本发明属于中药领域，涉及一种治疗药源性高催乳素血症的中药组合物及其药物制剂。
背景技术：
精神分裂症是一种严重的精神病患，约影响全球人口的0.7-1.1％。大部分慢性精神分裂症患者的病情反复发作，易于加重，故需长期服药治疗。目前抗精神病药物治疗精神分裂症的效果欠理想，药物的多重副作用为主要影响因素，而抗精神病药引起的高催乳素血症是一种常见于女性患者的副作用。高催乳素血症的发病率约占42-66％，在抗精神病药物引起的副作用之中，难以用西药治疗。高催乳素血症的症状包括月经不调(如闭经、经期不规律、痛经)、溢乳、性欲下降以及不育等。
目前药源性高催乳素血症尚缺乏有效的西药治疗。多巴胺激动剂的使用可能恶化精神症状、添加阿立哌唑虽能改善药源性高催乳素血症但却违背单一药物治疗的原则，且合并用药容易导致其他不良反应。近两年有研究显示添加二甲双胍可以改善药源性高催乳素血症，但其临床应用尚不成熟。
中药是药源性高催乳素血症潜在的治疗选择。临床上常用乌鸡白凤丸、益母草膏、逍遥丸治疗药源性高催乳素血症。但这些方剂组方较为复杂，疗效不够确切。芍药甘草汤作为经典古方，研究显示具有改善药源性高催乳素血症的疗效。申请人前期开展的临床试验显示芍药甘草汤具有较好的疗效和安全性，但其降低催乳素和改善症状的维持作用尚需优化，有必要开展组方优化、加味研究。组方优化和加味研究将为芍药甘草汤治疗药源性高催乳血症提供循证依据，为高催乳素血症的临床管理提供指导，有利于提高精神分裂症患者药物治疗的依从性。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种利用中药制备而成的可用于治疗药源性高催乳素血症的中药组合物。本发明的中药组合物无毒无副作用、见效快、疗效好、配伍合理、制备工艺简单、成本低廉，适于在临床上推广使用。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种治疗药源性高催乳素血症的中药组合物，所述中药组合物是由以下重量份配比的中药制备而成：生白芍(PaeonialactifloraPall.)30份、生甘草(Radix Glycyrrhizae.)15份、盐菟丝子30份。
本发明还提供了上述中药组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照前面所述的中药的配比称取各中药；
(2)将中药粉碎，加入提取溶剂提取数次，合并提取液，经过沉淀、过滤，获得滤液，或将滤液蒸发成稠膏状，或将稠膏继续减压干燥，制成干浸膏粉末。
进一步，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照前面所述的中药的配比称取各中药；
(2)将中药粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取时间分别为1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，将提取液蒸发至一定浓度，冷却后加入1-2倍量乙醇，充分混匀，放置过夜使其沉淀，次日滤过取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗净，洗液与上清液合并，减压回收乙醇后静置，滤过，或将滤液低温蒸发至稠膏状，或将稠膏继续60℃减压干燥，得干浸膏粉末。
本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂的有效成分是由前面所述的中药组合物制备而成。
进一步，所述药物制剂包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。
其中，所述丸剂包括水丸、蜜丸、糖衣丸、胶丸、肠溶丸、或滴丸。
所述药物制剂还包括常用的药用辅料。这些药用辅料的应用是制剂领域所公知的。根据实际制剂的需要，本领域技术人员可以从现有制剂辅料中进行筛选。
所述药用辅料包括但不限于，
填充剂：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠、果糖、聚维酮、淀粉(水分含量10％-15％)、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙；
粘合剂：糊精、聚乙二醇4000、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶；
崩解剂：淀粉、羧甲基淀粉钠、纤维素衍生物、交联聚维酮等；
润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇等；
助溶剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、液状石蜡、植物油等；
矫味剂：蔗糖、单糖、芳香剂等；
防腐剂：苯甲酸、山梨酸、甲酯、乙酯、丙酯等。
本发明还提供了一种前面所述的药物制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照前面所述的制备方法制备本发明的中药组合物；
(2)将步骤(1)制备中药组合物按照药剂学的常规工艺和常用药用辅料制备成所述药物制剂。
口服液的制备方法包括如下步骤：
(1)制备前面所述的滤液；
(2)在步骤(1)制备的滤液中加入苯甲酸乙醇溶液和山梨酸钾溶液，搅匀，冷藏，滤过，搅匀，灌封，即得口服液。
进一步，步骤(2)为：在步骤(1)制备的滤液中加入20％苯甲酸乙醇溶液5ml和24％山梨酸钾溶液5ml，搅匀，冷藏48h以上，滤过，加水调整至每毫升含有生药5.5g，搅匀，灌封，即得口服液。
