85°的范围，更优选的是60°～80°的范围。

角度β可以与角度α相等，但优选的是角度β比角度α大。这是为了容易将针状凸部110向皮肤穿刺。

在本实施方式中，示出了具有图1及图2所示的针状凸部110的经皮吸收片材100，但经皮吸收片材100并不限定于这些形状。

图4是经皮吸收片材的整体立体图。如图4所示，经皮吸收片材100由具有第1主面和第2主面的片材部116、和配置在片材部116的第1主面之上的多个针状凸部110构成。片材部116由具有端部116c、作为配置多个针状凸部110的区域的中心部116a、和作为从中心部116a到端部116c的区域的外缘部116b构成。片材部116被端部116c划分出俯视下的形状。图4的片材部116在俯视下是矩形，但也可以是多边形、圆形、椭圆形等。只要能够具备能够配置多个针状凸部110的中心部116a、以及外缘部116b，则片材部116的形状没有限定。本实施方式的经皮吸收片材100，在外缘部116b具有厚度部分116d。厚度部分116d是在片材部116的外缘部116b中膜厚较厚的部分。

针状凸部110是从片材部116突出的部分，通过规定与片材部116的第1主面接触的假想的辅助面，能够确定针状凸部110。

接着，说明在本发明的经皮吸收片材的制造方法中为了实施药液填充工序而使用的模具13和向模具13填充药液的液体填充装置10的优选形态。

[模具]

图5是表示模具(模型)13的制作的工序图。

如图5(a)所示，最初，制作用于制作模具13的底板，该模具13用于制造经皮吸收片材。

该底板11的制作方法有两种，第1个方法中，在向si基板上涂敷光致抗蚀剂后，进行曝光、显影。接着，通过进行rie(反应离子刻蚀：reactiveionetching)等刻蚀，在底板11的表面，以阵列状制作与经皮吸收片材的针状凸部110同形状的多个凸部12。另外，在为了在底板11的表面形成凸部12而进行rie等刻蚀时，可以一边使si基板旋转一边进行从斜向的刻蚀。

第2个方法有如下方法：通过对不锈钢、铝合金、ni等的金属基板进行使用金刚石刀具等切削工具的加工，在底板11的表面以阵列状制作多个凸部12。

接着，如图5(b)所示，利用底板11制作模具13。在通常的模具13的制作中，使用ni电铸等的方法。底板11由于具有前端为锐角的圆锥形状或角锥形状(例如四方锥)的凸部12，所以可以考虑将形状正确地转移给模具13、能够将模具13从底板11剥离并且能够便宜地制造的4个方法。

第1个方法是使在pdms(polydimethylsiloxane(聚二甲硅氧烷)，例如道康宁公司(dowcorningcorporation)制造的硅橡胶184(sylgard184))中添加了硬化剂的硅树脂(siliconeresin)流入底板11、在100℃下加热处理而硬化后、从底板11将模具13剥离的方法。第2个方法是使通过照射紫外线而硬化的紫外线硬化树脂流入底板11、在氮气氛中照射紫外线后、从底板11将模具13剥离的方法。第3个方法是将使聚苯乙烯或pmma(polymethylmethacrylate：聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料树脂溶解在有机溶剂中而得到的物质流入涂敷有剥离剂的底板11、在通过干燥而使有机溶剂挥发并硬化后、从底板11将模具13剥离的方法。第4个方法是通过ni电铸制作反转品的方法。

由此，制作以2维排列有底板11的凸部12的反转形状即针状凹部15的模具13。在图5(c)中表示这样制作出的模具13。由于底板11的凸部12与经皮吸收片材的针状凸部110的形状相同，所以如图5(c)所示，制作出具有经皮吸收片材的针状凸部110的反转模即多个针状凹部15的模具13。另外，在上述4个方法的任一个方法中，模具13都能够多次容易地制作。

图6是表示在进行经皮吸收片材的制造方法方面更优选的模具复合体18的形态的图。如图6所示，模具复合体18由在针状凹部15的前端形成有贯通孔15c的模具13、和被贴合到模具13的贯通孔15c侧且由气体透过而液体不透过的材料形成的气体透过片材19构成。通过贯通孔15c，针状凹部15的前端经由气体透过片材19而与大气连通。所谓针状凹部15的前端，是指在模具13的深度方向上为尖细的一侧，是指包含药剂的溶解液即药液、不包含药剂的溶解液即基材液所被填充的一侧的相反侧。

