一种富马酸喹硫平缓释药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于富马酸喹硫平医药制剂领域，具体涉及一种富马酸喹硫平缓释药物组合物及其制备方法。

背景技术：

缓控释制剂指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类新型制剂，它使人体获得平稳的治疗血药浓度，使治疗剂量最佳化。它与普通口服制剂相比减少服药次数，可用比常规剂量更小的剂量达到常规剂量的疗效，减少用药的总剂量，提高病人的顺应性；且具有使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的不良反应等特点。

喹硫平，英文名：Quetiapine，是一种非典型抗精神病药，其结构与氯氮平相似，属于二苯二氮卓类衍生物，现以SEROQUEL(思瑞康)为商品名上市，其化学结构式如下：

现有技术对于喹硫平的缓控释制剂研究较多，但大多属于原辅料的替换，以及粒径的限定。例如现有技术CN1219879A公开了喹硫平或其药学上可接受的盐，药学上可接受的赋形剂，以及5-50％(重量)的羟丙甲纤维素的缓释制剂。

再如，CN101347413A公开了含有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料的喹硫平缓释制剂，所述缓释骨架材料在pH不小于5时迅速溶解。

再如，CN101002737A公开了含有喹硫平和缓释骨架材料及附加剂的缓释制剂，其中药物：缓释骨架材料＝1:0.1～1:10。

还有，CN101912374A公开了一种喹硫平缓释片，其至少包含有作为活性成分的喹硫平或其药学上可接受的盐，作为缓释骨架材料的乙基纤维素，以及低粘度的水溶性粘合剂，其中乙基纤维素的平均粒径不超过80μm。

为了简化药物制剂的处方，保证辅料的人体耐受性和依从性，仍是目前需要解决的难题，本发明基于此而提出。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种含有速释和缓释组成的多层药物组合物，该药物组合物既可以快速起效，又能确保24小时内持续有效，同时还可以在确保有效血药浓度的基础上降低最大血药浓度，从而解决了在不降低疗效的前提下提高患者依从性，提高用药安全性。

本发明的首要目的在于提供一种富马酸喹硫平的缓释药物组合物，该组合物包括释药系统I和释药系统II，其中：

释药系统I包括富马酸喹硫平、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和抗粘剂；

释药系统II包括富马酸喹硫平、缓释材料、致孔剂、粘合剂、润滑剂和抗粘剂。

该药物组合物还包括一隔离层，所述隔离层主要由隔离材料构成，隔离材料选自丙烯酸树脂共聚物、醋酸纤维素中的一种。

优选地，所述富马酸喹硫平以喹硫平计的质量为200mg～300mg，D90小于50μm；其中所述释药系统I中富马酸喹硫平以喹硫平计的质量为40mg～90mg。

优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；

所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种；

所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；

所述抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、淀粉中的一种或多种；

所述缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚氧乙烯、羟乙基纤维素中的一种或多种；

所述致孔剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种。

优选地，在释药系统I中，所选填充剂用量在释药系统I中的重量含量为15％～50％；所选崩解剂用量在释药系统I中的重量含量为1.5％～7％；所选粘合剂用量在释药系统I中的重量含量为1％～4％；所选润滑剂用量在释药系统I中的重量含量为0.5％～3％；所选抗粘剂用量在释药系统I中的重量含量为0.5％～3％。

优选地，在释药系统II中，所选缓释材料用量在释药系统II中的重量含量为20％～70％；所选致孔剂用量在释药系统II中的重量含量为2％～10％；所选粘合剂用量在释药系统II中的重量含量为1.5％～10％；所选润滑剂用量在释药系统II中的重量含量为0.5％～5％；所选抗粘剂用量在释药系统II中的重量含量为0.5％～5％。

本发明的再一目的在于提供了一种所述缓释药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将释药系统I和II分别采用适量的溶剂制成干燥的颗粒或粉末；

取释药系统I质量10％～12％的隔离材料作为隔离层；

再采用多层压片机将上述物质压制成多层片剂，并对获得的多层片剂进行包衣。

本发明相对于现有技术的有益效果在于：

(1)、本发明的富马酸喹硫平缓释药物组合物，既可以快速起效，又能确保24小时内持续有效，同时还可以在确保有效血药浓度的基础上降低最大血药浓度，从而解决了在不降低疗效的前提下提高患者依从性，提高用药安全性。

(2)、本发明的富马酸喹硫平缓释药物组合物采用本领域固体制剂常规方法即可制备得到，制备工艺更为简单，易于重现，产品的质量稳定性优异。

(3)、本发明的富马酸喹硫平缓释药物组合物采用丙烯酸树脂共聚物、醋酸纤维素作为隔离层既有效阻隔了药物的突释，又降低了药物的胃内反应，及药物导致的食欲不振，增强患者依从性。

附图说明

图1为本发明多层药物组合物示意图；

其中，图中各层只代表各层的组成情况，不代表各层的实际大小和用量情况；

图2为本发明实施例1方案的药物缓释曲线。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例，对发明进行详细说明。

实施例1：

按照以下处方

表1规格：200mg

该制备方法包括：将释药系统I和II分别采用适量的体积比30/70的乙醇水溶剂制成干燥的颗粒，加入释药系统I质量10％的丙烯酸树脂共聚物作为隔离层，再采用多层压片机压制成多层片剂，该片剂采用欧巴代进行包衣，包衣后增重3％，片剂结构参照图1。溶出参照中国药典2015年版二部附录XD释放度测定第一法，采用中国药典2015年版四部通则目次项下0931溶出度与释放度测定法第二法的装置，900mL水为释放介质，转速为50r/min，温度为37℃，依法操作，分别于0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、14、18和24h取样测定。

参照图2，从释放曲线可知，该药物组合物既可以快速起效，又能确保24小时内持续有效，同时还可以在确保有效血药浓度的基础上降低最大血药浓度，从而解决了在不降低疗效的前提下提高患者依从性，提高用药安全性。

实施例2：

按照以下处方

表2规格：200mg

该制备方法包括：将释药系统I和II分别采用适量的体积比30/70的乙醇水溶剂制成干燥的颗粒，加入释药系统I质量12％的醋酸纤维素作为隔离层，再采用多层压片机压制成多层片剂，该片剂采用欧巴代进行包衣，包衣后增重3％，片剂结构参照图1所示。释放曲线基本和实施例1一致。

实施例3：

按照以下处方

表3规格：200mg

该制备方法包括：将释药系统I和II分别采用适量的体积比30/70的乙醇水溶剂制成干燥的颗粒，加入释药系统I质量10％的醋酸纤维素作为隔离层，再采用多层压片机压制成多层片剂，该片剂采用欧巴代进行包衣，包衣后增重3％，片剂结构参照图1所示。释放曲线基本和实施例1一致。

测试结果对比(稳定性考察)

取实施例1-3中的富马酸喹硫平缓释片，铝塑泡罩包装，在40±2℃、相对湿度75±5％恒温恒湿条件下放置，分别于0、1、2和3个月取样检测有关物质和含量，检测结果见下表4。

表4

从上述结果可见，本发明的药物组合物质量稳定性优异，符合药物应用的要求。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。