本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种醋酸奥曲肽注射液及其制备工艺。
背景技术：
：醋酸奥曲肽为D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺环(2→7)-二硫键醋酸盐，以无水与无醋酸物计，含奥曲肽(C49H66N10O10S2)应为95.0％～102.0％。该品是迄今惟一成功地应用于治疗的胃肠激素类似物，是一个含有环状结构的合成八肽，部分氨基酸序列与生长抑素类似，具备生长抑素的几乎全部生物作用，如抑制多种垂体和胃肠胰激素释放，抑制胃酸、胰液和胆汁分泌，抑制胃肠道运动和分泌等，但半衰期为生长抑素的30倍。用于治疗VIP瘤、类癌综合症、胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤。亦可治疗生长激素释放因子(GHF)瘤引起的肢端肥大症。在胃肠疾病中治疗瘘、腹泻、肝硬化门静脉高压及食管静脉曲张破裂出血、胃溃疡病出血、急性胰腺炎。该品仅适合需要长期给药的肢端肥大症及一些消化道类癌、神经内分泌肿瘤。不适于急性胰腺炎、上消化道出血等短期治疗。目前我国市场上上市销售的进口产品为诺华公司生产的，商品名为善宁的奥曲肽的醋酸盐注射液，其中加入了乳酸、甘露醇作为辅料，苯酚作为抑菌剂，由于中国药典规定静脉注射液不能加入抑菌剂，所以诺华公司又对配方进行了改进，利用乳酸、甘露醇为辅料得到了奥曲肽醋酸盐注射液，。虽然此注射液的稳定性较好(避光2～8℃可以保存5年)，但常温下只能保存两周，很不稳定，不利于储存和运输。CN101647773B公开了一种醋酸奥曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐温-80和柠檬酸，利用甘露醇和吐温-80作为稳定剂，虽然提高了产品的稳定性，但是发明中所述的注射液并没有经过终端灭菌，且产品没有对氧化采取有力的防护措施。而且该专利中加入的吐温-80具有潜在的过敏性、溶血性和局部刺激性，且该专利未提供人体的安全性数据，产业化尚有一定难度。CN102526700B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备工艺，该活性成分由甘露醇、适量的乳酸和碳酸氢钠作为缓冲物质组成该专利产品室温下放置2个月，冷藏有效期为2年。但是，由于乳酸的酸性强于醋酸，醋酸奥曲肽冻干制剂在配制过程中加入的乳酸pH调节剂使得部分醋酸盐游离出醋酸，冻干抽真空过程中会带走部分游离醋酸，醋酸含量降低，导致有关物质增长速度加快，稳定性降低，从而增大生产工艺风险；在冻干过程中醋酸奥曲肽不可避免的会变性或降解，导致部分活性丧失以及生物活性的降低；生产工艺中的冻干过程会导致增加废品率和成本，相应的增加了患者的经济负担。注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的工艺风险大，且在冻干过程中会变性或降解，醋酸奥曲肽制备成注射液更安全、经济，但是现有技术中醋酸奥曲肽注射液在室温下稳定性差，保存时间短。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种安全性好、常温或冷冻下稳定性好的醋酸奥曲肽注射液。本发明的另一个目的是提供一种工艺成熟、质量可控、能耗较低、经济实用的上述醋酸奥曲肽注射液的制备工艺。本发明的一个技术方案是提供一种醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2200.0-2300.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.0-4.2。优选地，醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2250.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.1。本发明的另一个技术方案是提供一种制备上述注射液的方法，该方法包括下述顺序的步骤：(1)称取配方量的甘露醇，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，搅拌溶解后，加入配方量的乳酸，混匀，加入质量体积比0.05％的活性炭，搅拌30-60min，将溶液脱炭过滤；(2)在避光条件下，称取以奥曲肽重量计的配方量醋酸奥曲肽加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌使其完全溶解，之后加入碳酸氢钠调节溶液pH值在4.0-4.2之间，加注射用水至5.0万mL，搅拌15-25min；(3)除菌过滤及灌封：将步骤(2)制备的中间产品溶液进行双级除菌过滤，之后灌封，检漏，灯检，合格后进行包装。本发明中步骤(2)制备的溶液为中间产品，检测中间产品性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，补加注射用水后搅拌15-25min，再次取样检测含量，检测合格后进行步骤(3)。优选地，制备过程中控制溶液的温度为20-24℃。本发明中的脱碳过滤及双级除菌过滤使用的过滤器为筒式过滤器，过滤器的滤膜为混合纤维素酯，滤膜孔径为0.22μm。优选地，碳酸氢钠溶液的质量体积比2％。本发明的原料的混合、溶解在配料罐中进行，使用的配料罐为磁力搅拌配料罐。本发明中使用的搅拌均为磁力搅拌。优选地，步骤(2)制备的中间产品的贮存时间为0-15h。更优选地，步骤(2)制备的中间产品的贮存时间为0-12h。采用无菌制备工艺，在无菌环境下进行器具组装，确认管路连接无误后，溶液进行过滤或者双级除菌过滤至已灭菌的罐中备用，其中，步骤(1)脱炭过滤后的滤液进入磁力搅拌配料罐中，且过滤脱炭后的溶液为澄清；步骤(3)的双级除菌过滤，溶液过滤至已灭菌的周转罐，且过滤结束后，筒式过滤器进行起泡点测试，确定使用的溶液过滤器的滤膜孔径与工艺规定的孔径相符，结果应符合要求。本发明的制备工艺中所述的灌封是使用安瓿灌封机灌封，灌装量1mL/支，灌装速度为320支/min。本发明中的醋酸奥曲肽的重量是指按奥曲肽计的重量。本发明的工艺成熟、质量可控、能耗较低、经济实用。制备的注射液在室温下保存时间长达6个月，冷藏保存4年，安全性好，方便产品运输配送。本发明为临床提供了安全、有效、优质的醋酸奥曲肽注射液。具体实施方式下面结合实施例，对本发明的具体实施参数范围作进一步详细描述，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2250.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为20℃，pH值为4.0，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌配料罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与磁力搅拌配料罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一磁力搅拌配料罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为20℃；取溶液50mL，控制pH值在4.0；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。