通过使用这样的模具复合体18，能够使向针状凹部15填充的经皮吸收材料溶液(溶解液)不透过，而仅使存在于针状凹部15的空气从针状凹部15经由贯通孔15c穿过。将针状凹部15的形状向经皮吸收材料转移时的转移性变好，能够形成更尖锐的针状凸部。

作为贯通孔15c的径d(直径)，优选的是1～50μm的范围。通过设为该范围，空气的透过变容易，此外，能够使经皮吸收片材的针状凸部110的前端部成为尖锐的形状。作为由气体透过而液体不透过的材料形成的气体透过片材19，例如能够适宜地使用ポアフロン(注册商标，住友电气工业株式会社制造的使用100％ptfe的多孔质材料的商标名)。

此外，如上述那样，在模具13开设贯通孔15c是为了提高药液22的填充性及剥离性，不论模具13的贯通孔15c的有无，都能够将本发明应用在液体填充工序中。

作为在模具13中使用的材料，可以使用有弹性的材料、金属制的材料。其中，优选的是有弹性的材料，更优选的是气体透过性高的材料。

作为气体透过性的代表的氧透过性，优选比1×10^－12(ml/s·m·pa)大，更优选比1×10^－10(ml/s·m·pa)大。通过将模具13用气体透过性高的材料制作，能够通过从模具13的背面进行吸引而吸引包含药剂的溶解液，并能够促进溶解液向针状凹部15内的填充。此外，能够将存在于模具13的针状凹部15中的空气从模具13侧赶出。能够制造缺陷少的经皮吸收片材。

作为这样的材料，具体而言，可以举出将硅树脂(例如道康宁公司制造的硅橡胶184(注册商标)、信越化学工业社制造的1310st(产品号))、紫外线硬化树脂、聚苯乙烯树脂、pmma(聚甲基丙烯酸甲酯)、环氧树脂、pet树脂(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、pom树脂(聚甲醛)、特氟龙(注册商标)树脂(聚四氟乙烯)、ps树脂(聚苯乙烯)、pe树脂(聚乙烯)、酚醛树脂、聚氨酯树脂等通常的工程塑料熔融或使其溶解在溶剂中的材料等。

在它们之中，硅橡胶类的材料对基于反复加压的转移具有耐久性、并且与材料的剥离性好，所以能够适当地使用。

此外，作为金属制的材料，可以举出ni、cu、cr、mo、w、ir、tr、fe、co、mgo、ti、zr、hf、v、nb、ta、α－氧化铝、氧化锆、不锈钢(stavax)等或其合金。作为框14的材质，可以使用与模具13的材质同样的材质。

(药剂)

在作为向针状凹部15填充的液体的溶解液中含有的药剂只要是具有生理活性的物质就可以，没有特别限定。作为药剂，优选的是从肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、医药化合物或化妆品成分中选择。此外，医药化合物优选属于水溶性低分子化合物。这里，低分子化合物是几百到几千的分子量的范围的化合物。

在包含药剂的层中含有的水溶性的高分子物质优选使用与该层中含有的药剂不相互作用的物质。例如，在使用蛋白质作为药剂的情况下，当混合带电性的高分子物质，则蛋白质和高分子物质通过静电相互作用而形成聚集体并凝聚、沉淀。因而，在药剂中使用带电性的物质的情况下，优选使用羟乙基淀粉、右旋糖酐等不具有电荷的水溶性高分子物质。

[液体填充装置]

图7是表示液体填充装置10的整体结构的一例的概略图。

如图7所示，作为基本结构，液体填充装置10由以下构成：具有储存药液的送液罐30和安装于送液罐30的喷嘴34的液体供给装置36；使液体供给装置36向上下方向(z轴方向)上下运动的z轴驱动部50、用来将模具13载置固定的吸引台52(基台)、测量将喷嘴的喷嘴前端部向模具13的表面按压的按压力的测力计53、将吸引台52在喷嘴34的相对移动方向即x轴方向上驱动的x轴驱动部54、支承装置的架台56、和控制液体填充装置10整体的控制系统58。

在向z轴驱动部50的上下方向驱动的滑块46的上部配置送液罐30，在送液罐30的上侧设有将送液罐30内加压而将药液22向喷嘴34供给的吐出装置48。送液罐30及吐出装置48被悬臂支承于滑块46的3根支架47支承。

