中和催乳素受体抗体及其治疗用途的制作方法

专利名称：中和催乳素受体抗体及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及催乳素受体抗体005-C04，并且提供重组抗原结合区以及包含此类抗原结合区的抗体和功能片段，其特异性结合并中和催乳素受体；编码前述抗体的核酸序列；包含所述核酸序列的载体；包含它们的药物组合物以及它们在治疗或预防良性疾病和适应症中的用途，所述良性疾病和适应症受益于催乳素受体介导的信号传导的抑制，例如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤以及高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发；以及在联合激素疗法中协同治疗以抑制乳腺上皮细胞增殖。
背景技术：
对治疗各种良性疾病和适应症以及预防联合(即雌激素加上黄体酮)激素疗法 中的乳腺上皮细胞增殖存在未满足的医疗需求，所述良性疾病和适应症例如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病、乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤、高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发。催乳素(PRL)是包含199个氨基酸的多肽激素。PRL属于生长激素(GH)，多肽激素的胎盘催乳激素(PL)家族，并且在垂体的催乳激素细胞以及几种垂体外组织如淋巴细胞、乳腺上皮细胞、子宫肌层和前列腺中合成。两种不同启动子调控垂体和垂体外PRL合成(BioEssays 28:1051-1055,2006)。PRL结合至PRL受体(PRLR)，PRL受体是属于I类细胞因子受体超家族的单次跨膜受体(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。PRLR以三种不同同种型存在，即可以通过它们的胞质尾区长度区分的短、长和中间形式。当配体结合时，顺序过程导致PRLR活化。PRL通过其结合位点I与一个PRLR分子相互作用，然后通过其结合位点2吸引第二个受体分子，导致PRLR的活性二聚体。PRLR 二聚化导致JAK/STAT (詹纳斯激酶/信号转导及转录激活蛋白)途径的优势激活。当受体二聚化时，JAK(主要是JAK2)与该受体关联、磷酸根转移并互相激活。此外，PRLR还被磷酸化，并且可以结合至包含SH2-结构域的蛋白如STAT0受体结合的STAT随后磷酸化，从该受体解离并易位至细胞核，在那里它们刺激靶基因的转录。此外，已描述通过PRLR激活Ras-Raf-MAPK途径以及激活胞质src激酶(综述见 Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。PRLR介导的信号传导在各种过程中起作用，例如乳腺发育、泌乳、生殖、乳腺和前列腺肿瘤生长、自身免疫性疾病、一般生长和代谢以及免疫调节(Endocrine Reviews19:225-268，1998;Annu. Rev. Physiol. 64:47-67，2002)。目前，完全干扰PRLR介导的信号传导是不可能的。干扰PRLR介导的信号传导的唯一方法是通过使用溴麦角环肽和其他多巴胺受体2激动剂来抑制垂体PRL分泌(NatureClinical Practice Endocrinology and Metabolism2 (10) : 571-581，2006)。然而，这些物质不抑制垂体外PRL合成，垂体外PRL合成可以成功地补偿垂体PRL合成的抑制，导致几乎不受影响的PRLR介导的信号传导(Endocrine Reviews 19:225-268,1998)。因此，多巴胺2型受体激动剂无益于患有乳腺癌或者自身免疫性疾病如系统性狼疮或类风湿性关节炎的患者并不令人惊讶(Breast Cancer Res. Treat. 14:289-29，1989; Lupus7:414-419，1998)，虽然这些疾病涉及催乳素。多巴胺受体激动剂不阻断乳腺癌细胞或淋巴细胞中的局部催乳素合成，所述合成分别在乳腺癌或自身免疫性疾病中起关键作用。

发明内容
尽管上文提到尝试提供方法用于治疗或预防良性疾病和适应症如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤、高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发，以及用于在联合激素疗法中协同治疗以防止乳腺上皮细胞增殖，仍然没有化合物可用于满足该需要。因此本发明的目的是通过提供化合物来解决该问题，所述化合物是这些良性疾病和适应症的治疗剂。现在已鉴别新抗体，其为PRLR特异性的，对PRLR具有高亲和力，以这种方式中和PRLR介导的信号传导，并且可以将治疗益处递送至个体。 通过中和PRLR抗体阻断PRLR激活导致PRLR介导的信号传导的完全抑制。相比之下，多巴胺受体激动剂仅可以干扰应答升高的垂体催乳素分泌而增强的PRLR介导的信号传导，但是不可以干扰由于激活PRLR突变或者由于局部升高的催乳素生成而增强的PRLR介导的信号传导。因此，通过提供抗体005-C04及其抗原结合片段或其变体用于治疗上文提到的良性疾病和适应症来解决该问题，所述抗体005-C04及其抗原结合片段或其变体以高亲和力结合至PRLR，有效中和PRLR介导的信号传导，并且优选与来自其他物种如猕猴(Macaccamulatta)和食蟹猴(Macacca fascicularis)、小家鼠(Mus musculus)或褐家鼠(Rattusnorvegicus)的 PRLR 交叉反应。一些PRLR抗体已描述于申请W02008/022295 (Novartis)和美国专利7，422，899 (Biogen)。本发明基于新抗体的发现，所述新抗体是PRLR特异性的，对PRLR具有高亲和力，以这种方式中和PRLR介导的信号传导，并且可以将治疗益处递送至个体(新抗体的序列如SEQ ID N0:34、40、46和52)。本发明的抗体可以用于本文中更全面描述的许多情况，所述抗体可以是人或人源化或嵌合或人工程化的。因此，本发明的目的是抗体或抗原结合片段，由此所述抗体拮抗催乳素受体介导的信号传导。新抗体“ 002-H06 ”、“ 002-H08 ”、“ 006-H07 ”、“ 001-E06 ”、“ 006-H08 ” 是相应申请的主题。将所述抗体在几种细胞系统中表征以确定它们的物种特异性以及它们失活PRLR介导的信号传导的不同读数范式(paradigm)的效价和效力(参见实施例5_10)。用大鼠Nb2-ll细胞(实施例6，图6)或者人PRLR(实施例5，图5)或小鼠PRLR(实施例10，

图10)稳定转染的Ba/F细胞进行增殖测定。Novartis抗体XHA 06. 983对大鼠和小鼠PRLR未表现出活性，而Novartis抗体XHA06. 642对大鼠PRLR表现出活性，但对小鼠PRLR未表现出活性。XHA 06. 642抑制人PRLR介导的信号传导(实施例5、7、8)。关于用人PRLR稳定转染的Ba/F细胞的增殖抑制，相应申请的新抗体006-H08表现出最高效价(实施例5，图5)。本发明的新抗体005-C04是唯一表现出对小鼠(实施例10、9)和人PRLR(实施例5、7、8)的交叉反应性的抗体。因此，与Novartis抗体XHA06. 642相比，新抗体005-C04适合在小鼠模型中测试PRLR介导的信号传导的抑制。本申请或相应申请中描述的所有其他抗体是人PRLR特异性的。除了细胞增殖测定(实施例5、6、10)，利用人(实施例8)或小鼠(实施例9) PRLR稳定转染以及LHRE (催乳激素应答元件)控制下的萤光素酶报道基因瞬时转染的HEK293细胞进行萤光素酶报道测定。利用这些系统，Novartis抗体XHA06. 642不能有效阻断小鼠PRLR介导的信号传导再次变得明显(实施例9)。相比之下，新抗体005-C04阻断小鼠PRLR激活萤光素酶报道基因(实施例9)。人T47D细胞中的STAT5磷酸化用作额外的读数以分析所述抗体对人PRLR的抑制活性(实施例7，图7)。正如预期的，非特异性抗体在所有分析的实验范式中无活性。本发明涉及通过提供抗PRLR抗体来抑制PRLR阳性细胞的生长以及上文提到的良性疾病和适应症的发展的方法。本发明提供人单克隆抗体、其抗原结合片段以及所述抗体和片段的变体，其特异性结合至PRLR(SEQ ID NO:70)或SEQ ID No:70的人多态变体的胞外域(ECD)，所述人多态变体例如 PNAS 105(38)，14533，2008 和 J. Clin. Endocrinol.Metab. 95(1)，271，2010 中描述的 I146L 和 I76V 变体。 本发明的另一目的是一种抗体，其结合至催乳素受体及其人多态变体的胞外域的表位，其中所述催乳素受体的胞外域的氨基酸序列对应SEQ ID NO: 70，并且核酸序列对应SEQ ID NO:71。本发明的抗体、抗原结合片段以及所述抗体和片段的变体包含轻链可变区和重链可变区。本发明涵盖的抗体或抗原结合片段的变体是其中保持所述抗体或抗原结合抗体片段对PRLR的结合活性的分子(序列参见表5)。因此，本发明的目的是抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段与抗体005-C04或其确定的成熟变体竞争。所述抗体及其成熟变体的序列如表5所示。本发明的目的还是抗体或抗原结合片段a.其中可变重链区和轻链区的氨基酸序列，对于可变重链结构域，与SEQ IDNO: 39至少60%、更优选70%、更优选80%、或90%、或甚至更优选95%相同，并且对于可变轻链结构域，与SEQ ID NO: 45至少60%、更优选70%、更优选80%、或90%、或甚至更优选95%相同；或者b.其中对于抗体005-C04的成熟形式，可变重链结构域和轻链结构域的氨基酸序列与其至少60%、更优选70%、更优选80%、或90%、或甚至更优选95%相同；或者c.其中CDR的氨基酸序列，对于重链结构域，与SEQ ID N0:6、12和17至少60%、更优选70%、更优选80%、更优选90%、或甚至更优选95%相同，并且对于可变轻链结构域，与SEQ ID NO: 23、28和33至少60%、更优选70%、更优选80%、更优选90%、或甚至更优选95%相同。在一实施方案中，包含如上文所述的抗体的CDR的抗体或抗原结合片段，其中a.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12和17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28和33的CDR序列；或者b.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者c.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、105、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列；或者d.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、139、33 的 CDR 序列；或者e.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者f.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、138、33 的 CDR 序列；或者
g.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、106、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者h.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、108、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 137,28,33的CDR序列；或者i.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、138、33 的 CDR 序列；或者j.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者k.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、104、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者I.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、111、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列；或者m.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者η.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、118、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID Ν0:136、138、33 的 CDR 序列；或者ο.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、28、143 的 CDR 序列；或者p.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、28、145 的 CDR 序列；或者q.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、28、144 的 CDR 序列；或者r.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、28、146 的 CDR 序列；或者s.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者t.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列；或者u.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、127、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者V.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、127、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者
