可吸入制剂的制作方法

专利名称：可吸入制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可吸入制剂，生产这种可吸入制剂的方法和含有这种可吸入制剂的药物组合物。
背景技术：
干粉吸入(DPI)的药物疗法已多年用于治疗呼吸疾病，如慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，支气管炎，过敏，鼻炎和哮喘。相比于口服药物的摄入，仅仅需要相对较小的剂量就能进行有效治疗，因为首过代谢显著降低。这种药物小剂量降低了身体对药物的暴露并最小化副作用。由于局部肺递送药物直接摄取到作用位点，也降低了全身不良作用。较低的剂量方案，尤其是担心昂贵的治疗药物时，也可能提供相当大的成本节约。现在采用肺部药物递送治疗非肺部疾病已越来越引起人们更大的兴趣。DPI疗法的成功取决于许多因素，包括活性成分的生物方面，制剂的理化性质，以及吸入器的性能。干粉剂量递送的效率也取决于所述颗粒粒径，粒径分布，形状和粉末的表面形态。在考虑最佳情况的同时，药物颗粒如果粒径为Γ5 μ m，则具有很高的表面积/质量之比，而因此往往是具有高内聚力而导致气溶效率差而由此发生呼吸道沉积。正因为如此，当与较大和较粗的惰性载体物质掺混时其递送至肺传统上要进行增强。一旦吸入，其目的是从载体释放出药物颗粒而进入并渗透肺部，而同时载体本身在上呼吸道产生影响而被消化。DPI疗法可以递送单一活性剂，或可以提供组合活性剂。组合吸入疗法已用于治疗呼吸疾病而组合疗法包括吸入皮质类固醇(ICS)和长效β 2-激动剂(LABA)，这将会连同协同药理作用一起而向患者提供便利性的优点，从而产生更好的患者顺从性和疗效。然而，对于在相同粉末或推进剂制剂中包含两种或更多种活性药物成分(API)的组合产品还有许多技术挑战。这些问题对于以高度不同剂量存在或储存于不良环境中的API来说更得到放大。目前市场上销售的组合产品将API包含于单一制剂和剂量容器中。技术问题源自需要同时处理两种API。在悬浮液计量剂量吸入器(MDI)制剂中，所述颗粒特性的差异可能会导致API悬浮特性差异和容器器壁损失，导致产品性能变化。器壁损失(wall loss)能够通过容器器壁非粘性涂层而潜在地最小化。虽然制剂中的差异已经通过将其在两个容器中分开处理而解决，但是这将使MDI更笨重而潜在地需要更大的努力才能驱动。如果所有的API都是可溶的而且在助推剂中是化学稳定的或使一种药物溶解而另一种药物悬浮于助推剂中时，在MDI中具有一种溶液制剂是可能的。相比之下，DPI制剂取决于其中API颗粒附着于载体乳糖表面的掺混物的使用。乳糖是用于DPI中的主要载体，其性能是高度可变的，而要取决于其细粒用量、表面粗糙度、多态形式、生产批量和级别。一种API比另一种API不可预知或优先地粘附于乳糖上，加上一种或两种药物的自集聚作用，会造成内容隔离(content segregation)和剂量的不均勻。正如在API、载体和容器表面之间不同相互作用中证实的API之间在所述颗粒性质方面的任何差异，可能会导致所述细颗粒分数(fine particle fraction),设备停留和剂量可变性发生变化。因此，仍需要更好的DPI制剂和载体才能允许多种API进行有效剂量(给药，dosing)。任何已经囊括于本发明说明书中对文献、效果、材料、设备、制品等的讨论，都仅为提供本发明上下文内容之目的。这并不能藉此承认任何或所有这些问题构成了现有技术基础的部分，或在本发明相关领域内常见的一般性常识，如其在本申请的每一项权利要求的优先权日期之前已存在。

发明内容
本发明人已经发现，由两种或更多种活性剂连同至少部分是晶体形式(结晶形式)的赋形剂一起可能形成可吸入颗粒，而尤其是以干颗粒吸入器(DPI)使用时，这些颗粒可以 具有有利的性质。以可呼吸尺寸而含有两种或更多种活性剂和至少部分以晶体形式的赋形剂提供的颗粒，尚属首次。传统上，可吸入制剂由可呼吸尺寸的活性剂的颗粒连同较大非可呼吸载体颗粒构成。本发明已经发现，形成含有两种或更多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂的可呼吸尺寸的颗粒是可能的。能够形成既含有活性剂又含赋形剂的限定尺寸的均匀颗粒用途很大，因为这容许形成更加均匀的颗粒制剂而采用更可管理的颗粒向患者提供活性齐Li的革巴向递送。因此，在本发明的第一实施方式中，提供了一种包含两种或更多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂的可吸入颗粒，其中所述颗粒是可呼吸尺寸的。本发明适用于可吸入制剂，这种制剂一般将由多个颗粒构成。因此，在给定的组合物中一般将有大量的颗粒。这种颗粒聚集体将包含至少一种而一般是大量本文中公开的颗粒。因此，在本发明的另一实施方式中，提供的可吸入颗粒包含两种或更多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂，其中所述颗粒是可呼吸尺寸的。在本发明的实施方式中，在总的颗粒聚集体(collection of particles)中至少1%，至少2%，至少5%，至少10%，至少15%，至少20%，至少25%，至少30%，至少35%，至少40%，至少45%，至少50%，至少60%，至少70%，至少80%，至少90%，至少95%，至少98%，至少99%或100%的颗粒是根据本发明在本文中公开的颗粒。因此，本发明已发现一种具有可呼吸尺寸的新型颗粒，其包含活性剂和如本文中所述的赋形剂。所述颗粒含有赋形剂。这可以当作是一种填充剂(bulking agent)。这种赋形剂存在而辅助制剂和/或有助于可吸入颗粒的性能，而非其自身对患者有生理影响作用。然而，在一些实施例中，所述赋形剂自身可能也具有生理效应。不过，因为这种赋形剂是用于实现所述颗粒的所需制剂和/或性能特性，而不是其在患者身上引起的这种生理效应，因此仍被当做赋形剂。为了避免疑惑，本发明涵盖了像甘露醇的赋形剂。因此，甘露醇可以当作本发明之目的的赋形剂或填充剂，而不管甘露醇已经证实对身体具有生理效应的事实。传统载体颗粒系统需要将所述活性剂研磨至可呼吸的尺寸而随后与较大的载体颗粒混合。