抗体及其在治疗传染病中的使用方法与流程

本发明涉及结合壁磷壁酸(wta)或荚膜多糖(cp)，例如5型荚膜多糖(cp5)的抗体。本发明特别涉及igg同种型的抗体分子，其在fc区中具有在靶物结合后增强igg分子的聚簇的突变。本发明还涉及含有这些分子的药物组合物和使用这些组合物治疗传染病。发明背景致病细菌是人和动物的疾病和死亡的重要原因。金黄色葡萄球菌是导致非常严重感染的主要人病原体。金黄色葡萄球菌可以无害地在约30％的健康人中定殖，但在医院和社区环境两者中也会导致危及生命的疾病。在医院中，金黄色葡萄球菌是感染的最重要原因之一，从浅表伤口感染到诸如脓毒症、心内膜炎和坏死性肺炎等严重疾病。对β-内酰胺抗生素有抗性的医院和社区超毒力金黄色葡萄球菌菌株(mrsa)和多抗性金黄色葡萄球菌的发病率正在增长。在人中，金黄色葡萄球菌的宿主清除严重依赖于吞噬细胞如嗜中性粒细胞和巨噬细胞的适当吞噬和细胞内杀伤。为了有效地吞噬金黄色葡萄球菌，吞噬细胞依赖于补体系统，即血浆中的大蛋白质网络。与细菌接触后，补体蛋白组织成一系列蛋白水解事件，最终导致用补体蛋白c3b和ic3b大量标记细菌表面。这些“调理性”c3b/ic3b分子通过与吞噬细胞上的补体受体(cd35，cd11b/cd18)的相互作用有效地增强吞噬效率。经典补体途径是触发细菌上补体级联的重要途径。该途径由c1q引发，c1q是结合细菌结合抗体的球状头的六聚体。结合后，c1q激活其相关的酶c1s以切割组分c4和c2，形成c3转化酶(c4b2a)。通过c4b连接到表面的此c3转化酶快速催化c3b分子共价沉积到细菌表面上。已经评估了不同的基于抗体的生物制剂的临床功效(在sause等，2015trensinpharmacologicalsciences中综述)，包括合并的人免疫球蛋白(altastaph，veronate)、针对抗grfa的抗体片段(aurograb)和单克隆抗体(抗clfa，特非珠单抗(tefibazumab)；抗脂磷壁酸，帕吉昔单抗(pagibaximab)；抗pnag，f598)。已经描述的针对mrsa的其他基于抗体的生物制剂包括针对不同靶分子(包括白细胞毒素、α溶血素、atl的氨基葡糖苷酶亚基、isaa、蛋白a)的单克隆抗体和抗壁磷壁酸(wta)mab-药物缀合物(adc)(在sause等，2015trensinpharmacologicalsciences中综述)。还描述了针对荚膜抗原的igm(wo2009140236)。wo2014/193722和wo2014/194247公开了与抗生素缀合的抗壁磷壁酸(抗wta)抗体以及抗体-抗生素缀合物在治疗传染病中的用途。wo2013/004842公开了具有变体fc域的多肽和具有由fc域中的修饰导致的修饰的效应子功能的抗体或多肽。wo2014/108198公开了具有由fc域中的修饰导致的增加的cdc的含有fc的多肽。然而，需要改善针对诸如细菌感染的传染病的抗体疗法，并且期望基于抗体的形式保留与常规igg的药代动力学(pk)概况接近的药代动力学(pk)概况和可预测的安全性概况，这在基于抗体片段的构建体或与各种其他毒素缀合的抗体经常并不如此。本发明提供了用于治疗传染病的抗体，例如具有针对壁磷壁酸(wta)，荚膜多糖(cp)，例如5型荚膜多糖(cp5)的结合特异性且具有经修饰的fc区的的抗体。与具有相同抗原特异性但在fc区中没有修饰的亲本抗体相比，具有修饰的fc区的本发明的抗体显示出增强的吞噬活性。发明概述本发明的发明人已经发现在结合wta或荚膜多糖分子，例如cp5(其是细菌细胞壁组分)的抗体的fc区中引入特定点突变显著增强在与细菌细胞表面上的靶物结合后抗体诱导抗体的fcγr非依赖性聚簇的效力。本发明人还发现本发明的抗体增强补体激活和吞噬以及细菌细胞清除。本发明的目的是提供适用于治疗传染病的经修饰的抗wta抗体或经修饰的抗cp抗体，如经修饰的抗cp5抗体。本发明的另一个目的是提供如本文呈现的经修饰的抗体，其用于治疗细菌感染。此类经修饰的抗wta抗体或抗cp抗体，例如抗cp5抗体，在fc区中包含突变。本发明的另一个目的是提供适用于治疗细菌感染的组合物，其包含一种或多种经修饰的抗wat抗体或一种或多种抗cp抗体，例如一种或多种抗cp5抗体。