w.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者X.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、117、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136,140,33 的 CDR 序列；或者y.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者Z.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、115、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、138、33 的 CDR 序列；或者aa.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、12、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者 bb.可变重链包含对应于SEQ ID N0:102、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136、139、33的CDR序列；或者ee.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,140,33的CDR序列；或者dd.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,140,33的CDR序列；或者ee.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、108、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者ff.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者gg.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、133、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136、138、33的CDR序列；或者hh.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、123、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者ii.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、120、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者jj.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、125、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者kk.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、134、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者11.可变重链包含对应于SEQ ID N0:6、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者mm.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、128、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者nn.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、122、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者00.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、124、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33的CDR序列；或者pp.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,28,33的CDR序列；或者qq.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、118、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 135,28,33的CDR序列；或者rr.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 136,142,33的CDR序列；或者ss.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、117、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者tt.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、130、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、139、33的CDR序列；或者uu.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、111、17的⑶R序列，并且可变轻链包含 对应于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者W.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者ww.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者XX.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者yy.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、112、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者zz.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者aaa.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者bbb.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、116、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者eee.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、109、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者ddd.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者eee.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、105、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者fff.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、132、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者ggg.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者hhh.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、129、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者iii.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、117、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者
jjj.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、129、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者kkk.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者111.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者mmm.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、113、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、140、33的CDR序列；或者nnn.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、131、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者 000.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、115、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者ppp.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、119、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、141、33的CDR序列；或者qqq.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、109、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、138、33的CDR序列；或者rrr.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、121、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者sss.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、126、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、142、33的CDR序列；或者ttt.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、105、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:23、141、33的CDR序列；或者UUU.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、108、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、138、33 的 CDR 序列。在一实施方案中，本文公开人抗体005-C04，或者其成熟形式或嵌合抗体或其抗原结合片段，其中抗体a. 005-C04包含对应于SEQ ID NO:46的核酸序列和SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 52的核酸序列和SEQ ID NO: 40的氨基酸序列的可变轻链结构域；b. 005-C04-10-3包含对应于SEQ ID NO: 375的核酸序列和SEQ ID NO: 447的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 259的核酸序列和SEQ ID NO: 187的氨基酸序列的可变轻链结构域；c. 005-C04-11-5包含对应于SEQ ID NO: 376的核酸序列和SEQ ID NO: 448的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 260的核酸序列和SEQ ID NO: 188的氨基酸序列的可变轻链结构域；d. 005-C04-18-10-2 包含对应于 SEQ ID NO:377 的核酸序列和 SEQ ID NO:449 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 261的核酸序列和SEQ ID NO: 189的氨基酸序列的可变轻链结构域；e. 005-C04-18-10-4 包含对应于 SEQ ID NO: 378 的核酸序列和 SEQ ID NO:450 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 262的核酸序列和SEQ ID NO: 190的氨基酸序列的可变轻链结构域；f. 005-C04-19-2包含对应于SEQ ID NO: 379的核酸序列和SEQ ID N0:451的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 263的核酸序列和SEQ ID NO: 191的氨基酸序列的可变轻链结构域；g. 005-C04-2-2包含对应于SEQ ID NO:380的核酸序列和SEQ ID NO:452的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 264的核酸序列和SEQ ID NO: 192的氨基酸序列的可变轻链结构域；h. 005-C04-2-7包含对应于SEQ ID NO:381的核酸序列和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 265的核酸序列和SEQ ID NO: 193的氨基酸序列的可变轻链结构域；
i. 005-C04-20-12-7 包含对应于 SEQ ID NO:382 的核酸序列和 SEQ ID NO:454 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 266的核酸序列和SEQ ID NO: 194的氨基酸序列的可变轻链结构域；j. 005-C04-20-2包含对应于SEQ ID NO: 383的核酸序列和SEQ ID N0:455的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 267的核酸序列和SEQ ID NO: 195的氨基酸序列的可变轻链结构域；k. 005-C04-21-1包含对应于SEQ ID NO: 384的核酸序列和SEQ ID N0:456的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 268的核酸序列和SEQ ID NO: 196的氨基酸序列的可变轻链结构域；I. 005-C04-21-2包含对应于SEQ ID NO: 385的核酸序列和SEQ ID N0:457的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 269的核酸序列和SEQ ID NO: 197的氨基酸序列的可变轻链结构域；m. 005-C04-25-6包含对应于SEQ ID NO: 386的核酸序列和SEQ ID NO: 458的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 270的核酸序列和SEQ ID NO: 198的氨基酸序列的可变轻链结构域；n. 005-C04-29-0包含对应于SEQ ID NO: 387的核酸序列和SEQ ID NO: 459的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 271的核酸序列和SEQ ID NO: 199的氨基酸序列的可变轻链结构域；ο. 005-C04-29-17-0 包含对应于 SEQ ID NO:388 的核酸序列和 SEQ ID NO:460 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 272的核酸序列和SEQ ID NO: 200的氨基酸序列的可变轻链结构域；p. 005-C04-29-17-2 包含对应于 SEQ ID NO:389 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:461 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 273的核酸序列和SEQ ID NO: 201的氨基酸序列的可变轻链结构域；q. 005-C04-29-17-3 包含对应于 SEQ ID NO:390 的核酸序列和 SEQ ID NO:462 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 274的核酸序列和SEQ ID NO: 202的氨基酸序列的可变轻链结构域；r. 005-C04-29-17-7 包含对应于 SEQ ID NO:391 的核酸序列和 SEQ ID NO:463 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 275的核酸序列和SEQ ID NO: 203的氨基酸序列的可变轻链结构域；s. 005-C04-35-3包含对应于SEQ ID NO: 392的核酸序列和SEQ ID NO: 464的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:276的核酸序列和SEQ ID N0:204的氨基酸序列的可变轻链结构域；t. 005-C04-36-0包含对应于SEQ ID NO: 393的核酸序列和SEQ ID NO: 465的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:277的核酸序列和SEQ ID N0:205的氨基酸序列的可变轻链结构域；u. 005-C04-37-2包含对应于SEQ ID NO: 394的核酸序列和SEQ ID NO: 466的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:278的核酸序列和SEQ ID N0:206的氨基酸序列的可变轻链结构域；V. 005-C04-37-7包含对应于SEQ ID NO: 395的核酸序列和SEQ ID NO: 467的氨基 酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:279的核酸序列和SEQ ID N0:207的氨基酸序列的可变轻链结构域；w. 005-C04-4-3-7 包含对应于 SEQ ID NO:396 的核酸序列和 SEQ ID NO:468 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:280的核酸序列和SEQ ID NO:208的氨基酸序列的可变轻链结构域；X. 005-C04-40-4包含对应于SEQ ID NO: 397的核酸序列和SEQ ID NO: 469的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:281的核酸序列和SEQ ID N0:209的氨基酸序列的可变轻链结构域；y. 005-C04-41-2包含对应于SEQ ID NO: 398的核酸序列和SEQ ID N0:470的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:282的核酸序列和SEQ ID N0:210的氨基酸序列的可变轻链结构域；Z. 005-C04-42-1包含对应于SEQ ID NO: 399的核酸序列和SEQ ID N0:471的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:283的核酸序列和SEQ ID N0:211的氨基酸序列的可变轻链结构域；aa. 005-C04-44-25-1 包含对应于 SEQ ID NO: 400 的核酸序列和 SEQ ID NO: 472 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 284的核酸序列和SEQ ID NO: 212的氨基酸序列的可变轻链结构域；bb. 005-C04-45-1 包含对应于 SEQ ID NO:401 的核酸序列和 SEQ ID NO:473 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:285的核酸序列和SEQ ID N0:213的氨基酸序列的可变轻链结构域；ee. 005-C04-46-0 包含对应于 SEQ ID NO:402 的核酸序列和 SEQ ID NO:474 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:286的核酸序列和SEQ ID N0:214的氨基酸序列的可变轻链结构域；dd. 005-C04-46-1 包含对应于 SEQ ID NO:403 的核酸序列和 SEQ ID NO:475 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:287的核酸序列和SEQ ID N0:215的氨基酸序列的可变轻链结构域；ee. 005-C04-47-3 包含对应于 SEQ ID NO:404 的核酸序列和 SEQ ID NO:476 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:288的核酸序列和SEQ ID N0:216的氨基酸序列的可变轻链结构域；ff. 005-C04-48-1 包含对应于 SEQ ID NO:405 的核酸序列和 SEQ ID NO:477 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:289的核酸序列和SEQ ID N0:217的氨基酸序列的可变轻链结构域；gg. 005-C04-5-5包含对应于SEQ ID NO: 406的核酸序列和SEQ ID NO: 478的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:290的核酸序列和SEQ ID N0:218的氨基酸序列的可变轻链结构域；hh. 005-C04-50-28-3 包含对应于 SEQ ID NO: 407 的核酸序列和 SEQ ID NO: 479 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:291的核酸序列和SEQ ID N0:219的氨基酸序列的可变轻链结构域；ii 005-C04-50-28-7 包含对应于 SEQ ID NO: 408 的核酸序列和 SEQ ID NO: 480 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 292的核酸序列和SEQ ID NO: 220的氨基酸序列的可变轻链结构域；jj. 005-C04-51-29-0 包含对应于 SEQ ID NO: 409 的核酸序列和 SEQ ID NO: 481 ^氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 293的核酸序列和SEQ ID NO: 221的氨基酸序列的可变轻链结构域；kk. 005-C04-52-29-0包含对应于 SEQ ID NO:410 的核酸序列和 SEQ ID N0:482 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 294的核酸序列和SEQ ID NO: 222的氨基酸序列的可变轻链结构域；11. 005-C04-52-29-7包含对应于 SEQ ID N0:411 的核酸序列和 SEQ ID N0:483 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 295的核酸序列和SEQ ID NO: 223的氨基酸序列的可变轻链结构域；mm. 005-C04-53-31-7包含对应于 SEQ ID NO:412 的核酸序列和 SEQ ID N0:484 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 296的核酸序列和SEQ ID NO: 224的氨基酸序列的可变轻链结构域；nn. 005-C04-55-32-0包含对应于 SEQ ID NO:413 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:485 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 297的核酸序列和SEQ ID NO: 225的氨基酸序列的可变轻链结构域；00. 005-C04-58-33-1 包含对应于 SEQ ID NO:414 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:486 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 298的核酸序列和SEQ ID NO: 226的氨基酸序列的可变轻链结构域；pp. 005-C04-8-2包含对应于SEQ ID NO:415的核酸序列和SEQ ID N0:487的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:299的核酸序列和SEQ ID N0:227的氨基酸序列的可变轻链结构域；qq. 005-C04-8-6包含对应于SEQ ID NO:416的核酸序列和SEQ ID N0:488的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:300的核酸序列和SEQ ID N0:228的氨基酸序列的可变轻链结构域；rr. 005-C04-9-2包含对应于SEQ ID NO:417的核酸序列和SEQ ID N0:489的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:301的核酸序列和SEQ ID N0:229的氨基酸序列的可变轻链结构域；ss. 005-C04-L2-1-11-0 包含对应于 SEQ ID NO: 418 的核酸序列和 SEQ ID NO: 490的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:302的核酸序列和NO:230的氨基酸序列的可变轻链结构域；tt. 005-C04-L2-1-11-3 包含对应于 SEQ ID NO: 419 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:303的核酸序列和N0:231的氨基酸序列的可变轻链结构域；uu. 005-C04-L2-1-12-2 包含对应于 SEQ ID NO: 420 的核酸序列和 SEQ ID NO: 492的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:304的核酸序列和NO:232的氨基酸序列的可变轻链结构域；νν· 005-C04-L2-1-12-4 包含对应于 SEQ ID NO:421 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:305的核酸序列和NO:233的氨基酸序列的可变轻链结构域；ww. 005-C04-L2-1-16-4 包含对应于 SEQ ID NO:422 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:306的核酸序列和NO:234的氨基酸序列的可变轻链结构域；XX. 005-C04-L2-1-16-5 包含对应于 SEQ ID NO: 423 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:307的核酸序列和NO:235的氨基酸序列的可变轻链结构域；yy. 005-C04-L2-1-2-3包含对应于 SEQ ID NO: 424 的核酸序列和 SEQ ID NO: 496 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:308的核酸序列和SEQ ID NO: 236的氨基酸序列的可变轻链结构域；ZZ. 005-C04-L2-1-20-0 包含对应于 SEQ ID NO: 425 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:309的核酸序列和NO:237的氨基酸序列的可变轻链结构域；aaa. 005-C04-L2-1-20-1 包含对应于SEQ ID NO:426 的核酸序列和 SEQ ID NO:498的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:310的核酸序列和NO:238的氨基酸序列的可变轻链结构域；bbb. 005-C04-L2-1-21-7包含对应于SEQ ID NO:427 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:311的核酸序列和NO:239的氨基酸序列的可变轻链结构域；ccc. 005-C04-L2-1-23-7包含对应于SEQ ID NO:428 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:312的核酸序列和NO:240的氨基酸序列的可变轻链结构域；ddd. 005-C04-L2-1-25-0包含对应于SEQ ID NO:429 的核酸序列和 SEQ ID的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:313的核酸序列和NO:241的氨基酸序列的可变轻链结构域；eee. 005-C04-L2-1-25-4包含对应于SEQ ID NO:430 的核酸序列和 SEQ ID NO:502
NO:497SEQ ID
SEQ ID
NO:499SEQ ID
NO:500
SEQ ID
N0:501SEQ ID
27的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 314的核酸序列和SEQ IDNO:242的氨基酸序列的可变轻链结构域；fff. 005-C04-L2-1-25-5包含对应于SEQ ID NO:431 的核酸序列和SEQ ID NO:503 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:315的核酸序列和SEQ IDNO:243的氨基酸序列的可变轻链结构域；ggg. 005-C04-L2-1-25-7包含对应于SEQ ID NO:432 的核酸序列和 SEQ ID NO:504的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:316的核酸序列和SEQ IDNO:244的氨基酸序列的可变轻链结构域；hhh. 005-C04-L2-1-28-7包含对应于SEQ ID NO:433 的核酸序列和 SEQ ID NO: 505的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:317的核酸序列和SEQ IDNO:245的氨基酸序列的可变轻链结构域；iii. 005-C04-L2-1-3-2 包含对应于 SEQ ID NO: 434 的核酸序列和 SEQ ID NO: 506的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:318的核酸序列和SEQ IDNO:246的氨基酸序列的可变轻链结构域；jjj. 005-C04-L2-1-31-4包含对应于SEQ ID NO:435 的核酸序列和 SEQ ID NO:507的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:319的核酸序列和SEQ IDNO:247的氨基酸序列的可变轻链结构域；kkL 005-C04-L2-1-31-7包含对应于SEQ ID NO:436 的核酸序列和 SEQ ID NO: 508的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:320的核酸序列和SEQ IDNO:248的氨基酸序列的可变轻链结构域；111. 005-C04-L2-1-32-4包含对应于SEQ ID NO:437 的核酸序列和 SEQ ID NO:509的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:321的核酸序列和SEQ IDNO:249的氨基酸序列的可变轻链结构域；mmm. 005-C04-L2-1-33-7包含对应于SEQ ID NO:438 的核酸序列和SEQ ID N0:510的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:322的核酸序列和SEQ IDNO:250的氨基酸序列的可变轻链结构域；nnn. 005-C04-L2-1-36-6包含对应于SEQ ID NO:439 的核酸序列和SEQ ID Ν0:511的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID Ν0:323的核酸序列和SEQ IDΝ0:251的氨基酸序列的可变轻链结构域；000. 005-C04-L2-1-38-3包含对应于SEQ ID NO:440 的核酸序列和SEQ ID Ν0:512的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 324的核酸序列和SEQ IDNO:252的氨基酸序列的可变轻链结构域；PPP. 005-C04-L2-1-4-5 包含对应于 SEQ ID NO:441 的核酸序列和 SEQ ID Ν0:513的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID Ν0:325的核酸序列和SEQ IDNO:253的氨基酸序列的可变轻链结构域；qqq. 005-C04-L2-1-40-2包含对应于SEQ ID NO:442 的核酸序列和 SEQ ID NO:514的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:326的核酸序列和SEQ IDNO:254的氨基酸序列的可变轻链结构域；rrr. 005-C04-L2-1-40-7包含对应于SEQ ID NO:443 的核酸序列和SEQ ID N0:515的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:327的核酸序列和SEQ ID NO:255的氨基酸序列的可变轻链结构域；sss. 005-C04-L2-1-42-0包含对应于SEQ ID NO:444 的核酸序列和 SEQ ID N0:516 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:328的核酸序列和SEQ ID NO:256的氨基酸序列的可变轻链结构域；ttt. 005-C04-L2-1-47-0包含对应于SEQ ID NO:445 的核酸序列和SEQ ID N0:517 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:329的核酸序列和SEQ ID NO:257的氨基酸序列的可变轻链结构域；uuu. 005-C04-L2-1-48-3包含对应于SEQ ID NO:446 的核酸序列和SEQ ID N0:518 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID N0:330的核酸序列和SEQ ID NO:258的氨基酸序列的可变轻链结构域。