典型的活性剂剂量是相对小的(毫克级)而不可能向患者递送如此之小的剂量。因此，有必要使用附加的赋形剂‘填充(bulk out)’整个组合物，才能有助于生产和递送。通过将所述活性剂与较大载体颗粒混合，这种制备而成的整个制剂能够是易于管理的尺寸的，但是患者仍会接收到所需剂量的活性剂。另外，采用了较大的颗粒辅助制剂，因为这避免了与1 3μπι级的小颗粒相关的一些麻烦，比如聚结和流动性差。然而，因为活性剂在按照可预测的模式递送期间并不总是与较大载体分离，所以对于这种方法，仍存障碍。因为不同活性剂可能以不同亲合力附着于载体颗粒而很难确保患者接受到每种制剂的所需剂量，所以仍然存在与组合产品相关的具体问题。同样，不同活性颗粒可能在形状上不同而由此在递送期间出现非常不同的迁移性质(flight property)。这可能会导致递送剂量和/或定位产生差异。因此，迄今为止，对于向呼吸道中具体靶位点递送精确剂量还有难度。本发明至少以其优选的形式，通过将所有活性剂和所述赋形剂一起混合到单一颗粒中而旨在克服这些障碍中的一些或所有障碍。这具有许多优点。将多种活性剂一起放入单一颗粒中是指两种活性剂将会在同一时间递送至同一靶位点。这避免了与具有不同空气动力学特性的不同活性剂相关的问题。这使得多种活性剂能够实现高度靶向递送，例如，多种活性剂靶向同一细胞。通过将这些活性剂和赋形剂一起混合是指这种组合物的所有颗粒 包含所述活性剂和大量非功能性载体或填充剂，而不是少量活性剂颗粒。另外，所述颗粒至少部分是晶体。对于首次制备限定均匀形状的颗粒而可以改善和标准化其空气动力学性能，是可能的。结晶度也可以有助于稳定性和长期储存，对此有许多缘由，包括避免或最小化无定形颗粒转化成颗粒形态学相关退变的更多晶体形式，并改善了可能降低或最小化聚结作用或其它像与容器发生不良相互作用的有害表面现象的表面性质。据另外发现，本发明的颗粒能够由至少一种活性剂和赋形剂组合而形成，其中所述颗粒至少部分或基本上都是中空的。这有多种优点，因为中空颗粒，当相比于同等尺寸的实心颗粒时，将会具有较低的密度而能够导致空气动力学和雾化性质(aerosolisationproperty)得到改善。由此可见，当考虑颗粒的空气动力学直径时，这取决于所述颗粒的物理直径和密度。空气动力学直径能够通过考虑以下公式而进行近似4 = d,
''Po ^其中da=空气动力学直径，de=球粒体的等体积直径(equivalent volumediameter)(与非球形颗粒体积相同的球粒体直径)，Pp=颗粒的密度，Pp=单位密度(lg/cm3)，而X =动力学形状因子。动力学形状因子是指形状对颗粒运动的影响。这是非球形颗粒在空气中运动经受的阻力与具有相同体积和速度的球粒体在空气中运动时经受的阻力之比。因此，通过形成中空颗粒，就有可能实现给定的颗粒尺寸具有较低的总空气动力学直径或实现较大的颗粒具有相同的空气动力学直径。因为较大的颗粒易于配制(formulate)和控制，因此中空颗粒具有独特的优势而容许提高实际颗粒的尺寸却不会相应地增加空气动力学直径。因此，根据本发明的其它实施方式，提供了包含一种或多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂的中空可吸入颗粒，其中所述颗粒是可呼吸尺寸的。
具体实施方式
包括两种或更多种活性剂。因此，在另一实施方式中，提供了一种包含一种或多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂的可吸入颗粒，其中所述颗粒是可呼吸尺寸而中空的。在某些实施方式中，本发明的颗粒基本上由单种或两种或更多种活性剂和赋形剂构成。在整个本说明书内，术语“基本上由...构成”或“基本上是由...构成的”预想用于排除将会从实质上影响要求保护的组合物性质的成分(element)。对于可吸入，是指空气动力学直径小于20 μ m的颗粒。这使之能够将包含两种或更多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂的颗粒靶向递送至呼吸道的区域。颗粒如果能够吸入而沉积至口咽、上气道(包括气管)和下气道(包括支气管和细支气管)中之一或多处，或沉积于肺泡中，就被当作是可呼吸的。在具体实施方式
中，可呼吸的颗粒能够沉积于下气道中。如此提供的颗粒能够用于吸入疗法。本发明容许更好地设计具有有利的粒径分布的颗粒。因此，就有可能制备易于处理而能够以更好的特异性和成功性将活性剂递送到位的颗粒。在一个实施方式中，所述赋形剂可以选自任何在所述颗粒中可至少部分为晶体形式并可用于肺部给予的赋形剂。典型的赋形剂包括糖，糖醇，氨基酸和其它赋形剂。所述赋形剂可以选自糖和糖醇(包括甘露醇，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，乳糖，右旋糖，山梨醇，麦芽糖醇，麦芽糊精)；氨基酸(包括甘氨酸，亮氨酸，三亮氨酸(trileucine)，精氨酸，苏氨酸，苯丙 氨酸，天门冬氨酸)；及其它赋形剂如氯化钠，聚乳酸乙醇酸或聚乙二醇。特别的赋形剂是甘露醇。另一特别的赋形剂是葡萄糖。这两种赋形剂具有相对较低的Tg。这是指所述赋形剂将会更易于以晶体形式存在于颗粒中。在一个具体实施方式
中，所述赋形剂是基于其所具有的Tg〈150°C而进行选择的。在另一个实施方式中，所述赋形剂是基于其所具有的了8〈100138〈601或了8〈501而进行选择的。具体的Tg值则<40°C，<35 °C, <30 °C, <25 °C, <20 °C, <15°C, <10°C, <5 V, <0V, <~5V, <~01V, <~15V, <-20 V,〈-25 °C。所述颗粒可以包含单种赋形剂。在另外的实施方式中，所述颗粒可以包含两种或更多种赋形剂。所述颗粒可以包含1，2，3，4，5，6，7，8或更多种赋形剂。所述赋形剂至少部分以晶体形式存在。在具体的实施方式中，所述赋形剂绝大多数以晶体形式存在。在一些实施方式中，所述赋形剂以约1%，约2%，约3%，约4%，约5%，约6%，约7%，约8%,约 9%，约 10%，约 20%，约 30%，约 40%，约 50%，约 60%，约 70%，约 80%，约 90%，约 95% 或约100%晶体形式存在。本发明的一个具体实施方式
所具有的赋形剂包括绝大多数以晶体形式存在的甘露醇，其可以是约50%，约60%，约70%，约80%，约90%，约95%或约100%的晶体形式。在一些实施方式中，至少一种活性剂在所述颗粒中是以晶体形式的。在一个实施方式中，活性剂以约10%，约20%，约30%，约40%，约50%，约60%，约70%，约80%，约90%或约100%晶体形式存在。在另一个实施方式中，两种或更多种活性剂以约10%，约20%，约30%，约40%，约50%，约60%，约70%，约80%，约90%或约100%晶体形式存在。在一些实施方式中，所述颗粒包含约至少10%赋形剂。在另一实施方式中，所述颗粒包含约至少20%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少30%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少40%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少50%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少60%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少70%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少80%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少90%赋形齐U。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少95%赋形剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含约至少99%赋形剂。具体的实施方式包含至少约40%的赋形剂。其它具体实施方式
包含至少50%的赋形剂。还有的其它具体实施方式
包含约至少80%的赋形剂。增加赋形剂的含量可以提高颗粒的结晶度。因此，赋形剂的量可以经过选择而达到所需的结晶度。赋形剂的量和结晶度之间可能存在一个线性关系。然而，对于一些颗粒而言，结晶度和赋形剂百分含量之间可能存在非线性的关系。在一个实施方式中，结晶度百分数大于或等于所述颗粒中存在的赋形剂的百分含量。例如，含有80%的赋形剂的颗粒将会具有至少80%或更高的晶体。在另一实施方式中，结晶度百分数大于所述颗粒中存在的赋形剂的百分含量。在该实施方式中，结晶度百分数超过了所述颗粒中存在的赋形剂的百分含量。在具体实施方式
中，结晶度百分数至少比赋形剂百分含量高出1%。例如，具有80%赋形剂的颗粒将具有至少81%的结晶度。在另外的实施方式中，结晶度百分数比赋形剂百分含量高出至少2%，至少3%，至少4%，至少5%，至少 6%,至少7%，至少8%，至少9%，至少10%，至少15%，至少20%，至少25%或至少30%。迄今为止，还没有见到更高的结晶度百分数vs.赋形剂百分含量。本发明首次提供了将活性剂和赋形剂混合而生产高度结晶的颗粒的系统。通过将这些组分构成到一起，就有可能至少部分由于颗粒的结晶性质而实现颗粒性能改善。因此，根据本发明另一实施方式，提供的可呼吸尺寸的可吸入颗粒包含了一种或多种活性剂和赋形剂，其中所述颗粒的结晶度百分数大于所述颗粒中存在的赋形剂的百分含量。具体的实施方式包括两种或更多种活性剂。因此，在另一实施方式中，提供了一种可呼吸尺寸的可吸入颗粒，包含了一种或多种活性剂和赋形剂，其中所述颗粒的结晶度百分数大于所述颗粒中存在的赋形剂的百分含量。所述颗粒中存在的活性剂含量可能影响颗粒的物理性质，例如，颗粒的形态学和空气动力学性能。在整个组合物中存在少量活性剂，是指所述颗粒主要是由赋形剂构成的而所述赋形剂的物理特性可能整体上决定了该颗粒的特性。例如，如果赋形剂采取主要的晶体结构并在整个颗粒中以足够含量存在，则这可能致使另外的无定形活性剂进入晶体组合物中。然而，如果所述活性剂主要存在于该组合物中，则它们可能决定了所述颗粒的整体性质。每一种活性剂的含量将也会对颗粒的生理性质产生影响。在一个实施方式中，颗粒中存在的活性剂总含量为约1%。在另外的实施方式中，存在的活性剂总含量为约2%，约3%，约4%，约5%，约6%，约7%，约8%，约9%，约10%，约11%，约12%,约 13%,约 14%,约 15%,约 16%,约 17%,约 18%,约 19%,约 20%,约 25%,约 30%,约 35%,约40%,约 45%，约 50%，约 55%，约 60%，约 65%，约 70%，约 75%，约 80%，约 85% 或约 90%。在另一实施方式中，颗粒中存在的活性剂含量高达约50%。在还有的其它实施方式中，颗粒中存在的活性剂含量高达约40%，高达约30%，高达约20%，高达约15%或高达约10%。本发明提供的颗粒，能够用于吸入疗法。因此，足量的颗粒呈可呼吸尺寸是很重要的。这使得足量的活性剂达到患者的靶区域。这种靶区域包括肺泡，包括支气管和细支气管的下气道，上气道，例如气管和/或口咽中的一个或多个。所述颗粒特性经过正确选择，使之能够向呼吸道的具体位置靶向递送。当设计可呼吸颗粒时，能够小心控制颗粒特性而确保足量颗粒呈所需可呼吸尺寸，以便足够的活性剂递送至所需的区域，是合乎需要的。