颗粒剂的制备方法包括如下步骤：
(1)制备前面所述的滤液；
(2)将步骤(1)制备的滤液蒸发至稠膏状，减压干燥，得干浸膏粉末；
(3)在步骤(2)制备的干浸膏粉末中加入干粘合剂，充分混匀，加入润湿剂制成软材，过筛制颗粒，湿颗粒用烘干箱干燥，将大颗粒磨碎，再去细粉整粒，密封分装。
进一步，步骤(3)为：在步骤(2)制备的干浸膏粉末中加入干粘合剂(淀粉、糊精、果糖等)充分混匀，加入90％乙醇润湿剂制成软材，过12目筛制颗粒，湿颗粒用烘干箱干燥，用12目筛使大颗粒磨碎，最后用60目筛去细粉整粒，密封分装。
片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)制备前面所述的滤液；
(2)将步骤(1)制备的滤液低温蒸发至稠膏状，继续减压干燥，得干浸膏粉末；
(3)在干浸膏粉末中加入辅料淀粉、乙醇、滑石粉，压片制得片剂。
胶囊剂的制备方法包括如下步骤：
(1)制备前面所述的滤液；
(2)将步骤(1)制备的滤液低温蒸发至稠膏状，继续减压干燥，得干浸膏粉末；
(3)在干浸膏粉末中加入辅料淀粉、乙醇、糊精、硬脂酸镁，装入胶囊壳、制得胶囊剂。
丸剂的制备方法包括如下步骤：
(1)制备前面所述的滤液；
(2)将步骤(1)制备的滤液低温蒸发至稠膏状；
(3)将膏状物团成丸状，即得。
本发明还提供了前面所述的中药组合物在制备治疗高催乳素血症药物中的应用。
本发明还提供了前面所述的药物制剂在制备治疗高催乳素血症药物中的应用。
在本发明的具体实施方案中，所述高催乳素血症是药源性高催乳素血症。
本发明的优点和有益效果：
本发明的中药组合物采用中药作为原料，无毒无副作用，原料来源丰富、配伍合理、制备工艺简单、成本低廉、疗效好，见效快，可制备成多种剂型，满足不同患者的需求，易于在临床上推广。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特质和/或步骤以外，均可以以任何方式组合，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换，即，除非特别叙述，每个特征之一系列等效或类似特征中的一个实施例而已。
实施例1中药组合物的制备
步骤如下：
1、实验组1：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子30份。
实验组2：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子20份。
实验组3：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子10份。
2、将中药粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取时间分别为1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，将提取液蒸发至一定浓度(比重1:1)，冷却后加入1倍量乙醇，充分混匀，放置过夜使其沉淀，次日滤过取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗净，洗液与上清液合并，减压回收乙醇后静置，滤过，滤液即为本发明的中药组合物。
实施例2中药组合物的制备
步骤如下：
1、实验组1：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子30份。
实验组2：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子20份。
实验组3：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子10份。
2、将中药粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取时间分别为1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，将提取液蒸发至一定浓度(比重1:1)，冷却后加入2倍量乙醇，充分混匀，放置过夜使其沉淀，次日滤过取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗净，洗液与上清液合并，减压回收乙醇后静置，滤过，将滤液低温蒸发至稠膏状。
实施例3中药组合物的制备
步骤如下：
1、实验组1：称取以下重量份配比的中药：生白芍芍30份、生甘草15份、盐菟丝子30份。
实验组2：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子20份。
实验组3：称取以下重量份配比的中药：生白芍30份、生甘草15份、盐菟丝子10份。
2、将中药粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取时间分别为1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，将提取液蒸发至一定浓度(比重1:1)，冷却后加入1.5倍量乙醇，充分混匀，放置过夜使其沉淀，次日滤过取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗净，洗液与上清液合并，减压回收乙醇后静置，滤过，将滤液低温蒸发至稠膏状，将稠膏继续60℃减压干燥，得干浸膏粉末。
实施例4药物制剂的制备
1、口服液的制备
(1)按照实施例1-3的方法制备滤液；
(2)加入20％苯甲酸乙醇溶液5ml和24％山梨酸钾溶液5ml，搅匀，冷藏48h以上，滤过，加水调整至每毫升含有生药5.5g，搅匀，灌封，即得口服液。