如本文所述的此类组合物包含根据本发明的至少一种抗wta抗体或至少一种抗cp抗体，例如至少一种抗cp5抗体，更优选该组合物包含两种或更多种根据本发明的抗wta抗体或抗cp抗体，例如抗cp5抗体。本发明提供了抗体，其包含人免疫球蛋白igg的fc区和结合wta或cp的抗原结合区，诸如抗wta抗体或抗cp抗体，诸如抗cp5抗体，其中fc区包含与根据eu编号的人igg1中的位置e430、e345或s440对应的突变。也就是说，根据本发明的抗体包含人免疫球蛋白g的fc区，其具有与根据eu编号的人igg1中的e430、e345或s440对应的位置处的氨基酸突变。也就是说，与人igg1中的e430、e345或s440对应的位置处的氨基酸对应于根据eu编号的人igg1氨基酸序列中的位置e430、e345或s440处的氨基酸。也就是说，本发明的发明人在本发明的第一方面发现，与没有与根据eu编号的人igg1的位置e430、e345或s440对应的突变的抗wta或抗cp5相比时，本发明的抗wta抗体或抗cp5抗体增加表达wta或cp5的细菌细胞的吞噬。也就是说，本发明的抗wta抗体或抗cp抗体，如抗cp5抗体，适用于治疗传染病。传染病，诸如表达wta或cp如cp5的细菌适合用本发明的抗体治疗。此外，可以通过本发明的抗体治疗由革兰氏阳性细菌引起的疾病，如皮肤和软组织感染(ssti)、肺炎、化脓性蜂窝织炎、脑膜炎、囊性纤维化、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征、装置相关感染、菌血症和败血症。此外，可以通过本发明的抗体治疗由金黄色葡萄球菌引起的疾病，例如皮肤和软组织感染(ssti)、肺炎、菌血症、心内膜炎和骨髓炎。此外，可以通过根据本发明的抗体治疗由沃氏葡萄球菌引起的疾病，例如脊椎椎间盘炎(vertebraldiscitis)、尿路感染、脑膜炎、整形外科感染、心室分流感染和心内膜炎。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中e345的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的s440的氨基酸位置中的突变。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和结合wta的抗原结合区，其中fc区包含与根据eu编号的人igg1中的e430g或e345k对应的突变。在一个实施方案中，抗wta抗体是抗wta-α抗体。在另一个实施方案中，抗wta抗体是抗wta-β抗体。也就是说，根据本发明的抗体包含人免疫球蛋白g的fc区，其具有对应于根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置e430、e345或s440的突变。在本发明的一个实施方案中，抗cp抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和结合cp的抗原结合区，其中fc区包含与根据eu编号的人igg1中的e430g或e345k对应的突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含与人igg1中的e430对应的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含与人igg1中的e345对应的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含与人igg1中的s440对应的氨基酸位置中的突变。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和结合cp5的抗原结合区，其中fc区包含与根据eu编号的人igg1中的e430g或e345k对应的突变。在一个方面，本发明提供用于用作药物的抗wta抗体、抗cp抗体、抗cp5抗体，其中fc区包含对应于人igg1中e430、e345或s440的氨基酸位置中的突变。在一个方面，本发明提供用于治疗传染病的抗wta抗体、抗cp抗体、抗cp5抗体，其中fc区包含对应于人igg1中e430、e345或s440的氨基酸位置中的突变。在一个方面，本发明提供了包含一种或多种本发明抗体的组合物。