如果需要能够将药剂递送至支气管和细支气管，则需要进行合适的颗粒设计，才能使颗粒转运至靶区域而不会沉积于上气道。同样，在某些情况下，特异性地靶向上气道可能是合乎需要的而再次需要进行正确的颗粒设计。本发明提供了一种设计可呼吸尺寸的颗粒的可靠而可再现的方法。当形成本发明的颗粒时，应该理解到，大量的物理颗粒会形成而大量的颗粒能够适用于可吸入治疗。当考虑大量颗粒时，预期将会存在各种颗粒尺寸的分布，其范围从非常小至非常大不等。在给定尺寸范围内颗粒尺寸随着颗粒的百分数呈正态分布。因此，当考虑本发明的颗粒时，所述颗粒尺寸可以当作是平均颗粒尺寸。因此，例如，如果所述颗粒声称具有约广3 μ m的尺寸，则这表示是平均颗粒尺寸，某些颗粒会小于或大于平均颗粒尺寸。因此，当提及由7μπ 颗粒构成时，本发明预想涵盖平均颗粒尺寸约7μπ 的颗粒。显而易见，当形成这种尺寸的颗粒时会预期出现颗粒尺寸的一些变化，而具有类似于本发明颗粒平均尺寸的颗粒预想都落入本发明的范围内。在一些实施方式中，这个平均尺寸可以是颗粒尺寸平均值。在另外的实施方式中，所述颗粒尺寸可以是颗粒尺寸的中值。 本发明提供了可呼吸尺寸的颗粒。样品中颗粒的实际直径范围将会取决于像颗粒组成和合成方法这样的因素。颗粒尺寸的分布能够进行选择而实现所述活性剂向呼吸道中靶区域的所需递送。对于给定样品分离出不同尺寸的部分是可能的，或选择合成条件而有助于具体尺寸范围也是可能的。这可以使之能够出现预选择的尺寸分布。作为一个实例，在给定样品中20%，40%或50%的颗粒可能处于I飞μ m的范围。因此，本发明的实施方式中，颗粒百分数可以是处于可呼吸尺寸的百分数。例如，使用本发明颗粒形成的粉末可能包含10%的可呼吸尺寸的颗粒，而其余颗粒是非可呼吸的。一般而言，可呼吸颗粒量最大化是优选的。能够到达靶递送区域的颗粒越多，可能所需要的活性剂总剂量就越低。一般优选最小化向患者提供的剂量。这将会降低患者不利事件，包括不良副作用的可能性，并因为所需要的活性剂用量变少也降低了药物成本。例如，如果一种可吸入药物需要向下气道递送Img活性剂而需要可呼吸尺寸的颗粒为1%，则在这种剂量中所述活性剂的总用量可能有必要显著较高才能确保Img到达下气道。相比之下，如果所需可呼吸尺寸的颗粒为50%的颗粒，则需要的总剂量就会低很多，因为一半的颗粒应该到达靶区域。因此，如果组合物中可呼吸颗粒的含量实现最大化将会是有利的。因此，根据本发明的一方面，约1%的颗粒是(da(ll)是可呼吸尺寸的。在另一实施方式中，约 5% 的颗粒(dQ.Q5)，约 10% (do」)，约 20% (d0.2)，约 30% (d0.3),约 40% (d0.4),约50% (da5)，约 60% (da6)，约 70% (d0.7)，约 80% (d0.8)，约 90% (da9)，约 95% (d0.95)，约 98%(d0 98)，约99% (d0.99)或约100% (Cl1)的颗粒是可呼吸尺寸的。所述颗粒可以根据其空气动力学直径进行测定。空气动力学直径提供了可吸入颗粒的有用测定方法，而考虑了影响其空气动力学性质的因素。空气动力学直径能够用于比较具有不同物理尺度的颗粒并也考虑所述颗粒的密度及其尺寸。空气动力学直径能够通过考虑以下公式而进行近似估算空气动力学直径(CU)= P°_5dp，其中P是所述颗粒的密度，而dp是颗粒的物理直径。考虑空气动力学直径的优点在于其区分了具有不同空气动学性质而物理尺度类似的颗粒。作为一个实例，中空球粒将会具有比同等尺度的实心球粒更低的密度。即使这两种球粒的物理直径相同，空气动力学直径将会不同，而中空球粒空气动力学直径较低。同样地，看似不同形状或尺度的颗粒可能具有相同的空气动力学直径。考虑颗粒聚集体空气动力学直径的优点在于，这能够从经验上在冲击器(impactor)内进行测定而没有必要各个地研究每一颗粒而测定其物理尺寸。颗粒的吸入性质进行评价而获得测定达到所述颗粒的所述平均空气动力学直径的颗粒平均空气动力学性质。典型的测定方法将会确定各种空气动力学直径尺寸范围之中总颗粒的百分数为多少。在一个实施方式中，所述颗粒的平均空气动力学直径为约O. Of约20 μ m。在另一实施方式中，所述平均颗粒尺寸为约O. f约20 μ m。在还有的另一实施方式中，所述平均颗粒尺寸为约O. Γ约15 μ m,约O. 2 约15 μ m,约O. 2 约10 μ m,约O. 5 约10 μ m,约O. 8 约10 μ m,约I 约10 μ m,约I 约9 μ m,约I 约8 μ m,约I 约7 μ m,约I 约6 μ m,约I 约5 μ m,约约4 μ m,约约3 μ m,约约2 μ m。具体的平均空气动力学直径范围为约ΙμπΓ约5μ ，为约I μ πΓ约4μ ，和约 Iym 约 3 μ m0在还有的另一实施方式中，所述平均空气动力学直径为<约1(^!11，<约94111，<约 8 μ m, <约 7 μ m, <约 6 μ m, <约 5 μ m, <约 4 μ m, <约 3 μ m, <约 2 μ m, <约 I μ m。在还有的另一实施方式中，所述平均空气动力学直径为约14 111，约2 4 111，约3 4 111，
4μ m, 5 μ m, 6 μ m, 7 μ m 8 μ m。在还有的另一实施方式中，所述平均空气动力学直径为约5-20 μ m(大颗粒)，其可能会沉积于口咽和上气道，例如气管中。在还有的另一实施方式中，所述平均空气动力学直径为约l-5ym (小颗粒)，其可能沉积于下气道，例如支气管和细支气管中。在还有的另一实施方式中，所述平均空气动力学直径为约O. Of约I μπι (亚微米颗粒)，其可能沉积于肺泡中。在一个具体实施方式
中，所述平均空气动力学直径为约广约3μπι。在还有的另一实施方式中，约90%的颗粒(da9)具有的平均尺寸为彡约ΙΟμ ，彡约 9 μ m, <约 8 μ m, <约 7 μ m, <约 6 μ m, <约 5 μ m, <约 4 μ m, <约 3 μ m, <约 2 μ m, <约Iym0在另一实施方式中，80%的颗粒(dQ.8)，70%的颗粒(dQ.7)，60%的颗粒(da6)，50%的颗粒(dQ.5)，40%的颗粒(da4)，30%的颗粒(dQ.3)，20%的颗粒(da2)或10%的颗粒(dQ. J，小于上述尺寸中的至少一个尺寸。在另一实施方式中，所述颗粒能够具有2μ m+/-l μ m, +/-Ο. 5 μ m, +/-Ο. 2 μ m或 +/-0. I μ m ；3 μ m+/_l μ m, +/-0· 5 μ m, +/-0· 2 μ m 或 +/-0· I μ m ；4 μ m+/_l μ m,+/—0. 5 u m, +/—0. 2 μ m 或 +/-0. I u m ；5 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 μ m 或 +/-0. I u m ；