在另一实施方案中，本文公开前述抗体的抗体或抗原结合片段，其中a.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO:6、12、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者b.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者c.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、105、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者d.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、12、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者e.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者f.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、106、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者g.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、106、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者h.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、108、17、137、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、 5或6个；或者i.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、12、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者j.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、114、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、 5或6个；或者k.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者1.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、lll、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者m.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者n.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、118、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者ο.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、143 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者p.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、145 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者q.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、144 的 CDR 中的 I、2、3、4、5 或 6个；或者r.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 6、12、17、23、28、146 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者s.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、110、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者t.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、110、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者u.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者V.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者w.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 6、12、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者X.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、117、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者y.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 I、2、3、4、 5或6个；或者z.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、115、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者aa.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、12、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者bb.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、119、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者Ge.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者dd.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、107、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者ee.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、108、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者ff.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者gg.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、133、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者
hh.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、123、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者ii.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、120、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者jj.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、125、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者kk.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、134、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者11.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、119、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者mm.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、128、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者ηη·所述抗体包含对应于 SEQ ID Ν0:6、122、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者00.所述抗体包含对应于 SEQ ID Ν0:6、124、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者pp.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、106、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者qq.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、118、17、135、28、33 的 CDR 中的 I、2、3、 4、5或6个；或者rr.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者SS.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者tt.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、130、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者UU.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、111、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者W.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、114、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者WW.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、116、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者XX.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、119、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者yy.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、112、17、23、141、33 的 CDR 中的 I、2、3、 4、5或6个；或者ZZ.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、116、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者aaa.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者bbb.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、116、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6个；或者ccc.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、109、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者ddd.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、120、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者eee.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、105、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者fff.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、132、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者ggg.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、
3、4、5或6个；或者hhh.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、129、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6个；或者iii.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者jjj.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、129、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者kkk.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、104、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者111.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、107、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者_ 所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、113、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者nnn.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、131、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者ooo.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、115、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、 3、4、5或6个；或者ppp.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、119、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、
3、4、5或6个；或者qqq.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、109、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6个；或者rrr.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、121、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者sss.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、126、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者ttt.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、105、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、 4、5或6个；或者
uuu.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、108、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、