在喷嘴34的内部形成有与开口部34b连通的狭缝部34e，狭缝部34e的供给口(未图示)和送液罐30通过耐压软管32连接。

在本实施方式中，以喷嘴34相对于被x轴驱动部54固定的模具13移动的情况进行说明。将图7的喷嘴34移动的箭头方向(x轴方向)称作填充移动方向。

在图7中，利用z轴驱动部50使具有送液罐30和喷嘴34的液体供给装置36整体在上下方向上驱动，但送液罐30的上下方向的驱动不是必须的，也可以利用z轴驱动部50仅使喷嘴34驱动。

图8表示喷嘴34的概略立体图。如图8所示，在喷嘴34，具有由下游侧喷嘴前端部35a和上游侧前端部35b构成的喷嘴前端部35。此外，在喷嘴前端部35，形成有对置于模具13的表面而形成的作为平坦面的切口面34a，并具有向远离切口面34a的方向扩展的两个倾斜面34c、34d。将两个倾斜面34c、34d中的从喷嘴移动方向观察为下游侧的倾斜面称作下游侧倾斜面34c，将上游侧的倾斜面称作上游侧倾斜面34d。并且，在切口面34a形成有吐出药液22的狭缝形状的开口部34b。另外，当通过喷嘴34与针状凹部15的相对移动进行观察时，所谓上游侧是指进行填充的针状凹部15与喷嘴34接近的方向侧，所谓下游侧是指进行了填充的针状凹部15与喷嘴34远离的方向侧。

通过狭缝形状的开口部34b，例如，能够向构成1列的多个针状凹部15同时填充药液22。开口部34b的喷嘴宽度方向的长度和开口部34b的宽度(开口部的间隙)根据要一次填充的针状凹部15的数量适当选择。

通过使开口部34b的长度较长，能够向更多的针状凹部15一次填充药液22。由此能够使生产性提高。

作为在喷嘴34中使用的材料，可以使用有弹性的材料、金属制的材料。例如，可以举出特氟龙(注册商标)、聚缩醛、聚乙烯、不锈钢(sus)、钛等。为了抑制因药液向喷嘴的附着带来的脏污，优选对喷嘴表面实施疏水性或非粘着性的涂层。特别是，通过对下游侧喷嘴前端部35a的下游侧倾斜面34c实施疏水性或非粘着性的涂层，在填充时能够抑制药液的浸润。

此外，优选对狭缝部34e的内壁面实施亲水性的涂层，以使得在填充时药液22在喷嘴宽度方向上均匀地浸润扩散。

并且，为了通过喷嘴34将药液22向模具13的针状凹部15填充，通过z轴驱动部50使喷嘴34向模具13靠近，直到成为由喷嘴34向模具13表面的按压力成为希望的按压力的z坐标。是否成为了希望的按压力由测力计53确认。

接着，一边通过x轴驱动部54使接触到模具13的喷嘴34在箭头方向上扫描，一边当喷嘴34的喷嘴前端部35位于针状凹部15之上时从开口部34b将药液22吐出。由此，从喷嘴34向模具13的针状凹部15填充药液22。在此情况下，包括一边使喷嘴34连续地移动一边将药液22向针状凹部15填充的方式、和在喷嘴34的移动中在针状凹部15之上将喷嘴34暂且停止而将药液22填充后再次使喷嘴34移动的间歇移动方式这两者。但是，无论在哪种情况下，喷嘴34的喷嘴前端部35都具有接触到模具13的表面的状态。

并且，在本发明的经皮吸收片材的制造方法中使用的液体填充装置10中，除了上述基本结构以外，还经由弹性体42将喷嘴34保持于使喷嘴34上下运动的z轴驱动部50。由此，由弹性体42将喷嘴34对模具13的表面的按压力的偏差吸收。

作为弹性体42，只要是在施加力的情况下变形、在将力解除的情况下恢复原形状的具有复原力的结构，则是怎样的都可以。但是，能够适当地使用对于向模具13的厚度方向的平移运动具有弹性力的结构、和对于向模具13的厚度方向的平移运动具有弹性力和对于包括喷嘴34与模具13的相对移动方向的面内旋转运动(水平面上的旋转运动为主)具有弹性力的结构。

作为对于模具13的厚度方向的平移运动具有弹性力的弹性体42，能够使用螺旋弹簧42a、其他拉伸弹簧、碟形弹簧、具有弹性力的树脂、空气弹簧、将它们组合的弹性体42。

此外，作为对于向模具13的厚度方向的平移运动具有弹性力和对于包括喷嘴34与模具13的相对移动方向的面内旋转运动具有弹性力的弹性体42，能够使用板簧42b，此外还能够使用扭簧、树脂弹簧、将它们组合的弹性体42。