6u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 y m 或 +/-0. I u m ；7 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 y m 或+/-0. I u m ；8 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m, +/-0. 2 y m 或 +/-0. I u m ；9 u m+/—I u m，+/-0. 5 u m,+/-0· 2 μ m 或 +/-0· I μ m ;或 10 μ m+/_l μ m, +/-0· 5 μ m, +/-0· 2 μ m 或 +/-0· I μ m 的平均尺寸。正如以上进行的讨论，这可能是总颗粒仅仅一定百分数是可呼吸尺寸的。因此，本发明专门涵盖了其中颗粒百分数为以上所概括的平均尺寸的情况。具体的百分数包括约1%的颗粒(dQ.Q1)，约 5% 的颗粒(dQ.Q5)，约 10% (Clai)，约 20% (d0.2)，约 30% (d0.3)，约 40% (da4)，约 50% (d0.5)，约 60% (d0.6)，约 70% (d0.7)，约 80% (d0.8)，约 90% (d0.9)，约 95% (d0.95)，约98% (d0.98)，约99% (da99)或约100% (Cl1)的颗粒属于以上概括的空气动力学直径。当考虑可吸入颗粒时，一种测定方法将会研究细颗粒剂量(fine particle dose,FPD),这是空气动力学直径< 5μηι的颗粒的总质量。这也可能考虑所述细颗粒分数(fineparticle fraction,FPF),其通过FPD除以加载剂量而进行计算。在一个实施方式中，所述细颗粒分数(FPF)彡约10%。在另一实施方式中，所述FPF彡约20%，彡约30%，彡约40%，彡约50%，彡约60%，彡约70%，彡约80%，彡约90%，彡约95%或约100%。FPF越大，到达靶区域的活性剂就越多。具体的FPF ^ 10%的加载剂量，^ 30%加载剂量或> 50%的加载剂量。在一个备选实施方式中，代替空气动力学直径，可能测定颗粒的具体尺寸而确定其平均尺寸。这可能是平均颗粒直径，包括直径的平均值或中值。这些实施方式并不限于球形颗粒而能够用于测定不规则颗粒。这可能会考虑颗粒的平均长度、宽度和/或高度。因为活性剂都存在于单一的可呼吸颗粒中，本发明能够容许限定剂量到达相同的 靶区域，例如相同的细胞。这根据疗法可能具有优势，因为采用限定剂量的靶向疗法成为可能。这也可能容许组合产品之间的协同效应，因为它们可以，例如，同时沉积于肺上皮细胞中的相同靶中。这比各种活性剂的物理混合物具有独特的优势。因此，在一个实施方式中，本发明的所述颗粒、组合物方法和用途容许向同一靶位点，例如，肺上皮细胞中的相同靶细胞递送不只一种活性剂。在另一实施方式中，向所述颗粒中可以添加组分而容许进行受控释放。这通过进一步将所述颗粒用聚合物涂层而实现。例如，这能够通过采用包含于组合物中的聚合物进行机械熔合或形成颗粒而实现。在还有的另一实施方式中，所述颗粒可以进一步含有表面活性剂或聚合物。这些可能用于如通过反溶剂的某些技术中共沉淀期间控制晶体生长。其它赋形剂可以是PH调节剂、抗氧化剂和调味剂。在本发明的一个方面，所述活性剂和所述赋形剂均匀混合于所述颗粒中。在另一实施方式中，一种活性剂主要存在于所述颗粒的表面上。在还有的另一实施方式中，两种或更多种活性剂主要存在于所述颗粒的表面上。在还有的另一实施方式中，一种活性剂主要存在于所述颗粒的内部。在还有的另一实施方式中，两种或更多种活性剂主要存在于所述颗粒的内部。因此，本发明涵盖了其中活性剂和赋形剂均匀混合于整个颗粒中的情况，也涵盖了其中这些组分并未均匀混合的情况。颗粒的形状可能会影响性质和/或用其制成的组合产品的性能。具体而言，颗粒的形状能够对其气雾化性质产生影响。而且，颗粒的形状能够对其处理性质产生影响。例如，基本均匀和/或基本呈球形的颗粒可能会改善气雾化性质并可以不太易于粘连到一起。这些颗粒可能能够改善流动性，这可以制成胶囊和/或更易于填充的器件(device)。在本发明的一个方面，所述颗粒主要呈球形。在另一个方面，所述颗粒呈卵形。在另外一个方面，所述颗粒呈椭圆形。在还有的另一方面，所述颗粒主要呈针状或纤维状。在还有的另一方面，所述颗粒主要呈片状或碎屑状。在还有的另一方面，所述颗粒主要呈锥形。在还有的另一方面，所述颗粒长而尖。在还有的另一方面，所述颗粒呈不规则形状。在另一个方面，所述颗粒具有基本均一的形状。
颗粒的表面情况可能会受到形成条件和也可能受到活性剂的选择的影响。在一些实施方式中，颗粒的表面可能是基本均一的。在一些实施方式中，该表面可能是有凹纹的(dimpled)。在一些实施方式中,表面可能含有附着于该表面的晶体形状颗粒。在一些实施方式中，表面可能含有类粘土材料(类似粘土的材料，clay like material)。在其它实施方式中，表面可能是平滑的。在还有的其它实施方式中，表面可能是粗糙化的。在还有的其它实施方式中，表面可能是波纹状的(corrugated)。在还有的其它实施方式中，该表面可能在所述表面上具有片状材料(plate like material)。在还有的其它实施方式中，该表面可能在所述颗粒表面上具有刺突(spike)。在一个具体实施方式
中所述颗粒是至少部分或基本上中空的。这根据颗粒的空气动力学直径而具有优势，并容许仍能够向下气道(或其它位置 )递送活性剂的更大颗粒。能够形成具有相同空气动力学性能的更大颗粒的能力是很有优势的，因为较大的颗粒易于处理。这可能正是因为干颗粒由溶液形成，各个组分并不会均匀混合。不期望受理论束缚，对此的一个理由可能是各个组分具有不同的溶解度，和/或不同的结晶速率。这可能会导致组分在最终颗粒中呈不均匀分布。例如，如果所述颗粒含有两种活性剂，而其二者都比所述赋形剂更易溶于初始溶液中，则随着所述颗粒形成而所述赋形剂首先从溶液中析出并主要采取晶体形式，而同时所述活性剂仍保留于溶液中。如果所述赋形剂在气液界面上结晶，你可能最终会由于对于给定液滴随着其干燥成颗粒溶液从外向内干燥而获得赋形剂主要处于所述颗粒表面之上或附近而活性剂主要形成于所述颗粒中心处或附近。另外，如果所述活性剂相比于所述赋形剂不太易溶，则其可能在所述赋形剂之前析出溶液。因此，所述活性剂可能处于所述颗粒表面之上或附近，而所述颗粒内部主要是赋形剂。