4、5或6个。在本发明的另一实施方案中，抗体005-C04由抗原结合区组成，所述抗原结合区特异性结合至PRLR的一个或多个区域，或者对PRLR的一个或多个区域具有高亲和力，PRLR的氨基酸序列如SEQ ID NO: 70的氨基酸位置1-210所示，其中亲和力为至少ΙΟΟηΜ，优选低于约ΙΟΟηΜ，更优选低于约30nM，甚至更优选具有低于约IOnM的亲和力，或者甚至更优选具有低于InM的亲和力，或者甚至更优选具有低于30pM的亲和力。本发明的目的还是前述抗体005-C04，其中重链恒定区为修饰或未修饰的IgGl、IgG2、IgG3 或IgG4。表I提供本发明的代表性抗体的解离常数和解离速率的概括，所述解离常数和解离速率通过PRLR(SEQ ID NO:70)的单体胞外域在直接固定的抗体上的表面等离子共振(Biacore)来测定。表I :通过表面等离子共振测定的HEK293细胞中表达的人PRLR的胞外域对抗PRLR人IgGl分子的单价解离常数和解离速率
权利要求
1.抗体或抗原结合片段，其中所述抗体拮抗催乳素受体介导的信号传导。
2.如权利要求I所述的抗体，其结合至所述催乳素受体及其人多态变体的胞外域的表位，其中所述催乳素受体的胞外域的氨基酸序列对应SEQ ID N0:70，并且核酸序列对应SEQID N0:71。
3.如权利要求I和/或2所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段与表5的抗体005-C04或其确定的成熟变体竞争。
4.如权利要求3所述的抗体或抗原结合片段， a.其中可变重链区和轻链区的氨基酸序列，对于可变重链结构域，与SEQID N0:39至少60%、更优选70%、更优选80%、或90%、或甚至更优选95%相同，并且对于可变轻链结构域，与SEQ ID NO: 45至少60%、更优选70%、更优选80%、或90%、或甚至更优选95%相同；或者 b.其中对于抗体005-C04的成熟形式，可变重链结构域和轻链结构域的氨基酸序列与其至少60%、更优选70%、更优选80%、或90%、或甚至更优选95%相同；或者 c.其中⑶R的氨基酸序列，对于重链结构域，与SEQID NO:6、12和17至少60%、更优选70%、更优选80%、更优选90%、或甚至更优选95%相同，并且对于可变轻链结构域，与SEQID NO: 23、28和33至少60%、更优选70%、更优选80%、更优选90%、或甚至更优选95%相同。
5.包含权利要求1-4的抗体的CDR的抗体或抗原结合片段，其中 a.可变重链包含对应于SEQID NO:6、12和17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28 和 33 的 CDR 序列；或者 b.可变重链包含对应于SEQID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列；或者 c.可变重链包含对应于SEQID NO: 103、105、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、139、33 的 CDR 序列;或者 d.可变重链包含对应于SEQID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO:23、139、33 的 CDR 序列；或者 e.可变重链包含对应于SEQID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者 f.可变重链包含对应于SEQID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、138、33 的 CDR 序列;或者 g.可变重链包含对应于SEQID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 h.可变重链包含对应于SEQID NO: 103、108、17的CDR序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 137、28、33 的 CDR 序列；或者 i.可变重链包含对应于SEQID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 j.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、28、33 的 CDR 序列;或者 k.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、104、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 I.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、111、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、139、33 的 CDR 序列;或者 m.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 η.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、118、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID ΝΟ:136、138、33 的 CDR 序列;或者 ο.可变重链包含对应于SEQ ID ΝΟ:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO: 23、28、143 的 CDR 序列；或者 P.可变重链包含对应于SEQ ID ΝΟ:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO: 23、28、145 的 CDR 序列；或者 q.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO: 23、28、144 的 CDR 序列；或者 r.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO: 23、28、146 的 CDR 序列；或者 s.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 t.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、110、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、139、33 的 CDR 序列;或者 u.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、127、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 V.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、127、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 w.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQID NO:136、28、33 的 CDR 序列；或者 X.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、117、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列;或者 y.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、28、33 的 CDR 序列;或者 Z.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、115、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:136、138、33 的 CDR 序列;或者 aa.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、12、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 bb.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:136、139、33 的 CDR 序列；或者 CC.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列；或者 dd.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、140、33 的 CDR 序列；或者 ee.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、108、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应 于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者ff.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者 gg.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、133、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:136、138、33 的 CDR 序列；或者 hh.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、123、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 ii.可变重链包含对应于SEQ ID N0:6、120、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 jj.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、125、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 kk.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、134、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 11.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 mm.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 6、128、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO:23、28、33 的 CDR 序列；或者 nn.可变重链包含对应于SEQ ID NO:6、122、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 00.可变重链包含对应于SEQ ID N0:6、124、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于SEQ ID NO: 23、28、33 的 CDR 序列；或者 pp.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、106、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 136、28、33 的 CDR 序列；或者 qq.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、118、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 135、28、33 的 CDR 序列；或者 rr.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、142、33 的 CDR 序列；或者 SS.可变重链包含对应于SEQ ID N0:103、117、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 tt.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、130、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、139、33 的 CDR 序列；或者 UU.可变重链包含对应于SEQ ID N0:102、lll、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 W.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、114、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者 WW.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者 XX.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 Ti.可变重链包含对应于SEQ ID N0:102、112、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、141、33 的 CDR 序列；或者 zz.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 aaa.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 bbb.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、116、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 CCC.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、109、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者 ddd.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者· eee.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、105、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 fff.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、132、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列；或者 ggg.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、120、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:136、141、33 的 CDR 序列；或者 hhh.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、129、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 iii.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、117、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 jjj.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、129、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 kkk.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、104、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 111.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、107、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、113、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、140、33 的 CDR 序列；或者 nnn.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、131、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 000.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、115、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者 PPP.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 103、119、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:136、141、33 的 CDR 序列；或者 qqq.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、109、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID N0:23、138、33 的 CDR 序列；或者 rrr.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、121、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者sss.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、126、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO: 23、142、33 的 CDR 序列；或者 ttt.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、105、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:23、141、33 的 CDR 序列；或者 UUU.可变重链包含对应于SEQ ID NO: 102、108、17的⑶R序列，并且可变轻链包含对应于 SEQ ID NO:23、138、33 的 CDR 序列。