如果是不拘泥于上述弹性力、而对于向模具13的按压位移量的增减向相反方向作为复原力作用的力，则为了起到与弹性体的弹性力同样的功能，也可以使用利用重力的振子的振动或浮力等。

弹性体42需要将喷嘴34对模具13的表面的按压力的偏差吸收，消除模具13的针状凹部15的变形量的偏差。因而，弹性体42优选的是，比模具13软的材料，或者介于z轴驱动部50与喷嘴34之间的弹性体42的数量的合计的弹性常数(在弹簧的情况下是弹簧常数)比模具13的硬度或弹性常数小。

但是，使所使用的弹性体42的喷嘴按压方向的弹性常数(在弹性体为弹簧的情况下是弹簧常数)更小(更柔和)容易导致使弹性常数相对于喷嘴34的宽度方向及填充移动方向也较柔和。在此情况下，通过将喷嘴34向模具13按压，喷嘴34容易在弹性体42作用下进行水平面上的旋转运动，相对于喷嘴34的宽度方向及填充移动方向容易具有多余的变动成分，发生对于将药液22向针状凹部15填充的填充精度而言不好的因素。

作为其对策，优选的是还具备限制喷嘴34的移动方向的可动范围的导引机构44。

在此情况下，通过将如螺旋弹簧42a那样对于向模具厚度方向的平移方向呈现弹性力的弹性体42与导引机构44组合，能够防止上述不好的因素的发生，并且能够节省空间而构建喷嘴保持部分。

此外，在使用如板簧42b那样对于向模具厚度方向的平移方向具有弹性力、和对于面内旋转运动具有弹性力的弹性体42的情况下，由于能够抑制上述不好的因素的发生，所以不需要设置导引机构44。

另一方面，如螺旋弹簧42a那样仅在模具13的厚度方向上具有弹性力的弹性体42由于在模具13的厚度方向上进行平移运动，所以喷嘴34的姿势不变化，对模具13与喷嘴34的几何关系影响较少，当将计测器类或填充及填充周边的附属设备向喷嘴侧安装时具有优点。

因而，优选的是，适当选择使用对于向模具13的厚度方向的平移方向具有弹性力的弹性体42、还是使用对于向模具13的厚度方向的平移方向具有弹性力且对于面内旋转运动具有弹性力的弹性体42。另外，对将弹性体42直接或间接与喷嘴34连接的形态进行了说明，但设置弹性体42的位置并不限于该形态。例如，如果在载置模具13的吸引台52上设置弹性体42，也能够得到同样的效果。

图7的液体填充装置10是使用螺旋弹簧42a作为弹性体42、还具备将喷嘴34的上下运动进行导引的导引机构44的情况。

即，在滑块46的下部，设有在水平方向上被悬臂支承于滑块46的四方状的上板51，在上板51的下表面固定螺旋弹簧42a的上端。并且，螺旋弹簧42a的下端固定在被固定于喷嘴34的水平顶面上的四方状的下板55。即，喷嘴34经由螺旋弹簧42a及下板55被吊设于通过z轴驱动部50而上下运动的上板51。

在使螺旋弹簧42a介于z轴驱动部50与喷嘴34之间的情况下，有不能将喷嘴34仅用螺旋弹簧42a以一定的姿势固定于z轴驱动部50、喷嘴34的姿势向按压方向以外的前后左右倾斜或偏移的情况。结果，有可能喷嘴34将模具13的表面按压的按压角度变动、各个针状凹部15的体积变化、各个针状凹部15的填充量变化。因而，在作为弹性体42而使用螺旋弹簧42a的情况下，优选还设置导引机构44。

导引机构44通过如下方式构成：将导引棒57的上部分别插入固定到穿设在上板51的4角处的4个孔中，将各个导引棒57的下端部以非固定的状态插入到穿设在下板55的4角处的4个孔59中。在此情况下，4根导引棒57配置为，与喷嘴34的上下运动方向即喷嘴34的按压方向平行。由此，喷嘴34通过导引机构44而仅在按压方向上上下运动。因而，即使作为弹性体42而使用螺旋弹簧42a，也能够使喷嘴34相对于模具13的按压角度是一定的。