所述活性剂可以完全形成于颗粒表面之上或可以一定程度或完全嵌埋于所述颗粒外表面上。同样，有可能的是所述活性剂之一不如所述赋形剂易溶，而其中一种活性剂是更易溶的。在这种情况下，可能是一种活性剂主要出现在颗粒表面之上或附近而另一种主要出现在所述颗粒中心之处或附近。其它因素可能具有相同的效应，例如，结晶速率或任何其它将会决定给定组分析出液相所处阶段的因素。因此，根据本发明的实施方式，所述颗粒可能含有一种或多种主要处于颗粒表面之上或附近的活性剂。根据另一实施方式，两种活性剂都出现在颗粒表面之上或附近。根据还有的其它实施方式，所述颗粒可以含有一种或多种主要处于颗粒中心之处或附近的活性剂。根据另外一个实施方式，两种活性剂据发现主要处于颗粒中心之处或附近。根据还有的其它实施方式，所述颗粒可以含有一种或多种主要处于颗粒表面之上或附近的活性剂和一种或多种主要处于颗粒中心之处或附近的活性剂。根据本发明还有的其它实施方式，所述颗粒可以含有主要处于颗粒表面之上或附近的赋形剂。根据还有的其它实施方式，所述颗粒可以含有主要处于颗粒中心之处或附近的赋形剂。根据还有的其它实施方式，所述颗粒可以含有活性剂和赋形剂基本均匀的混合物。通过选择合适的溶剂条件，有可能设计出考虑颗粒组分的溶解度和其它因素的特殊颗粒组合物。本发明包括含有两种或更多种活性剂的颗粒。在一个实施方式中，所述颗粒包含两种活性剂。在另一实施方式中，所述颗粒包含3种活性剂。在还有的另一实施方式中，所述颗粒包含4种活性剂。同样地，在某些实施方式中，所述颗粒包含单种活性剂。本发明能够使用的活性剂或药物的实例包括β -2激动剂、抗胆碱能药、肥大细胞稳定剂、类固醇、甲基黄嘌呤类、吸入皮质类固醇、茶碱、白细胞三烯改性剂长效β -2激动 齐U、短效β-2激动剂和/或全身性皮质类固醇。在一个具体实施方式
中，所述颗粒包含吸入皮质类固醇(ICS)和长效β 2-激动剂(LABA)。能够使用的药物具体实例包括丙酮化合物、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、倍氯米松、布地奈德、可的松、色甘酸、色甘酸钠、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、富马酸福莫特罗、氢化可的松、丙托胺(pratropium)、异丙托胺/沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、奥西那林、甲泼尼龙、莫米松、孟鲁司特、奈多罗米、奈多罗米钠、柯耐尔、吡布特罗、氢化泼尼松、丙酸盐、舒喘宁、沙美特罗、昔美酸沙美特罗、特布他林、茶碱、噻托铵、曲安缩松、扎鲁司特或齐留通。对于本发明之目的，“药物”包括各种药物活性成分，如例如，适用于吸入疗法的那些。一般而言，术语“药物”将会进行广义解释，包括而不限于，活性剂，药物和生物活性剂，以及生物药物。术语“药物(drug)”与术语药物(medicament)或活性剂可互换。例如，合适的药物因此可以选自镇痛药，(例如，可待因，双氢吗啡，麦角胺，芬太尼或吗啡)；心绞痛制剂(例如，地尔硫卓)；抗过敏剂(例如，色甘酸盐，酮替芬或奈多罗米)；抗感染剂(例如，头孢菌素，青霉素，链霉素，磺胺类，四环素类和戊双脒)；抗组胺(例如，美沙吡林)；抗发炎剂(例如，抗炎类固醇，倍氯米松(如二丙酸倍氯米松)，氟替卡松(如，丙酸氟替卡松)，氟尼缩松，布地奈德，罗氟耐德，糠酸莫米松(如糠酸莫米松)，环索奈德，曲安缩松(如，曲安奈德)6a, 9a_二氟-II β -轻基_16a_甲基_3_氧代_17a_丙酰氧基-雄甾-1，4_二烯-17 β -羧硫代酸，S-(2-氧代-四氢-呋喃 _3_ 基)酯)，(6a, lib, 16a, 17a) -6, 9- 二氟氟甲基)硫代]羰基}-ll-羟基-16-甲基-3-氧雄留-1，4-二烯-17-基2-糖酸，和(6a, lib, 16a, 17a) _6，9- 二氟 _17_{[(氟甲基)硫代]擬基} -11-轻基-16-甲基-3-氧雄甾-1，4- 二烯-17-基4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸)；镇咳药，(例如，那可汀)；支气管扩张剂，(例如，舒喘灵(例如，作为硫酸盐)，沙丁胺醇(例如，作为游离碱或硫酸盐)，沙美特罗(例如，作为昔美酸盐)，麻黄素，肾上腺素，酚丙喘宁(例如，作为氢溴酸盐)，双甲苯喘定，福莫特罗(例如，作为富马酸盐)，异丙基肾上腺素，奥西那林，苯福林，苯丙醇胺，吡布特罗(例如，作为乙酸盐)，茶丙喘宁(例如，作为盐酸盐)，哌喘定，特布他林(例如，作为硫酸盐)，异他林，妥布特罗，4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-(苯乙氧基)丙基]磺酰脲]乙基]-氨基]乙基-2 (3H)-苯并噻唑酮)，3- (4- {[6- ({(2R) -2-羟基-2- [4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]こ基}氨基)己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺，3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4_羟基-3-(羟基甲基)苯基]こ基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺，4-{(IR)-2-[ (6-{2-[ (2，6-ニ氯节基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-1-轻基こ基}-2-(轻基甲基)苯酹，2-羟基-5-((IR)-I-羟基-2-{[2-(4-{[(2R)-2-羟基-2-苯基こ基]氨基}苯基)こ基]氨基}こ基)苯甲酰胺，和8-羟基-5_{(1R)-1-羟基-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-1，I'-联苯基-3-基)氨基]苯基}こ基)氨基]こ基}喹啉-2(1H)_酮)；利尿剤，(例如，阿米洛利);抗胆碱能药，(例如，异丙托胺(例如，作为溴化物)，噻托铵，阿托品或氧托胺)；激素，(例如，可的松，氢化可的松或氢化泼尼松)；黄嘌呤，(例如，氨茶碱，胆茶碱，赖氨酸茶碱或长效茶喘平)；治疗性蛋白和肽，(例如，胰岛素)。