本发明属于药物
技术领域：
，尤其涉及一种降低沙丁胺醇临床副作用的气雾剂。
背景技术：
：支气管哮喘属祖国医学“哮证”范畴，本病的病因是由遗传因素中的过敏，激发因素中的吸入物，呼吸道的感染以及寄生虫，气候，药物，饮食，精神因素等有关，临床上表现为屡次反复的阵发性胸闷，伴哮鸣音并以呼气为主的呼吸困难或兼有咳嗽者。听诊可闻及哮鸣音，或过度清音。x线检查肺脏透明度增高，合并慢性支气管炎者肺纹理增多。根据各种病理生理变化程度不同即可导致临床上不同程度的哮喘症候群，轻者仅表现为胸闷，有些则表现为以咳嗽为主。急性发作时可出现咳嗽，多痰，喘息，哮鸣，或呼吸困难，额冷汗，不能平卧，端坐呼吸和颈静脉怒张。目前，国内外学者对支气管哮喘的研究逐步增加，但仍然难以详细了解其发病机制，在治疗方面仍未发现疗效显著的药物。目前采用气雾吸入疗法是治疗慢性支气管炎主要方法之一，如采用沙丁胺醇气雾剂吸入治疗，虽然效果较好，但往往也带来副作用，最常见的如少数病例可见肌肉震颤，外周血管舒张及代偿性心率加速，头痛，不安，过敏反应，同样给患者带来痛苦。为解决沙丁胺醇气雾剂在临床治疗支气管哮喘存在的副作用问题，发明人在多年的临床治疗实践中，利用中西医结合的原理，对沙丁胺醇气雾剂进行改进，以降低其副作用，经临床验证，取得了显著的效果。技术实现要素：本发明的目的是提供一种降低沙丁胺醇临床副作用的气雾剂。本发明的目的是通过以下技术方案实现的，该降低沙丁胺醇临床副作用的气雾剂包括组份a、组份b、表面活性剂、分散剂和抛射剂，所述组份a为沙丁胺醇，所述组份b为生物制剂，所述表面活性剂为卵磷脂，分散剂为无水乙醇，抛射剂为四氟乙烷。所述生物制剂由翅茎香青220g、鬼臼叶360g、倒钩刺300g、伴蛇莲240g、毛叶兔耳风200g粉碎混匀，加入10倍中药重量的蒸馏水浸泡40min后武火加热煮沸，沸腾后改用文火，保持微沸30min，搅拌，趁热过滤，药渣再加适量蒸馏水同法煎煮20min滤过，合并滤液，水煎液经浓缩至200ml，加入95％乙醇，边加边搅拌，使杂质沉淀析出，放置12h滤过，滤液经水浴蒸发至无醇味，加蒸馏水定容至60ml制成，以60kpa，30min灭菌备用。本发明所述气雾剂的制备工艺：①将沙丁胺醇粉碎至7μm以下；②按照配比分别称取沙丁胺醇、卵磷脂、无水乙醇；③先取2/3的无水乙醇，加入生物制剂和卵磷脂，高剪切均质机下均质搅拌20min；④将上液加入沙丁胺醇，高剪切均质机下搅拌30min；补充剩余的无水乙醇至全量，继续搅拌20min后，开循环泵，循环15min；⑤灌装扎阀，充入抛射剂四氟乙烷，检漏称重；⑥安装助动器(罩壳)。本发明所述的气雾剂与市售沙丁胺醇气雾剂性状比较试验：①每欺主药含量和含量均匀度测定：本实验采用收集第5，8，100，101，199，200喷的方法，即考虑了使用期间的稳定性，也减少了工作量.，增强了可操作性。结果表明，2种气雾剂3批样品的平均每撤主药含量均在标示量的80％-120％之间。本实验采用平均每欺主药含量的测定方法，测定2种气雾剂各3批样品的10瓶的平均每欺主药含量，观察其均匀度，结果表明，2种气雾剂各3批样品的含量均匀度均符合药典的要求，各批间平均每欺主药含量无显著性差异(p＞0.05)。②空气动力学雾粒大小分布的测定：本实验采用8级andesron多级圆盘撞击取样器测定了2种气雾剂各3批样品的空气动力学颗粒大小分布，并采用通用的usp法计算了mmad及其gsd，实验结果表明，本发明所述的气雾剂的mmad为约3.51-3.72μm，市售沙丁胺醇气雾剂的mmad为3.48-3.60μm左右，均在有效粒径范围之内，而gsd数值也符合要求。③温度下降效应测定及年泄漏率等的测定：本实验采用直接测定的方式进行了2种抛射剂气雾剂的温度下降效应测定，实验发现本发明所述的气雾剂其温度下降值与市售沙丁胺醇气雾剂基本一致。本实验采用中国药典2005年二部的方法测定了6批气雾剂的年泄漏率；同时分别测定了其每瓶总欺次和微生物限度，结果微生物限度均符合规定。毒性试验1、实验动物清洁级健康sd雌性大鼠36只，体质量(192±6)g，用作慢性毒理实验；清洁级健康昆明雌性小白鼠30只，体质量(23±2)g，用作急性毒理实验。喂以普通饲料，普通饮水。室温控制在(24±4)℃，湿度(51±6)％，自然光照。2、急性毒理实验根据(中药、天然药物研究注册工作手册)，选用清洁级健康昆明雌性小白鼠30只，随机分为2组，治疗组和空白对照组各15只。治疗组按正常成人吸入量折算成小白鼠的剂量，每日灌服本发明的气雾剂2次。空白对照组予1ml/20g体质量0.9％氯化钠注射液灌服。3、慢性毒性实验清洁级健康sd雌性大鼠36只，随机分为4组，正常对照组及治疗组的小、中、大剂量组，每组各9只。