所述组合物可包含下列抗体组中的一种或多种：抗wta-α抗体、抗wta-β抗体、抗cp抗体和抗cp5抗体。在另一方面，本发明提供了如本文的抗体或组合物，其用作药物。在一个方面，本发明提供如本文的抗体或组合物，其用于治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染。在另一方面，本发明提供治疗患有传染病的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的如本文所述的所述抗体或组合物。另一方面，本发明提供了如本文的抗体或组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供如本文的抗体或组合物在制备用于治疗传染病的药物中的用途。附图简述图1显示在存在或不存在fc结合肽dcawhlgelvwct(fc-iii)或对照肽的情况下通过天然存在的抗体在金黄色葡萄球菌细菌上沉积补体激活产物。将wood46细菌在与20μg/ml肽预温育的合并正常人血清(nhs)的浓度系列(a-b)或与肽浓度系列预温育的1％血清(c-d)中调理。通过facs分析测量c4b沉积(a和c)和c3b沉积(b和d)。显示了平均荧光强度(mfi)。图呈现两个(c-d)或三个(a-b)分开的实验的平均值+/-平均值的标准误差(sem)。图2显示在存在或不存在指定浓度的fc结合性fc-iii肽或非结合性对照肽的情况下用合并的nhs调理后，嗜中性粒细胞介导的对fitc标记的金黄色葡萄球菌wood46细菌的吞噬摄取。吞噬由门控的嗜中性粒细胞的mfi表示，如通过facs分析测量。hi血清、热灭活血清；缓冲液，无肽对照。图呈现三个分开的实验的平均值+/-sem。图3显示在存在或不存在fc-iii肽或非结合对照肽的情况下将wood46细菌与存在于合并的nhs中的针对金黄色葡萄球菌的抗体温育后诱导c5a释放。在c5a报告物测定中测量c5a释放。通过facs分析测定荧光，并且以相对于不含肽的缓冲液对照样品(其设定为1.0)的mfi呈现。条形代表两个分开实验的平均值±标准偏差(sd)。图4显示如通过facs分析测量的1μg/ml抗wtaigg1-s4497和抗-clfaigg1-t1-2-f405l对金黄色葡萄球菌菌株wood46、usa300、8325-4和col的结合。抗体结合以两个分开实验的mfi+/-sem呈现。图5显示了在抗wtaigg1-s4497中引入六聚化增强性突变e430g对结合、补体沉积和嗜中性粒细胞介导的金黄色葡萄球菌吞噬摄取的影响。(a)如通过facs分析测定的igg1-s4497-e430g对wood46和usa300的结合。结合以相对于野生型igg1-s4497结合的mfi呈现。(b-c)如通过facs分析测定的纯化的经典途径系统中igg1-s4497或igg1-s4497-e430g结合后wood46上的c4b(b)和c3b(c)沉积。(d-e)在3％igg/igm消减的血清(d)或0.1％nhs(e)中的igg1-s4497或igg1-s4497-e430g结合后嗜中性粒细胞介导的对gfp标记的金黄色葡萄球菌wood46细菌的吞噬摄取。吞噬摄取由门控的嗜中性粒细胞的mfi表示，如通过facs分析测量，并且相对于1.25μg/ml的wtigg1(无血清)的值表示。针对hivgp120的igg1-b12mab用作非结合同种型对照mab。图呈现了两个(c)或三个分开实验的平均值+/-sem。图6显示了抗wtaigg1-s4497中的k439e和s440k突变对金黄色葡萄球菌上的结合和补体沉积的影响。(a)如通过facs分析测定的igg1-s4497-k439e对wood46和usa300的结合。结合以相对于wtigg1-s4497的结合的mfi呈现。(b-c)单一自身排斥(self-repulsing)抗体igg1-s4497-k439e和igg1-s4497-s440k或igg1-s4497-k439e+igg1-s4497-s440k组合的结合后，在wood46上的c4b(b)和c3b(c)沉积。在纯化的经典途径系统中分析c4b和c3b沉积，并通过facs分析确定。图代表两个(c)或三个分开实验的平均值+/-sem。