6.如权利要求1-5所述的抗体或抗原结合片段，其中抗体 a.005-C04包含对应于SEQ ID NO:51的核酸序列和SEQ ID NO:39的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:57的核酸序列和SEQ ID NO:45的氨基酸序列的可变轻链结构域； b.005-C04-10-3包含对应于SEQ ID NO:375的核酸序列和SEQID NO:447的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:259的核酸序列和SEQ ID NO: 187的氨基酸序列的可变轻链结构域； c.005-C04-11-5包含对应于SEQ ID NO:376的核酸序列和SEQID NO:448的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:260的核酸序列和SEQ ID NO: 188的氨基酸序列的可变轻链结构域； d.005-C04-18-10-2包含对应于SEQ ID NO:377的核酸序列和SEQ ID NO:449的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 261的核酸序列和SEQ ID NO: 189的氨基酸序列的可变轻链结构域； e.005-C04-18-10-4包含对应于SEQ ID NO: 378的核酸序列和SEQ ID NO:450的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 262的核酸序列和SEQ ID NO: 190的氨基酸序列的可变轻链结构域； f.005-C04-19-2包含对应于SEQ ID NO:379的核酸序列和SEQ ID NO:451的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:263的核酸序列和SEQ ID NO: 191的氨基酸序列的可变轻链结构域； g.005-C04-2-2包含对应于SEQ ID NO:380的核酸序列和SEQ ID NO:452的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:264的核酸序列和SEQ ID NO: 192的氨基酸序列的可变轻链结构域； h.005-C04-2-7包含对应于SEQ ID NO:381的核酸序列和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:265的核酸序列和SEQ ID NO: 193的氨基酸序列的可变轻链结构域； i.005-C04-20-12-7包含对应于SEQ ID NO:382的核酸序列和SEQ ID NO:454的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 266的核酸序列和SEQ ID NO: 194的氨基酸序列的可变轻链结构域； j. 005-C04-20-2包含对应于SEQ ID NO:383的核酸序列和SEQ ID NO:455的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:267的核酸序列和SEQ ID NO: 195的氨基酸序列的可变轻链结构域； k. 005-C04-21-1包含对应于SEQ ID NO: 384的核酸序列和SEQ ID NO:456的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:268的核酸序列和SEQ ID NO: 196的氨基酸序列的可变轻链结构域； i.005-C04-21-2包含对应于SEQ ID NO:385的核酸序列和SEQ ID N0:457的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:269的核酸序列和SEQ ID NO: 197的氨基酸序列的可变轻链结构域； m. 005-C04-25-6包含对应于SEQ ID NO: 386的核酸序列和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:270的核酸序列和SEQ ID NO: 198的氨基酸序列的可变轻链结构域； n. 005-C04-29-0包含对应于SEQ ID NO: 387的核酸序列和SEQ ID NO: 459的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:271的核酸序列和SEQ ID NO: 199的氨基酸序列的可变轻链结构域； ο. 005-C04-29-17-0包含对应于SEQ ID NO:388的核酸序列和SEQ ID NO:460的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:272的核酸序列和SEQ ID Ν0:200的氨基酸序列的可变轻链结构域； p. 005-C04-29-17-2包含对应于SEQ ID NO:389的核酸序列和SEQ ID NO:461的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:273的核酸序列和SEQ ID Ν0:201的氨基酸序列的可变轻链结构域； q. 005-C04-29-17-3包含对应于SEQ ID NO:390的核酸序列和SEQ ID NO:462的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:274的核酸序列和SEQ ID N0:202的氨基酸序列的可变轻链结构域； r. 005-C04-29-17-7包含对应于SEQ ID NO:391的核酸序列和SEQ ID NO:463的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:275的核酸序列和SEQ ID N0:203的氨基酸序列的可变轻链结构域； s. 005-C04-35-3包含对应于SEQ ID NO: 392的核酸序列和SEQ ID NO:464的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:276的核酸序列和SEQ ID N0:204的氨基酸序列的可变轻链结构域； t. 005-C04-36-0包含对应于SEQ ID NO: 393的核酸序列和SEQ ID NO:465的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:277的核酸序列和SEQ ID N0:205的氨基酸序列的可变轻链结构域； u. 005-C04-37-2包含对应于SEQ ID NO: 394的核酸序列和SEQ ID NO: 466的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:278的核酸序列和SEQ ID N0:206的氨基酸序列的可变轻链结构域； V. 005-C04-37-7包含对应于SEQ ID NO: 395的核酸序列和SEQ ID NO:467的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:279的核酸序列和SEQ ID N0:207的氨基酸序列的可变轻链结构域； w. 005-C04-4-3-7包含对应于SEQ ID NO:396的核酸序列和SEQ ID NO:468的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:280的核酸序列和SEQ ID N0:208的氨基酸序列的可变轻链结构域； X. 005-C04-40-4包含对应于SEQ ID NO: 397的核酸序列和SEQ ID NO: 469的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:281的核酸序列和SEQ ID N0:209的氨基酸序列的可变轻链结构域； y. 005-C04-41-2包含对应于SEQ ID NO:398的核酸序列和SEQ ID N0:470的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:282的核酸序列和SEQ ID N0:210的氨基酸序列的可变轻链结构域； z. 005-C04-42-1包含对应于SEQ ID NO:399的核酸序列和SEQ ID N0:471的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:283的核酸序列和SEQ ID N0:211的氨基酸序列的可变轻链结构域； aa. 005-C04-44-25-1包含对应于SEQ ID NO: 400的核酸序列和SEQ ID NO: 472的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:284的核酸序列和SEQ ID NO:212的氨基酸序列的可变轻链结构域； bb. 005-C04-45-1包含对应于SEQ ID NO:401的核酸序列和SEQ ID NO:473的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:285的核酸序列和SEQ ID NO:213的氨基酸序列的可变轻链结构域； ee. 005-C04-46-0包含对应于SEQ ID NO:402的核酸序列和SEQ ID NO:474的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:286的核酸序列和SEQ ID NO:214的氨基酸序列的可变轻链结构域； dd. 005-C04-46-1包含对应于SEQ ID NO:403的核酸序列和SEQ ID NO:475的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:287的核酸序列和SEQ ID NO:215的氨基酸序列的可变轻链结构域； ee. 005-C04-47-3包含对应于SEQ ID NO:404的核酸序列和SEQ ID NO:476的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:288的核酸序列和SEQ ID NO:216的氨基酸序列的可变轻链结构域； ff. 005-C04-48-1包含对应于SEQ ID NO:405的核酸序列和SEQ ID NO:477的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:289的核酸序列和SEQ ID NO:217的氨基酸序列的可变轻链结构域； gg. 005-C04-5-5包含对应于SEQ ID NO:406的核酸序列和SEQ ID NO:478的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:290的核酸序列和SEQ ID NO:218的氨基酸序列的可变轻链结构域； hh. 005-C04-50-28-3包含对应于SEQ ID NO: 407的核酸序列和SEQ ID NO: 479的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:291的核酸序列和SEQ ID NO:219的氨基酸序列的可变轻链结构域； ii.005-C04-50-28-7包含对应于SEQ ID NO:408的核酸序列和SEQ ID N0:480的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:292的核酸序列和SEQ ID N0:220的氨基酸序列的可变轻链结构域；jj. 005-C04-51-29-0包含对应于SEQ ID NO:409的核酸序列和SEQ ID N0:481的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:293的核酸序列和SEQ ID NO:221的氨基酸序列的可变轻链结构域； kk. 005-C04-52-29-0包含对应于SEQ ID NO:410的核酸序列和SEQ ID NO:482的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:294的核酸序列和SEQ ID NO:222的氨基酸序列的可变轻链结构域；ii. 005-C04-52-29-7包含对应于SEQ ID N0:411的核酸序列和SEQ ID N0:483的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:295的核酸序列和SEQ ID N0:223的氨基酸序列的可变轻链结构域； mm. 005-C04-53-31-7包含对应于SEQ ID NO:412的核酸序列和SEQ ID N0:484的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:296的核酸序列和SEQ ID N0:224的氨基酸序列的可变轻链结构域； nn. 005-C04-55-32-0包含对应于SEQ ID NO:413的核酸序列和SEQ ID N0:485的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:297的核酸序列和SEQ ID N0:225的氨基酸序列的可变轻链结构域； 00.005-C04-58-33-1包含对应于SEQ ID NO:414的核酸序列和SEQ ID N0:486的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:298的核酸序列和SEQ ID N0:226的·氨基酸序列的可变轻链结构域； pp. 005-C04-8-2包含对应于SEQ ID NO:415的核酸序列和SEQ ID N0:487的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:299的核酸序列和SEQ ID N0:227的氨基酸序列的可变轻链结构域； qq. 005-C04-8-6包含对应于SEQ ID NO:416的核酸序列和SEQ ID N0:488的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:300的核酸序列和SEQ ID N0:228的氨基酸序列的可变轻链结构域； rr. 005-C04-9-2包含对应于SEQ ID NO:417的核酸序列和SEQ ID N0:489的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 301的核酸序列和SEQ ID N0:229的氨基酸序列的可变轻链结构域； ss. 005-C04-L2-1-11-0 包含对应于 SEQ ID NO:418 的核酸序列和 SEQ ID