这样，通过经由螺旋弹簧42a将喷嘴34保持于使喷嘴34上下运动的z轴驱动部50，在对喷嘴34作用有与按压方向相反方向的反作用力的情况下，对应于反作用力的大小而螺旋弹簧42a向按压方向的反方向收缩。由此，螺旋弹簧42a将喷嘴34的喷嘴前端部35按压模具13的表面的按压位移量、因模具的厚度偏差等因素而变动的按压力的偏差吸收。结果，排列的各个针状凹部15的体积不易变化，所以不易在各个针状凹部15的填充量中发生偏差。此外，在作为弹性体42而使用螺旋弹簧42a的情况下，更优选的是具备对喷嘴34的上下运动进行导引的导引机构44。由此，按压角度也一定，所以因按压角度的变动带来的按压力的偏差也消失。

此外，通过由螺旋弹簧42a将向模具13的按压力的偏差吸收，在将喷嘴前端部35向模具13的表面按压而接触的接触部分s(参照图7、图12)中局部地作用较大的液压的情况消失。由此，不再有药液22从作用有较大液压的接触部分s向外侧漏出的以往问题，所以即使在高速填充时，包含昂贵的药剂的药液22也不易附着在模具13的针状凹部15以外的表面平坦部13a。

图9的液体填充装置10是使用板簧42b作为弹性体42的情况。另外，与在图7中说明的部件相同的部件赋予相同的标号并省略说明。

如图9所示，在通过z轴驱动部50在上下方向上驱动的滑块46的下部，设有被滑块46水平地悬臂支承的四方状的板簧42b。并且，在板簧42b的前端部(填充移动方向侧)的下表面固定喷嘴34的顶面。

这样，在作为弹性体42而使用板簧42b的情况下，在对喷嘴34作用有与按压方向相反方向的反作用力的情况下，对应于反作用力的大小而板簧42b翘曲。由此，板簧42b将喷嘴34的喷嘴前端部35按压模具13的表面的按压位移量、模具的厚度偏差、还有因按压角度而变动的按压力的偏差吸收。因而，排列的各个针状凹部15的体积不易变化，所以不易在各个针状凹部15的填充量中发生偏差。

由此，能够提高排列的各个针状凹部15的药液22的填充精度，并且即使是高速填充时也能够有效地抑制在模具13的表面平坦部13a附着包含昂贵的药剂的药液22。

特别是，在作为弹性体42而使用板簧42b的情况下，能够仅用弹性体42将喷嘴34相对于z轴驱动部50固定。由此，不需要通常具有滑动部(图7的导引棒57与下板55的孔59的擦碰所带来的起灰)的导引机构44，所以无需担心导致起灰而起灰物混入到针状凹部15中。

作为使用的弹性体42的弹性常数(在弹性体是弹簧的情况下是弹簧常数)，优选的是比模具13柔和，但如果过于柔和，则在针状凹部15以外的部分有急剧的厚度变动的情况下喷嘴34振动，有可能将模具13损伤、或引起来自喷嘴34的无用的漏液。作为急剧的厚度变动，可以举出在将多个模具13用粘接剂或熔接等接合的情况下产生的接合高度差、及因混入到模具13上而附着的异物带来的异物高度差等。

为了避免这样的振动的问题，优选使粘性体(未图示)介于使喷嘴34上下运动的z轴驱动部50与喷嘴34之间。此时，相比于与弹性体42串行地介有粘性体而言，与弹性体42并行地介有粘性体能够更简单地使振动衰减，是更优选的。

作为粘性体，例如能够适当地使用在橡胶带中封入有液体或气体的减震器(shockabsorber)、或有粘性力的高分子材料等。

这样，通过使粘性体也介于使喷嘴34上下运动的z轴驱动部50与喷嘴34之间，即使有上述接合高度差或异物高度差，也能够增强对于喷嘴34的按压力的偏差的耐受性。

由此，对于急剧的厚度变动，喷嘴位置不易变动，并且因变动发生的振动的衰减也变大，所以能够使填充精度进一步提高。

接着，说明本实施方式的经皮吸收片材的制造方法。

(经皮吸收片材的制造方法)

本实施方式的经皮吸收片材的制造方法中，在进行了准备上述模具13及液体填充装置10的装置准备工序后，如图10所示，依次进行药液填充工序、药液干燥工序、基材液填充工序、基材液干燥工序和剥离工序这至少5个工序。

(药液填充工序)