除了以上所述的那些之外，对于本领域的那些技术人员是很明显的，在合适之处，这些药物可以以其盐(例如，碱金属或铵盐或作为酸加成盐)或酷(例如，低级烷基酷)或作为溶剂化物(例如，水化物)的形式而优化该药物的活性和/或稳定性。对于本领域的那些技术人员更进ー步很明显的是，在合适之处，这些药物可以以其纯异构体形式使用，例如，R-沙丁胺醇或R-福莫特罗。采用根据本发明的药物制剂给予的具体药物包括抗过敏剂，支气管扩张剂，￠-激动剂(例如，长效3激动剂)和适用于通过呼吸 吸入疗法治疗呼吸疾病的消炎类固醇，正如本文中的定义，例如色甘酸盐(例如，作为钠盐)，沙丁胺醇(例如，作为游离碱或硫酸盐)，沙美特罗(例如，作为昔美酸盐)，比托特罗，福莫特罗(例如，作为富马酸盐)，特布他林(例如，作为硫酸盐)，3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4_羟基-3-(羟基甲基)苯基]こ基}氨基)己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺，3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]こ基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯横酸胺，4- {(If ) -2-[ (6- {2-[ (2，6-ニ氯节基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基こ基}-2_(羟基甲基)苯 )，2_羟基-5-((1 R)-l-羟基-2-{[2-(4-{[ (2R)-2-轻基-2-苯基こ基]氨基}苯基)こ基]氨基'}こ基)苯甲酸胺，8-羟基-5-{(IR)-I-羟-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-1，V-联苯基-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]こ基}喹啉_2 (IH)-酮，茶丙喘宁(例如，作为盐酸盐)，倍氯米松的酷(例如，ニ丙酸酷)，氟替卡松的酯(例如，丙酸酷)，糠酸莫米松的酷(例如，糠酸酷)，布地奈德，地塞米松，氣尼缩松，曲安缩松，tripredane, (22R) -6a, 9a- ニ氣-113，21- ニ轻基-16a, 17a-丙基亚甲ニ氧基-4-孕烯-3，20- ニ酮。也可以采用适用于勃起功能障碍治疗的药物(例如，PDE-V抑制剂如盐酸瓦地那非，连同前列地尔和柠檬酸西地那非一起)。应该理解到，可以结合吸入器使用的药物并不仅限于本文中所述的那些。其它具体的活性剂包括平喘药/COPD [ |3-激动剂 I 奥西那林
ニ羟苯基异丙氨基乙醇 好内喘す + 〔内'那体 沙〗'胺醉
特布他林(硫酸盐)
酚丙喘宁 索特瑞醇 t托喹酚
I美特罗
权利要求
1.一种可吸入颗粒，包含两种或更多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂，其中所述颗粒具有可呼吸的尺寸。
2.一种可吸入颗粒，包含一种或多种活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂，其中所述颗粒具有可呼吸的尺寸并且是中空的。
3.—种可吸入颗粒，具有可呼吸的尺寸，包含一种或多种活性剂和赋形剂，其中所述颗粒的结晶度百分数大于所述颗粒中存在的赋形剂的百分含量。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的可吸入颗粒，包含两种或更多种活性剂。
5.可吸入多颗粒，包含一种或多种权利要求f4任一项所述的颗粒。
6.根据权利要求5所述的多颗粒，包含至少1%、至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%的权利要求I 4任一项所述的颗粒。
7.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述赋形剂大多数以晶体形式存在。
8.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述赋形剂选自糖和糖醇(包括甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、右旋糖、山梨醇、麦芽糖醇、麦芽糊精)；氨基酸(包括甘氨酸、亮氨酸、三亮氨酸、精氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、天门冬氨酸)；及其它赋形剂如氯化钠、聚乳酸乙醇酸或聚乙二醇。
9.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述赋形剂是甘露醇。
10.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述赋形剂以约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%或约100%的晶体形式存在。
11.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述至少一种活性剂以约1%、约 2%、约 3%、约 4%、约 5%、约 6%、约 7%、约 8%、约 9%、约 10%、约 20%、约 30%、约 40%、约 50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约100%的晶体形式存在。
12.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述颗粒含有约50%赋形剂、约60%赋形剂、约70%赋形剂、约80%赋形剂、约90%赋形剂、约95%赋形剂或约99%赋形剂。