NO:490 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 302的核酸序列和SEQ ID NO: 230的氨基酸序列的可变轻链结构域； tt. 005-C04-L2-1-11-3 包含对应于 SEQ ID NO:419 的核酸序列和 SEQ ID NO:491 ^氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 303的核酸序列和SEQ ID NO: 231的氨基酸序列的可变轻链结构域； uu. 005-C04-L2-1-12-2 包含对应于 SEQ ID NO:420 的核酸序列和 SEQ ID NO:492 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 304的核酸序列和SEQ ID NO: 232的氨基酸序列的可变轻链结构域； νν· 005-C04-L2-1-12-4 包含对应于 SEQ ID NO:421 的核酸序列和 SEQ ID NO:493 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:305的核酸序列和SEQ ID NO: 233的氨基酸序列的可变轻链结构域； ww. 005-C04-L2-1-16-4 包含对应于 SEQ ID NO:422 的核酸序列和 SEQ ID NO:494 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 306的核酸序列和SEQ ID NO:234的氨基酸序列的可变轻链结构域； XX. 005-C04-L2-1-16-5 包含对应于 SEQ ID NO:423 的核酸序列和 SEQ ID NO:495 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:307的核酸序列和SEQ ID NO:235的氨基酸序列的可变轻链结构域；Ti. 005-C04-L2-1-2-3 包含对应于 SEQ ID NO:424 的核酸序列和 SEQ ID NO:496 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:308的核酸序列和SEQ ID NO:236的氨基酸序列的可变轻链结构域； zz. 005-C04-L2-1-20-0 包含对应于 SEQ ID NO:425 的核酸序列和 SEQ ID NO:497 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 309的核酸序列和SEQ ID NO: 237的氨基酸序列的可变轻链结构域； aaa. 005-C04-L2-1-20-1 包含对应于 SEQ ID NO:426 的核酸序列和 SEQ ID NO:498 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 310的核酸序列和SEQ ID NO: 238的氨基酸序列的可变轻链结构域； bbb. 005-C04-L2-1-21-7 包含对应于 SEQ ID NO:427 的核酸序列和 SEQ ID NO:499 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 311的核酸序列和SEQ ID NO: 239的氨基酸序列的可变轻链结构域； eee. 005-C04-L2-1-23-7 包含对应于 SEQ ID NO:428 的核酸序列和 SEQ ID NO:500 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 312的核酸序列和SEQ ID NO: 240的氨基酸序列的可变轻链结构域； ddd. 005-C04-L2-1-25-0 包含对应于 SEQ ID NO:429 的核酸序列和 SEQ ID NO:501 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 313的核酸序列和SEQ ID NO: 241的氨基酸序列的可变轻链结构域； eee. 005-C04-L2-1-25-4 包含对应于 SEQ ID NO:430 的核酸序列和 SEQ ID NO:502 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 314的核酸序列和SEQ ID NO: 242的氨基酸序列的可变轻链结构域； fff. 005-C04-L2-1-25-5 包含对应于 SEQ ID NO:431 的核酸序列和 SEQ ID NO:503 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 315的核酸序列和SEQ ID NO: 243的氨基酸序列的可变轻链结构域； ggg. 005-C04-L2-1-25-7 包含对应于 SEQ ID NO:432 的核酸序列和 SEQ ID NO:504 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 316的核酸序列和SEQ ID NO: 244的氨基酸序列的可变轻链结构域； hhh. 005-C04-L2-1-28-7 包含对应于 SEQ ID NO:433 的核酸序列和 SEQ ID NO:505 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 317的核酸序列和SEQ ID NO: 245的氨基酸序列的可变轻链结构域； iii.005-C04-L2-1-3-2 包含对应于 SEQ ID NO:434 的核酸序列和 SEQ ID NO:506 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 318的核酸序列和SEQ ID NO: 246的氨基酸序列的可变轻链结构域； jjj. 005-C04-L2-1-31-4 包含对应于 SEQ ID NO:435 的核酸序列和 SEQ ID NO: 507 ^氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 319的核酸序列和SEQ ID NO: 247的氨基酸序列的可变轻链结构域； kkk. 005-C04-L2-1-31-7 包含对应于 SEQ ID NO:436 的核酸序列和 SEQ ID NO:508 ^氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 320的核酸序列和SEQ ID NO: 248的氨基酸序列的可变轻链结构域； · 111.005-C04-L2-1-32-4 包含对应于 SEQ ID NO:437 的核酸序列和 SEQ ID NO:509 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 321的核酸序列和SEQ ID NO: 249的氨基酸序列的可变轻链结构域； mmm. 005-C04-L2-1-33-7 包含对应于 SEQ ID NO:438 的核酸序列和 SEQ ID NO:510 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:322的核酸序列和SEQ ID NO: 250的氨基酸序列的可变轻链结构域； nnn. 005-C04-L2-1-36-6 包含对应于 SEQ ID NO:439 的核酸序列和 SEQ ID NO:511 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:323的核酸序列和SEQ ID NO: 251的氨基酸序列的可变轻链结构域； · 000.005-C04-L2-1-38-3 包含对应于 SEQ ID NO:440 的核酸序列和 SEQ ID NO:512 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 324的核酸序列和SEQ ID NO: 252的氨基酸序列的可变轻链结构域； PPP. 005-C04-L2-1-4-5 包含对应于 SEQ ID NO:441 的核酸序列和 SEQ ID NO:513 ^氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 325的核酸序列和SEQ ID NO: 253的氨基酸序列的可变轻链结构域； qqq. 005-C04-L2-1-40-2 包含对应于 SEQ ID NO:442 的核酸序列和 SEQ ID NO:514 ^氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO: 326的核酸序列和SEQ ID NO: 254的氨基酸序列的可变轻链结构域； rrr. 005-C04-L2-1-40-7 包含对应于 SEQ ID NO:443 的核酸序列和 SEQ ID NO:515 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:327的核酸序列和SEQ ID NO: 255的氨基酸序列的可变轻链结构域； sss. 005-C04-L2-1-42-0 包含对应于 SEQ ID NO:444 的核酸序列和 SEQ ID NO:516 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:328的核酸序列和SEQ ID NO: 256的氨基酸序列的可变轻链结构域； ttt. 005-C04-L2-1-47-0 包含对应于 SEQ ID NO:445 的核酸序列和 SEQ ID NO:517 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:329的核酸序列和SEQ ID NO: 257的氨基酸序列的可变轻链结构域； UUU. 005-C04-L2-1-48-3 包含对应于 SEQ ID NO:446 的核酸序列和 SEQ ID NO:518 的氨基酸序列的可变重链结构域，并且包含具有SEQ ID NO:330的核酸序列和SEQ ID NO: 258的氨基酸序列的可变轻链结构域。
7.如权利要求3所述的抗体或抗原结合片段，其中 a.所述抗体包含对应于SEQID N0:6、12、17、23、28、33的CDR中的1、2、3、4、5或6个;或者 b.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:103、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 c.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:103、105、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 d.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:6、12、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 e.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:6、12、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 f.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:102、106、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 g.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:102、106、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 h.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:103、108、17、137、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 i.所述抗体包含对应于SEQ ID N0:6、12、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 j.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、114、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 k.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、104、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 I.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、lll、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 m.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 η.所述抗体包含对应于 SEQ ID Ν0:102、118、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 ο.所述抗体包含对应于 SEQ ID Ν0:6、12、17、23、28、143 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 P.所述抗体包含对应于 SEQ ID Ν0:6、12、17、23、28、145 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 q.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、12、17、23、28、144 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 r.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、12、17、23、28、146 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 s.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、110、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 t.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、110、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 u.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或·6个；或者 V.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、127、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 w.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、12、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者X.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、117、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 y.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 Z.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、115、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 aa.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、12、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 bb.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、119、17、136、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 ee.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、116、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 dd.