图11说明通过重复进行填充动作和移动动作来向排列的针状凹部15填充药液22的填充的基本工序，所述填充动作中，从液体供给装置36将药液22向模具13供给，在将被位置调整到针状凹部15之上的喷嘴34的喷嘴前端部35按压于模具13的表面而与该表面接触的状态下，向1个以上的针状凹部15填充药液22，所述移动动作中，在使喷嘴前端部35与模具13的表面接触的状态下，使喷嘴34相对于模具13相对移动。

因而，在图11中，没有图示在液体填充装置10中说明过的弹性体42(螺旋弹簧、板簧等)、导引机构44等的各改良点。

如图11(a)所示，将具有排列的针状凹部15的模具13配置到基台20之上。在模具13上，形成有5×5的排列的、两组的多个针状凹部15。准备液体供给装置36，该液体供给装置36具有收容药液22的送液罐30、连接于送液罐30的耐压软管32、和连接于耐压软管32的前端的喷嘴34。药液22从喷嘴34的前端吐出。

参照图11(b)说明填充工序。如图11(b)所示，将喷嘴34的开口部34b位置调整到针状凹部15之上。由于吐出药液22的喷嘴34被按压于模具13，所以喷嘴34的切口面34a与模具13的表面接触。从液体供给装置36将药液22向模具13供给，从喷嘴34的开口部34b将药液22向针状凹部15填充。在本实施方式中，向构成1列的多个针状凹部15同时填充药液22。但是，并不限定于此，能够向针状凹部15一个一个地填充。

在模具13由具有气体透过性的材料构成的情况下，通过从模具13的背面进行吸引而能够吸引药液22，能够促进向针状凹部15内的药液22的填充。

接着图11(b)的填充工序，如图11(c)所示，一边使喷嘴34的喷嘴前端部与模具13的表面接触，一边在开口部34b的填充移动方向上使液体供给装置36相对地扫描。使喷嘴34在模具13之上扫描，使喷嘴34移动到没有被填充药液22的针状凹部15。喷嘴34的开口部34b被位置调整到针状凹部15之上。在本实施方式中，以使喷嘴34扫描的例子进行了说明，但也可以使模具13扫描。

通过反复进行图11(b)的填充动作和图11(c)的移动动作，向5×5排列的针状凹部15填充药液22。当向5×5排列的针状凹部15填充了药液22，则将液体供给装置36向相邻的5×5排列的针状凹部15移动，重复图11(b)的填充动作和图11(c)的移动动作。向相邻的5×5排列的针状凹部15也填充药液22。

在完成向针状凹部15的药液22的填充、从模具13的表面将喷嘴34抬起的情况下，优选使送液罐30或喷嘴34内相对于大气压成为负压，将附着在喷嘴前端部35上的药液22吸取。由此，能够进一步抑制向针状凹部15以外的表面平坦部分的药液附着，并且在下次填充时液面也稳定，所以能够提高填充精度。

在上述药液填充工序中，能够利用图6所示的模具复合体18从贯通孔15c侧进行吸引，使药液22填充到针状凹部15内。特别是，这是因为，如果气泡被取入到药液22中，则药剂的含有量发生偏差从而是不优选的。

图12的填充动作及图13的移动动作用于说明弹性体42的作用。

如图12及图13所示，为了将喷嘴前端部35按压并接触于模具13的表面，经由弹性体42将喷嘴34保持于使喷嘴34上下运动的z轴驱动部50。并且，将喷嘴34对模具13的按压力的偏差用弹性体42吸收。即，通过使弹性体42介于使喷嘴34上下运动的z轴驱动部50与喷嘴34之间而保持喷嘴34，能够一边用弹性体42吸收在使喷嘴前端部35按压并接触于模具13的表面时对模具13的按压力的偏差一边制造片材。在图12及图13中，以作为弹性体42而使用螺旋弹簧42a的情况进行图示。

由此，能够用弹性体42吸收将喷嘴前端部35向模具13的表面按压的按压位移量、模具13的厚度偏差、起因于按压角度等而发生的喷嘴34的按压力的偏差，使按压力成为一定。结果，能够提高排列的各个针状凹部15的药液22的填充精度。