图7显示在合并的nhs中指定的抗wtaigg1和igg2抗体结合后，嗜中性粒细胞介导的对gfp标记的金黄色葡萄球菌wood46细菌的吞噬摄取。吞噬摄取由门控的嗜中性粒细胞的mfi表示，如通过facs分析测量的，并且相对于10μg/ml的wtigg1(无血清)的值表示。图代表来自四个分开实验的平均值+/-sem。图8显示了在igg1-cp5中引入六聚化增强性突变e430g对结合、补体沉积和嗜中性粒细胞介导的对金黄色葡萄球菌的吞噬摄取的影响。(a)如通过facs分析测定的igg1-cp5对reynoldscp5、reynoldscp-、col和newman-/-的结合。结合以mfi表示。(b)如通过facs分析测定的igg1-cp5-e430g对reynoldscp5和newman-/-的结合。结合以相对于wtigg1-cp5的结合的mfi呈现。(c-d)如通过facs分析测定，在nhs或热灭活(hi)血清中igg1-cp5或igg1-cp5-e430g结合后，在reynoldscp5上的c4b(c)和c3b(d)沉积。(e-f)在存在3％合并nhs的情况下在存在(f)或不存在(e)竞争性fc-iii肽或fc-iii杂乱(scambled)1肽的情况下与igg1-cp5或igg1-cp5-e430g结合后嗜中性粒细胞介导的对gfp标记的金黄色葡萄球菌reynoldscp5细菌的吞噬摄取。吞噬摄取由门控的嗜中性粒细胞的mfi表示，如通过facs分析测量的，并且相对于10μg/ml的wt值表示。图中的误差条呈现多个分开实验(a、b和d中2个；f中3个或4个和e中4个)的平均值+/-sem。图9显示了在抗wtaigg1-s4497中引入六聚化增强性突变e430g对金黄色葡萄球菌细菌的吞噬杀伤的影响。通过在1％igg/igm消减的血清中igg1-s4497或igg1-s4497-e430g结合后活细菌的百分比表示wood46细菌的吞噬杀伤。百分比相对于没有抗体或嗜中性粒细胞的仅细菌样品表示。在不存在抗wtamab的情况下1％igg/igm消减的血清的杀伤为0.3％。图呈现了一式四份计数的2个实验的平均值±se。图10显示了在igg1-s4497中引入六聚化增强性突变e430g对igg消减的nhs中抗体结合后嗜中性粒细胞介导的对fitc标记的沃氏葡萄球菌k64(a)和kv144(b)细菌的吞噬摄取的影响。如通过流式细胞术测量，吞噬摄取由门控的嗜中性粒细胞的mfi(相对于在具有血清的情况下1.25μg/mlwt抗体的值表示)表示。k64的图a表示n＝3的平均值±se。图11显示了在抗wtaigg1-6297中引入六聚化增强性突变e430g对补体结合和沉积以及嗜中性粒细胞介导的金黄色葡萄球菌吞噬摄取的影响。(a)如通过流式细胞术测定，抗体与表达gfp的col细菌结合后的c1q结合。(b)如通过流式细胞术测定，抗体与表达gfp的col细菌结合后的c4b沉积。(c/d)igg消减的nhs中的抗体结合后，嗜中性粒细胞介导的对表达gfp的col(c)和wood46(d)细菌的吞噬摄取。如通过流式细胞术测量，吞噬摄取由含有gfp-细菌的门控嗜中性粒细胞的百分比(阳性嗜中性粒细胞百分比)表示。发明详述在描述本发明的实施方案时，为了清楚起见，将采用特定术语。然而，本发明并不旨在限于如此选择的特定术语，并且应理解，每个特定术语包括以类似方式操作以实现类似目的的所有技术等同物。如本文所述，本发明的发明人发现，结合wta或cp如cp5并且包含fc区中的突变的抗体与除了其不包含fc区中的所述突变外相同的抗体相比在诱导表达wta或cp如cp5的细菌的吞噬方面是优越的。通过在fc区中引入特定突变，可以增强细胞表面上的靶物结合后的寡聚化，而抗体分子在溶液中仍然是单体，wo2013/004842，wo2014/108198。定义如本文所用，术语“免疫球蛋白”是指一类结构相关的糖蛋白，由两对多肽链，一对轻(l)低分子量链和一对重(h)链(所有四个潜在通过二硫键相互连接)组成。免疫球蛋白的结构已得到充分表征。参见例如fundamentalimmunology第7章(paul,w.编,第2版ravenpress,n.y.(1989))。简言之，每条重链通常由重链可变区(本文中缩写为vh)和重链恒定区组成。重链恒定区通常由三个域ch1、ch2和ch3构成。