2、片剂的制备
(1)按照实施例1-3的方法制备滤液；
(2)将滤液低温蒸发至稠膏状，60℃减压干燥，得干浸膏粉末；
(3)在干浸膏粉末中加入辅料淀粉、乙醇、滑石粉，压片制得片剂。
3、胶囊剂的制备
(1)实施例1-3的方法制备滤液；
(2)将滤液低温蒸发至稠膏状，60℃减压干燥，得干浸膏粉末；
(3)在干浸膏粉末中加入辅料淀粉、乙醇、糊精、硬脂酸镁，装入胶囊壳、制得胶囊剂。
4、颗粒剂的制备
(1)实施例1-3的方法制备滤液；
(2)将滤液低温蒸发至稠膏状，60℃减压干燥，得干浸膏粉末；
(3)在干浸膏粉末中加入干粘合剂(淀粉、糊精、果糖等)充分混匀，加入90％乙醇润湿剂制成软材，过12目筛制颗粒，湿颗粒用烘干箱干燥，用12目筛使大颗粒磨碎，最后用60目筛去细粉整粒，密封分装。
5、丸剂的制备
(1)实施例1-3的方法制备滤液；
(2)将滤液低温蒸发至稠膏状；
(3)将膏状物团成丸状，即得。
实施例5中药组合物及其制备的药物制剂的疗效
1、研究对象：募集236名伴有药源性高催乳素血症的女性精神分裂症患者，患者来源为首都医科大学附属北京安定医院。
入组标准：
(1)年龄在18-45岁之间；
(2)符合ICD-10关于精神分裂症的诊断标准；
(3)已经接受抗精神病药物治疗至少3个月，目前病情平稳，能够有效交流并签署知情同意；
(4)有至少一项高催乳素血症相关症状，包括月经过少，定义为稀少的，不规则的流血，从上次月经周期开始的经间期>35天，闭经，定义为月经消失了3个周期或6个月，溢乳以及男性乳房发育及性功能减退、性冷感。
(5)血清催乳素水平>24ng/ml。
排除标准：
(1)有不稳定的躯体疾病；
(2)曾有过自杀和攻击行为；
(3)过往一年有酗酒之行为；
(4)过往一年有滥用药物之行为；
(5)现正接受中医药及其他自然疗法治疗；
(6)有中药过敏史；
(7)自身性高催乳素血症(非药源性)；
(8)正在怀孕/哺乳，或拒绝在参试期间避孕者。
2、研究方法
随机和双盲
随机数字提前由电脑程序自动生成。随机数字只有主要研究者知道，其他研究者不知晓。在确认患者符合条件后，患者将被随机分配到安慰剂或芍药甘草菟丝子颗粒剂辅助治疗组，同时进行现有的抗精神病药物治疗。临床医生、护士、实验室技术员和数据分析者对患者接受安慰剂或者芍药甘草菟丝子颗粒剂治疗均不知晓。
3、药品准备
芍药甘草菟丝子颗粒剂：以实施例1的方法制备组1、组2、组3三组滤液，再按照实施例4中颗粒剂的制备方法制备三组颗粒剂。
安慰剂：安慰剂颗粒在颜色、气味上与芍药甘草菟丝子完全相同。
4、治疗方案
分组：患者将随机分配至四组，实验组1(服用服用颗粒剂(生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:30))、实验组2(服用颗粒剂(生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:20))、实验组3(服用颗粒剂(生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:10))、安慰剂组。
治疗方案：患者将接受16周的安慰剂或者芍药甘草菟丝子颗粒剂的附加治疗，同时进行现有的抗精神病药物治疗。
5、临床效果评估
高催乳素血症症状的改善采用课题组自行编制的催乳素相关不良事件的评定量表进行评定，量表评定的不良事件包括经间期延长、闭经、溢乳、男性乳房发育及性功能减退等。采用计数资料多组卡方检验比较四组之间的差异，然后进行两两比较。治疗8周末安慰剂、生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:10组、生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:20组、生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:30组催乳素相关不良事件改善率分别为18％、28％、37％、48％，多组卡方检验显示四组不完全相同(P<0.0.5)。两两比较显示生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:30组改善率显著高于生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:10组和生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:20组(P均<0.0.5)。治疗16周末安慰剂、生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:10组、生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:20组、生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:30组催乳素相关不良事件改善率分别为17％、32％、40％、58％，多组卡方检验显示四组不完全相同(P<0.0.5)，两两比较显示生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:30组改善率显著高于生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:10组和生白芍：生甘草：盐菟丝子＝30:15:20组(P均<0.0.5)。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。