并且，当图14(a)所示的药液填充工序完成，则在根据想要形成的针形状的需要而反复进行了药液干燥工序和第2层以后的填充工序后，前进至剥离工序。例如，如图14(b)～图14(d)所示，进行将药液22干燥固化而在针状凹部15内形成包含药剂的第1层120的药液干燥工序、在包含药剂的第1层120之上涂敷不含药剂的基材液24而将基材液24向针状凹部15填充的基材液填充工序、以及将基材液24干燥固化而形成第2层122的基材液干燥工序，然后前进至图15或图16的剥离工序。图15或图16中的标号40，是形成有粘着性的粘着层、将制造出的经皮吸收片材从模具13剥离的剥离用的片材状基材。

以下，举出本发明的实施例而更具体地说明本发明。另外，在以下的实施例中表示的材料、使用量、比例、处理内容、处理次序等只要不脱离本发明的主旨，就能够适当变更。因而，本发明的范围不应受以下所示的具体例限定地解释。

[实施例]

[试验a]

在试验a中，在使用经由弹性体42将喷嘴34保持于z轴驱动部50的液体填充装置10向模具13的针状凹部15填充了药液22的情况(实施例1)、和使用不夹装弹性体42而将z轴驱动部50和喷嘴34直接固定的液体填充装置向模具13的针状凹部15填充了药液22的情况(比较例1)下，比较了填充精度。

通过比较利用实施例1的液体填充装置10及比较例1的液体填充装置向由以下记载的方法制作出的模具13填充了药液22时向针状凹部15填充的药液22的填充量偏差，进行了填充精度的比较。

填充量的偏差通过将填充操作重复5次来进行。

在试验a中使用的模具13、药液22及基材液24的调制、实施例1及比较例1中的液体填充装置的结构、以及药液22的填充及干燥、基材液24的涂敷及干燥、聚合物片材1的剥离是以下这样的。

(模具)

在一边为40mm的平滑的ni板的表面，将图17所示那样的、在下底面为500μm的直径d1、150μm的高度h1的圆锥台12b上形成有底面为300μm的直径d2、500μm的高度h2的圆锥12a而得到的针状构造的凸部12，以1000μm的间距p磨削加工为10列×10行的2维排列，制作出底板11。

在该底板11之上，以0.6mm的厚度形成硅橡胶(道康宁公司制silastic－mdx4－4210)制造的膜，在使底板11的圆锥前端部从膜面突出50μm的状态下热硬化并剥离。由此，制作出具有约30μm的直径的贯通孔的硅橡胶的反转品。

使用该硅橡胶反转品的、在中央部形成有10列×10行排列的针状凹部的、一边为30mm的将平面部以外切掉后的部分作为模具13。将针状凹部15的开口部较宽的一方作为模具13的表面(正面)，将具有30μm的直径的贯通孔(空气排出孔)的面作为模具13的背面。

(药液的调制)

在将羟乙基淀粉(freseniuskabi公司制造)用水溶解、并调液为8％的水溶液而得到的液体中，作为药剂而以2质量％添加人血清白蛋白(和光纯药公司(日语：和光純薬社)制造)，做成包含药剂的聚合物溶解液、即药液22。在调液后，在3kpa的减压环境下曝置4分钟，进行充分的脱气。

(基材液的调制)

将使硫酸软骨素(丸羽日朗食品公司(日语：マルハニチロ食品社)制造)用水溶解并调液为40％的水溶液而得到的液体作为不包含药剂的聚合物溶解液、即基材液。在调液后，在3kpa的减压环境下曝置4分钟，进行充分的脱气。

(液体填充装置)

液体填充装置的基本结构具备：控制模具13和喷嘴34的填充移动方向(x轴方向)上的相对位置坐标的x轴驱动部54、使喷嘴34相对于模具13的表面上下运动的z轴驱动部50、能够安装喷嘴34的液体供给装置36(武藏工程公司(日语：武蔵エンジニアリング社)制造的超微量定量分配器smp－3)、将模具13固定的吸引台52、测量喷嘴34的推入力的测力计53(共和电业(日语：共和電業)制造的lcx－a－500n)。

并且，在实施例1中，经由作为弹性体42的板簧42b将喷嘴34保持于z轴驱动部50，在比较例1中，不夹装弹性体42而将z轴驱动部50和喷嘴34直接固定。

在实施例1中，作为弹性体42，将厚度为200μm、宽度为3cm的板簧42b配置到喷嘴宽度方向的中心位置，并且使z轴驱动部50和喷嘴34的距离相距5mm而将喷嘴34固定于板簧42b。

此外，实施例1及比较例1都在水平的吸引台52上放置一边为15mm的气体透过片材19(住友电工公司制造的ポアフロン(注册商标)fp－010)，在其上以表面(正面)为上方的方式设置模具13。接着，从模具13的背面侧以表压(gaugepressure)90kpa的吸引压减压，将气体透过片材19和模具13吸引固定于吸引台52。