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、107、17、136、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 ee.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、108、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 ff.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、119、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 gg.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、133、17、136、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 hh.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、123、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 ii.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、120、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 jj.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、125、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 kk.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、134、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 11.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、119、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 mm.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、128、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 nn.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、122、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者 00.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:6、124、17、23、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或 6个；或者pp.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、106、17、136、28、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 qq.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、118、17、135、28、33 的 CDR 中的 I、2、3、4、5 或6个；或者 rr.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 ss.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 tt.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、130、17、23、139、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 uu.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、lll、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 W.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、114、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 ww.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、116、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 XX.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、119、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 yy.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、112、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 zz.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、116、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5 或6个；或者 aaa.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 bbb.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、116、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 eee.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、109、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 ddd.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、120、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 eee.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、105、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 fff.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、132、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 ggg.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、120、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 hhh.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、129、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 iii.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、117、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 jjj.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、129、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者·kkk.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 103、104、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 · 111.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、107、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 mmm.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、113、17、23、140、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 nnn.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、131、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 ·000.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、115、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 PPP.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:103、119、17、136、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 qqq.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、109、17、23、138、33 的 CDR 中的 I、2、3、4、5或6个；或者 rrr.所述抗体包含对应于 SEQ ID NO: 102、121、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者 sss.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、126、17、23、142、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者· ttt.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、105、17、23、141、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个；或者· UUU.所述抗体包含对应于 SEQ ID N0:102、108、17、23、138、33 的 CDR 中的 1、2、3、4、5或6个。
8.如权利要求1-7所述的抗体和抗原结合片段，其中所述抗体由抗原结合区组成，所述抗原结合区特异性结合至PRLR的一个或多个区域，或者对PRLR的一个或多个区域具有高亲和力，PRLR的氨基酸序列如SEQ ID N0:70和SEQ ID NO:70的人多态变体的氨基酸位置1-210所示，其中亲和力为至少30nM，更优选具有低于约IOnM的亲和力，或者甚至更优选具有低于InM的亲和力。
9.如权利要求1-8所述的抗体，其中所述重链恒定区为修饰或未修饰的IgGl、IgG2、IgG3 或 IgG4。
10.一种分离的核酸序列，其编码权利要求1-9中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
11.如权利要求10所述的分离的核酸序列,其中所述核酸序列如表5所示。
12.表达载体,其包含权利要求10和11的核酸序列。
13.宿主细胞，其包含权利要求12的载体或者权利要求10和11的核酸分子，其中所述宿主细胞可以是高等真核宿主细胞如哺乳动物细胞，低等真核宿主细胞如酵母细胞，并且可以是原核细胞如细菌细胞。
14.一种利用权利要求13的宿主细胞产生抗体或抗原结合片段的方法，所述方法包括在合适的条件下培养权利要求的宿主细胞并回收所述抗体。
15.通过权利要求14的方法产生的抗体或抗原结合片段。
16.权利要求1-9中任一项的抗体或抗原结合片段，其纯化至至少95重量％同质性。
17.作为药物的权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段。
18.—种药物组合物，其包含权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段以及药学可接受的载体，所述载体包含赋形剂(recipient)和助剂。
19.包含权利要求1-9的抗体的试剂盒，其包含治疗有效量的抗体005-C04或其成熟变体，包装在容器中，所述试剂盒任选包含第二治疗剂，并且还包含附着至所述容器或者与所述容器一起包装的标签，所述标签描述所述容器的内容物并提供使用所述容器的内容物的适应症和/或说明书以治疗子宫内膜异位症、子宫腺肌病、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发、良性前列腺增生、纤维瘤，或者用于非激素女性避孕，或者治疗联合激素疗法(即雌激素加上黄体酮疗法)下的妇女以抑制乳腺上皮细胞增殖。
20.用于治疗和/或预防子宫内膜异位症和子宫腺肌病(宫内子宫内膜异位症)的PRLR中和抗体或抗原结合片段。
21.如权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段，其用于治疗和/或预防子宫内膜异位症和子宫腺肌病(宫内子宫内膜异位症)。
22.用于女性避孕的PRLR中和抗体或抗原结合片段。
23.如权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段，其用于女性避孕。
24.用于治疗良性乳房疾病和乳腺痛的PRLR中和抗体或抗原结合片段。
25.如权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段，其用于治疗良性乳房疾病和乳腺痛。
26.用于抑制泌乳的PRLR中和抗体或抗原结合片段。
27.如权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段，其用于抑制泌乳。
28.用于治疗良性前列腺增生的PRLR中和抗体或抗原结合片段。
29.如权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段，其用于治疗良性前列腺增生。
30.用于治疗高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发的PRLR中和抗体或抗原结合片段。
31.如权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段，其用于治疗高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发。
32.用于治疗接受联合激素疗法的妇女的PRLR中和抗体或抗原结合片段。
33.如权利要求1-9所述的抗体或抗原结合片段，其用于治疗接受联合激素疗法的妇女。
34.权利要求32和/或33所述的抗体或抗原结合片段的用途，其中所述联合激素疗法为雌激素加上黄体酮疗法。
35.权利要求1-9所述的抗体或者包含权利要求1-9所述的PRLR抗体或抗原结合片段的权利要求18的药物组合物形式的抗体用于肠胃外给药的用途，其中肠胃外递送的方法包括体表、动脉内、肌肉内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹腔内、子宫内、阴道或鼻内给药。
36.如权利要求18所述的药物组合物，其包含权利要求1-9的PRLR抗体或抗原结合片段或者其成熟变体，与至少一种其他物质组合。
全文摘要
本发明涉及中和催乳素受体抗体005-C04及其成熟形式，和抗原结合片段，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗或预防催乳素受体介导的良性病症和适应症如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、非激素女性避孕、良性乳房疾病和乳腺痛、泌乳抑制、良性前列腺增生、纤维瘤、高催乳素血症性和正常催乳素血症性脱发中的用途，以及在联合激素疗法中协同治疗以抑制乳腺上皮细胞增殖中的用途。本发明的抗体阻断催乳素受体介导的信号传导。
文档编号A61P35/00GK102947338SQ201080063347
公开日2013年2月27日 申请日期2010年11月18日 优先权日2009年12月10日
发明者C·奥托, S·沃尔夫, C·弗莱贝格, A·哈尔恩加, S·格雷文, M·特劳特魏茵, S·布鲁德, A·艾克, A·威尔恩 申请人:拜耳知识产权有限责任公司