重链通过所谓的“铰链区”中的二硫键相互连接。每条轻链通常由轻链可变区(本文中缩写为vl)和轻链恒定区构成。轻链恒定区通常由一个域cl构成。vh和vl区可以进一步细分为高变性区(或高变区，其可以是结构上限定的环的序列和/或形式上高变的)，也称为互补决定区(cdr)，散布有更保守的区域，称为框架区(fr)。每个vh和vl通常由三个cdr和四个fr组成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4(也参见chothiaandleskj.mol.biol.196,901917(1987))。除非另有说明或与上下文相矛盾，否则本发明中对氨基酸位置的提及对应于根据eu编号的人igg1(edelman等,procnatlacadsciusa.1969may；63(1):78-85；kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版1991nihpublicationno.91-3242)。除非另有说明或与上下文相矛盾，否则cdr区根据imgt定义注释。术语“免疫球蛋白igg”、“igg”和“免疫球蛋白g”在本文中可互换使用，指g同种型的免疫球蛋白。如本文所用，术语“铰链区”意指免疫球蛋白重链的铰链区。因此，例如，人igg1抗体的铰链区对应于根据eu编号的氨基酸216-230。如本文所用，术语“ch2区”或“ch2域”意指免疫球蛋白重链的ch2区。因此，例如，人igg1抗体的ch2区对应于根据eu编号的氨基酸231-340。然而，ch2区也可以是如本文所述的任何其他亚型。如本文所用，术语“ch3区”或“ch3域”意指免疫球蛋白重链的ch3区。因此，例如，人igg1抗体的ch3区对应于根据eu编号的氨基酸341-447。然而，ch3区也可以是如本文所述的任何其他亚型。术语“片段可结晶区”、“fc区”、“fc片段”或“fc域”可在本文中互换使用，指在从n-末端到c-末端的方向上至少包含铰链区、ch2域和ch3域的抗体区域。igg1抗体的fc区可以例如通过用木瓜蛋白酶消化igg1抗体来产生。抗体的fc区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和补体系统的组分，例如c1q，经典补体激活途径中的第一组分。在本发明的上下文中，术语“fab片段”是指免疫球蛋白分子的片段，其包含重链和轻链的可变区以及轻链的恒定区和免疫球蛋白ch1区。“ch1区”是指例如根据eu编号，对应于氨基酸118-215的人igg1抗体区域。因此，fab片段包含免疫球蛋白的结合区。如本文所用，术语“抗体”(ab)指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段或其任一者的衍生物。本发明的抗体包含免疫球蛋白的fc区和抗原结合区。抗体通常含有两个ch2-ch3区和连接区，例如铰链区，例如至少fc区。因此，本发明的抗体可包含fc区和抗原结合区。免疫球蛋白分子的重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。除非另有说明或与上下文相矛盾，否则如本文所用的术语“抗体”也指除多克隆抗体、单克隆抗体(例如人单克隆抗体)、抗体混合物(重组多克隆抗体)、嵌合抗体和人源化抗体。本发明的抗体可以是任何同种型。如本文所用，术语“人抗体”是指具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变、插入或缺失)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中源自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的cdr序列已经移植到人框架序列上的抗体。如本文所用，术语“哺乳动物抗体”是指具有源自哺乳动物种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。如本文所用，术语“有蹄动物抗体”是指具有源自有蹄动物动物种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。