对照组予1ml/20g体质量0.9％氯化钠注射液灌胃，治疗组的小、中、大剂量组是成人正常用量折算成大鼠剂量的20、30、40倍，灌胃给药，每日2次，实验周期为3个月。4、急性毒性实验结果小白鼠在给药10d内无死亡，给药后观察小鼠外观、毛色、光泽正常，社会行为、反应均正常，摄食、排泄正常。10d后人工处死解剖，观察其心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、卵巢、子宫均未见异常。病理学检查：苏木精一伊红(he)染色，治疗组脏器表面光滑，组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与空白对照组比较差异无统计学意义(p＞0.05)。5、慢性毒理实验结果治疗组的小、中、大剂量组和正常对照组大鼠的外观、毛色，社会行为、刺激性等和对周围环境、食物、水的兴趣等比较差异均无统计学意义(p＞0.05)。4组大鼠实验后体质量均较本组实验前增加(p＜0.05)，但4组实验后体质量比较差异均无统计学意义(p＞0.05)，4组大鼠实验后血液细胞学指标、血液生化学指标、重要脏器系数比较差异均无统计学意义(p＞0.05)。4组大鼠处死后重要脏器行病理切片染色检查，he染色。治疗组大鼠脏器组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与正常对照组比较差异无统计学意义(p＞0.05)。毒性试验表明，本发明所述的气雾剂给药后大、小鼠后未见毒性反应。临床资料1、一般资料选择2009年1月至2014年3月在本院住院的140例支气管哮喘患者，其中男72例，女68例；在患者知情和自愿的基础上，将140例患者随机分为治疗组、对照组，每组均为70例患者。使用市售沙丁胺醇气雾剂治疗的为对照组、使用本发明气雾剂治疗的为治疗组。各组在年龄、性别等一般资料比较无统计学意义，具有可比性。2、排除标准排除急性支气管炎、肺气肿、肺结核及慢性喘息性支气管炎、哮喘持续状态及合并心力衰竭、呼吸衰竭患者。3、治疗方法治疗组采用本发明所述的气雾剂吸入治疗，对照组采用市售沙丁胺醇气雾剂吸入治疗；二组均每次2喷，每日3-6次；用药4周后观察疗效。4、疗效判定标准显效：咳嗽、喘息等症状消失，肺部喘鸣音、中细湿音消失；有效：咳嗽、喘息等症状明显改善，肺部喘鸣音、中细湿音明显减少；无效：咳嗽、喘息等症状无改善，肺部喘鸣音、中细湿音无减少。5、治疗结果如下表所示。组别例数日吸量(mg)显效有效无效副作用总有效率治疗组701040219087.1％对照组70152730131681.4％通过以上临床资料可知，治疗组虽然吸入的药量较少，但是取得了理想的治疗效果，总有效率高于对照组，而且毒性降低，没有出现毒副作用。而对照组使用普通市售沙丁胺醇气雾剂吸入治疗，有8例出现外周血管舒张，有6例出现头痛症状，有2例有过敏反应。由此可知，治疗组中各成份配伍后发生了协同增效作用。在对治疗组的患者进行随访时，其中有4例患者向我们讲述了他们的另一经历，吸入本发明的气雾剂剂后，不但支气管哮喘得到了有效的治疗，而且患有的扁桃体炎也随之康复了，得到这一信息后，我们利用本发明的气雾剂随即对30例患有扁桃体炎的患者进行治疗。疗效判断标准：治愈是指扁桃体发炎、肿胀以及因扁桃体炎症所引发的发热、疼痛等症状消失，机体免疫能力恢复正常；好转是指上述症状有所缓解，机体免疫能力有所恢复；无效是指症状无变化；治疗结果，30例患者中，治愈21例，好转8例，无效1例，总有效率为96.67％，其疗效显著。具体实施方式该降低沙丁胺醇临床副作用的气雾剂包括组份a、组份b、表面活性剂、分散剂和抛射剂，组份a为沙丁胺醇，组份b为生物制剂，表面活性剂为卵磷脂，分散剂为无水乙醇，抛射剂为四氟乙烷。生物制剂由翅茎香青220g、鬼臼叶360g、倒钩刺300g、伴蛇莲240g、毛叶兔耳风200g粉碎混匀，加入10倍中药重量的蒸馏水浸泡40min后武火加热煮沸，沸腾后改用文火，保持微沸30min，搅拌，趁热过滤，药渣再加适量蒸馏水同法煎煮20min滤过，合并滤液，水煎液经浓缩至200ml，加入95％乙醇，边加边搅拌，使杂质沉淀析出，放置12h滤过，滤液经水浴蒸发至无醇味，加蒸馏水定容至60ml制成，以60kpa，30min灭菌备用。本发明所述气雾剂的制备工艺：①将沙丁胺醇粉碎至7μm以下；②称取沙丁胺醇25.0g、卵磷脂4.6g、无水乙醇1.1kg；③先取2/3的无水乙醇，加入12.5g的生物制剂和4.6g的卵磷脂，高剪切均质机下均质搅拌20min；④将上液加入25.0g沙丁胺醇，高剪切均质机下搅拌30min；补充剩余的无水乙醇至全量，继续搅拌20min后，开循环泵，循环15min；⑤灌装扎阀，充17.0kg抛射剂四氟乙烷，检漏称重；⑥安装助动器。当前第1页12