此外，作为喷嘴34而使用图8所示那样的基本结构的喷嘴34。喷嘴34的材质为sus制(不锈钢)，在长度20mm、宽度2mm的切口面34a的中央，形成了长度12mm、宽度0.2mm的狭缝状的开口部34b。将该喷嘴34通过耐压软管32连接到送液罐30。

(药液填充方法及药液干燥方法)

接着，实施例1及比较例1都将3ml的包含药剂的药液22装填到送液罐30和喷嘴34内部。此外，调整了喷嘴34，以使狭缝状的开口部34b与形成在模具13的表面的由多个针状凹部15构成的第1列平行。在相对于第1列向与第2列相反的方向隔开2mm的间隔的位置，将喷嘴34以0.14kgf/cm²(1.4n/cm²)的压力(按压力)按压在模具13的表面。按压力用测力计53进行了确认。在按压着喷嘴34的状态下，一边以1mm/sec的移动速度使喷嘴向填充移动方向移动，一边将药液22以0.31μl/sec的吐出速度从开口部34b吐出10秒。

在相对于排列的多个针状凹部15的第10列而言向与第9列相反的方向隔开2mm间隔的位置停止喷嘴34的移动，使喷嘴34从模具13离开。

接着，在使填充在模具13中的药液22在温度20℃、相对湿度60％rh的环境下干燥固化后，将附着在模具13的针状凹部15以外的表面平坦部13a上的药液22的干燥固化物的全部用粘着带剥离。

(基材液填充工序)

接着，在药液22被干燥固化后的模具13的表面，通过分配器直接涂敷基材液24后，进行12小时干燥固化，形成聚合物片材1。

(剥离工序)

接着，将聚合物片材1从模具13剥离，制造出经皮吸收片材。

并且，关于得到的经皮吸收片材及上述粘着带，用以下的方法测量药剂含有量。

(药剂含有量的测量)

使形成的经皮吸收片材完全再溶解到3ml的水中，制作出再溶解液。并且，通过吸光光度计(日本分光株式会社v670)测量制作出的再溶解液的伊文思蓝(evansblue)色素浓度，根据已有的伊文思蓝浓度(标准曲线)与吸光度的关系，计算出药液22的填充量。此外，关于上述粘着带，也同样通过制作再溶解液并用吸光光度计测量，计算出附着在模具13的针状凹部15以外的表面平坦部13a上的药液22的附着量。

(试验结果)

将试验结果表示在图18的表中。在图18中，所谓“保持方法”，表示将喷嘴34保持于z轴驱动部50的保持方法。此外，所谓“重复次数”，表示在通过z轴驱动部50使喷嘴34按压并接触于模具13的表面的状态下重复向模具13的针状凹部15填充药液22的填充动作的次数，实施例1及比较例1都进行了5次的反复试验。此外，向针状凹部15的填充量通过上述测量方法算出。

如图18所示，在比较例1中，5次的反复试验的结果是，最小填充量为2.60mg、最大填充量为3.55mg、偏差幅度是0.95mg。

相对于此，在实施例1中5次的反复试验的结果是，最小填充量为2.82mg、最大填充量为3.21mg、偏差幅度是0.39mg，偏差幅度减小到比较例1的一半以下。

即，如实施例1那样，通过经由弹性体42将喷嘴34保持在为了将喷嘴前端部35向模具13的表面按压并接触而使喷嘴34上下运动的z轴驱动部50上，弹性体42吸收将喷嘴前端部35向模具13的表面按压的按压位移量及起因于模具的厚度偏差等而发生的喷嘴34的按压力的偏差，能够使按压力成为一定。

结果，能够提高各个针状凹部15的药液22的填充精度。

标号说明

1聚合物片材；10液体填充装置；11底板；12凸部；13模具；13a表面平坦部；14框；15针状凹部；18模具复合体；19气体透过片材；20基台；22药液；24基材液；30送液罐；34喷嘴；34a切口面；34b开口部；34e狭缝部；35喷嘴前端部；36液体供给装置；42弹性体；42a螺旋弹簧；42b板簧；44导引机构；46滑块；47支架；48吐出装置；50z轴驱动部；51上板；52吸引台；53测力计；54x轴驱动部；55下板；56架台；58控制系统；59孔；s接触部分。