13.根据权利要求5 10任一项所述的多颗粒，其中所述多颗粒的平均空气动力学直径为约O. 0Γ约20 μ m或约O. Γ约20 μ m、约O. Γ约15 μ m、约O. 2 约15 μ m、约O. 2 约10μ m、约O. 5 约10 μ m、约O. 8 约10 μ m、约I 约10 μ m、约I 约9 μ m、约I 约8 μ m、约 约7 μ m、约约6 μ m、约约5 μ m、约约4 μ m、约I 约3 μ m或约约2 μ m。
14.根据权利要求5 11任一项所述的多颗粒，其中约1%的颗粒(daΜ)、约5%的颗粒(d0.01)、约 10% (d01)、约 20% (d0 2)、约 30% (d0 3)、约 40% (d0.4)、约 50% (d0 5)、约 60% (d0.6)、约 70% (d0.7)、约 80% (d0.8)、约 90% (da9)、约 95% (d0.95)、约 98% (d0.98)、约 99% (d0.99)或约100% (Cl1)的颗粒具有可呼吸的尺寸。
15.根据权利要求5 12任一项所述的多颗粒，其中细颗粒分数(FPF)为> 约10%、>约20%、> 约 30%、> 约 40%、> 约 50%、> 约 60%、> 约 70%、> 约 80%、> 约 90%、> 约 95% 或约 100%。
16.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中 -所述活性剂和所述赋形剂在整个颗粒内是均匀混合的； -一种活性剂主要存在于所述颗粒的表面上和/或表面附近； -两种或更多种活性剂主要存在于所述颗粒的表面上和/或表面附近；-一种活性剂主要存在于所述颗粒的内部中和/或内部附近；或 -两种或更多种活性剂主要存在于所述颗粒的内部中和/或内部附近。
17.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述颗粒或多颗粒 主要为球形； 基本上为卵形； 基本上为捕圆形； 主要为片状或碎屑状； 主要为锥形； 主要为针状或纤维状； 为长而尖的； 为不规则形状的；或 具有基本上均一的形状。
18.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述颗粒或多颗粒的表面 是基本均匀的； 是有凹纹的； 含有附着于所述表面的晶体状颗粒； 含有类粘土材料； 含有附着于所述表面的片状或碎屑状颗粒； 是平滑的； 是粗糖化的； 是长而尖的和/或 是波纹状的。
19.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述颗粒或多颗粒是中空的。
20.根据任一前述权利要求所述的颗粒或多颗粒，其中所述活性剂选自β-2激动剂、抗胆碱能药、肥大细胞稳定剂、类固醇、甲基黄嘌呤类、吸入皮质类固醇、茶碱、白细胞三烯改性剂长效β -2激动剂、短效β -2激动剂和/或全身皮质类固醇。
21.根据任一前述权利要求所述的多颗粒，其中所述活性剂选自吸入皮质类固醇(ICS)和长效2-激动剂(LABA)，包括 福莫特罗和布地奈德； 沙美特罗和氟替卡松； 沙丁胺醇和倍氯米松； 糠酸莫米松/富马酸福莫特罗； 糠酸莫米松和昔美酸沙美特罗； 二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗； 二丙酸倍氯米松和昔美酸沙美特罗； 丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗； 布地奈德和昔美酸沙美特罗； 硫酸沙丁胺醇和丙酸氟替卡松； 硫酸沙丁胺醇和布地奈德；硫酸特布他林和二丙酸倍氯米松； 硫酸特布他林和丙酸氟替卡松；或 硫酸特布他林和布地奈德。
22.根据任一前述权利要求所述的多颗粒，其中所述多颗粒通过喷雾干燥形成。
23.一种干粉吸入器(DPI)，含有如权利要求5 22任一项所述的多颗粒。
24.一种向需要其的患者递送两种或更多种活性剂的组合的方法，包括给予权利要求5 22任一项中限定的多颗粒。
25.一种治疗患有呼吸或非呼吸疾病的患者的方法，所述方法包括给予权利要求5 22任一项中限定的多颗粒。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述呼吸或非呼吸疾病选自 呼吸疾病，包括COPD、支气管炎、过敏、鼻炎、囊性纤维化、肺部感染、结核病、流感、其它肺感染、肺癌和哮喘；或非呼吸疾病，包括糖尿病、高血压、高胆固醇血症、痛风、感染(细菌或病毒)、发热、疼痛(神经或肌肉)。
27.根据权利要求5 22任一项所述的多颗粒，用于治疗呼吸或非呼吸疾病。
28.权利要求5 22任一项限定的多颗粒在制备用于治疗呼吸或非呼吸疾病的药物中的用途。
29.一种向需要其的患者递送药物的方法，包括给予权利要求5 22任一项限定的多颗粒。
30.一种药物组合物，包含权利要求5 22任一项所述的多颗粒。
31.根据权利要求5 22任一项所述的多颗粒，作为药物而使用。
32.权利要求5 22任一项所述的多颗粒作为药物的用途。
33.根据权利要求5 22任一项所述的多颗粒，用于治疗呼吸或非呼吸疾病。
34.权利要求5 22任一项所述的多颗粒在治疗呼吸或非呼吸疾病中的用途。
35.根据权利要求33所述的多颗粒或根据权利要求34所述的用途，其中所述呼吸或非呼吸疾病选自 呼吸疾病，包括COPD、支气管炎、过敏、鼻炎、囊性纤维化、肺部感染、结核病、流感、其它肺感染、肺癌和哮喘；或 非呼吸疾病，包括糖尿病、高血压、高胆固醇血症、痛风、感染(细菌或病毒)、发热、疼痛(神经或肌肉)。
36.颗粒、多颗粒、组合物、用途或方法，基本上如此前参照所附的实施例和/或附图
所描述的，但不包括如果存在的对照实施例。
全文摘要
呼吸性可吸入颗粒及其用途，该呼吸性可吸入颗粒包含活性剂和至少部分晶体形式的赋形剂。
文档编号A61P11/00GK102811715SQ201080063302
公开日2012年12月5日 申请日期2010年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者哈克-金·克翰, 保罗·扬, 丹尼拉·特拉伊尼, 菲利普·凯·利普·夸克, 穴田道子 申请人:悉尼大学