实施例2：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2250.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为24℃，pH值为4.2，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌配料罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌30min；将已灭菌的筒式滤器与磁力搅拌配料罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一磁力搅拌配料罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为24℃；取溶液50mL，控制pH值在4.2；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。实施例3：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2250.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为4.1，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌配料罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与磁力搅拌配料罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一磁力搅拌配料罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在4.1；加注射用水至5.0万mL，搅拌25min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。实施例4：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2200.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为4.1，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌配料罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与磁力搅拌配料罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一磁力搅拌配料罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在4.1；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。实施例5：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2300.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为4.1，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌配料罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭先按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与磁力搅拌配料罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一磁力搅拌配料罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在4.1；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。对比例1：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2400.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为4.1，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与机械搅拌罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一机械搅拌罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在4.1；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。对比例2：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2250.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为4.5，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与机械搅拌罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一机械搅拌罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在4.5；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。对比例3：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2250.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为3.8，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与机械搅拌罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一机械搅拌罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在3.8；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。对比例4：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2250.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为4.1，混合纤维素酯滤膜，机械搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于机械搅拌罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与机械搅拌罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一机械搅拌罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在4.1；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm混合纤维素酯滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。对比例5：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2250.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为22℃，pH值为4.1，聚醚砜滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与机械搅拌罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一机械搅拌罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为22℃；取溶液50mL，控制pH值在4.1；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在无菌环境下进行器具组装后，确认管路连接无误后，采用0.22μm聚醚砜滤膜进行双级除菌过滤至已灭菌的周转罐；溶液经过安瓿灌封机灌封，灌装速度为320支/min。4、灌封好的药品经检漏、灯检，合格后进行包装。试验1实施例3制得的醋酸奥曲肽注射液，为工业规模化生产，其质量具有代表性，中间产品的细菌内毒素及微生物污染水平进行测定，结果见表1：实施例35h10h15h16h20h25h细菌内毒素符合规定符合规定符合规定不符合规定不符合规定不符合规定微生物限度符合规定符合规定符合规定不符合规定不符合规定不符合规定结果表明，中间产品贮存时间超过15小时，细菌内毒素及微生物污染水平风险增加。试验2实施例1～5与对比例4的注射液成品的收率见表2：实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对比例4收率92.2％92.5％94.6％90.1％89.6％79.5％实施例1～5采用磁力搅拌方式制备，其收率明显高于采用机械搅拌方式制备的对比例4，即采用磁力搅拌方式能明显提高收率。试验3测试实施例1～5与对比例5的中间产品含量及除菌过滤效果见表3：采用混合纤维素酯滤膜过滤的实施例1～5和采用聚醚砜滤膜过滤的对比例5中，对比例5的中间产品含量最低且除菌过滤不合格，说明采用聚醚砜材质滤膜效果不佳。对实施例1～5和对比例1～3制备的醋酸奥曲肽注射液进行全检测定奥曲肽含量，及进行有关物质检测，有关物质为单个杂质和总杂质，即单杂、总杂。药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物，这些杂质往往具有较高的毒性或活性，可能对人体造成意想不到的危害，所以有关物质往往是药品质量控制的重点。检验方法如下：【奥曲肽含量测定】色谱条件与系统适应性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20mL，加水880mL，用10％磷酸溶液调pH至5.4)–乙腈(900:100)作为流动相A，以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20mL，加水380mL，用10％磷酸溶液调pH至5.4)-乙腈(400:600)作为流动相B；检测波长210nm；按下表进行梯度洗脱。取脱苏氨醇奥曲肽与醋酸奥曲肽对照品适量，加水溶解并稀释制成每1mL中约含脱苏氨醇奥曲肽10μg和醋酸奥曲肽0.lmg的混合溶液，取20μL注人液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按奥曲肽峰计算不低于3000；脱苏氨醇奥曲肽峰与奥曲肽峰的分离度应符合要求。梯度洗脱程序如下：测定法：精密量取本品适量，用水定量稀释制成每1mL中含奥曲肽0.1mg的溶液作为供试品；另取醋酸奥曲肽对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。【有关物质检查】取本品作为供试品溶液，精密量取1mL，置50mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液和对照溶液各100μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品色谱图中如有杂质峰，除去相对保留时间小于0.5的色谱峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积2倍(2.0％)。试验4按照实施例1的配方配制pH值为3.8、4.0、4.1、4.2、4.5的醋酸奥曲肽注射液，8℃条件下放置，连续观察10天，每5天取样一次，检测样品奥曲肽含量，结果见表4：pH＝3.8pH＝4.0pH＝4.1pH＝4.2pH＝4.50天99.72％99.72％99.72％99.72％99.72％5天98.83％99.16％99.43％99.18％98.79％10天97.86％98.87％99.18％98.73％97.76％醋酸奥曲肽注射液在pH＝4.0～4.2范围内稳定性较好。试验5按照检验标准，对实施例1～5、对比例1～3的产品进行检验，全检结果见表5：结果表明，当醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.1且醋酸奥曲肽、甘露醇质量比为1:450时，注射液中的有关物质含量最低，质量最优。试验6实施例3制得的醋酸奥曲肽注射液，为工业规模化生产，其质量具有代表性，对实施例3的产品进行加速稳定性试验，加速试验结果(25±2℃，RH60±5％)见表6：对实施例3的产品进行长期稳定性试验(2-8℃，避光)，结果见表7：稳定性结果表明，实施例3各项指标均符合要求。由加速稳定性数据可以看出，产品留样6个月，注射液中奥曲肽含量、有关物质及其他各项检查均未见明显变化。由长期稳定性数据可以看出，产品留样48个月，注射液中奥曲肽含量、有关物质及其他各项检查均未见明显变化，因此在稳定性方面具有明显优势。当前第1页1 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