如本文所用，术语“嵌合抗体”是指由于抗体工程，重链和轻链为嵌合的抗体。嵌合链是含有与人起源恒定区连接的外源可变域(源自非人物种，或合成或自任何物种(包括人)工程化)的链。如本文所用，术语“人源化抗体”是指其中重链和轻链由于抗体工程而人源化的抗体。人源化链通常是下述链，其中可变域的互补决定区(cdr)为外来的(源自除人以外的一种或合成的)，而链的剩余部分是人起源的。人源化评估基于所得的氨基酸序列，而不是基于方法本身，其允许使用除植入之外的方案。如本文所用，术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的免疫球蛋白类(例如igg1、igg2、igg3、igg4、igd、iga1、iga2、ige或igm)。为了产生规范抗体，每个重链同种型将与kappa(κ)或lambda(λ)轻链组合。如本文所用，术语“单克隆抗体”、“单克隆ab”、“单克隆抗体组成”“mab”等是指单分子组成的ab分子的制剂。单克隆抗体组成显示对特定表位的单一结合特异性和亲和力。因此，术语“人单克隆抗体”是指显示单一结合特异性的ab，其具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。人mab可以由杂交瘤产生，所述杂交瘤包括经重排以产生功能性人抗体并与永生化细胞融合的从转基因或转染色体非人动物例如转基因小鼠(其具有包含人重链转基因库和人轻链转基因库的基因组)获得的b细胞。此外，mab还可以通过噬菌体展示或本领域技术人员已知的其他标准方法产生。当在本文中使用时，术语“全长抗体”是指下述抗体(例如，亲本或变体抗体)，其含有与通常在该同种型的野生型抗体中发现的重链和轻链恒定和可变域对应的所有重链和轻链恒定和可变域。如本文所用，术语“寡聚物”是指由超过一个但有限数目的单体单元(例如抗体)组成的分子，与至少原则上由无限数目的单体组成的聚合物形成对比。示例性的寡聚物是二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和六聚体。希腊前缀通常用于表示寡聚物中单体单元的数目，例如四聚体由四个单元组成，并且六聚体由六个单元组成。如本文所用，术语“寡聚化”意指将分子转化为有限聚合度的过程。在本文中，观察到包含根据本发明的靶物结合区的抗体和/或其他二聚体蛋白可以在靶物结合后(例如在细胞表面)通过fc区的非共价结合形成寡聚体，例如六聚体。如本文所用，术语“fc-fc增强”意指增加两个含fc区的抗体或多肽的fc区之间的结合强度或稳定它们之间的相互作用，使得多肽在靶物结合时形成寡聚体。如本文所用，术语“抗原结合区”、“结合区”或“抗原结合域”是指抗体能够结合抗原的区域。此结合区通常由抗体的vh和vl域定义，其可进一步细分为高变性区(或高变区，其可在结构上限定的环的序列和/或形式中是高变的)，也称为互补决定区(cdr)，散布着更保守的区域，称为框架区(fr)。抗原可以是例如存在于细胞、细菌或病毒体上的任何分子，如多肽。除非与上下文相矛盾，否则术语“抗原”和“靶物”可以在本发明的上下文中互换使用。如本文所用，术语“靶物”或“抗原”是指与抗体的抗原结合区结合的分子。靶物包括抗体所针对的任何分子。就抗体而言，术语“抗原”和“靶物”可以互换使用，并且就本发明的任何方面或实施方案而言构成相同的含义和目的。如本文所用，术语“结合”是指抗体的抗原结合区与相应靶物的相互作用。结合可以如实施例5中所述在facs测定中测定。针对个别抗体的抗体结合确定为高于阴性对照水平的结合。作为阴性对照，可以使用不含抗体的样品。术语“表位”意指能够特异性结合抗体的蛋白质决定簇。表位通常由分子，例如氨基酸、糖侧链或其组合的表面分组(surfacegroupings)组成，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。构象和非构象表位的区别在于在存在变性溶剂的情况下与前者而非后者的结合丧失。表位可以包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性成分)和其他不直接参与结合的氨基酸残基，例如被特异性抗原结合肽有效阻断的氨基酸残基(换言之，氨基酸残基位于特异性抗原结合肽的足迹内)。如本文所用，术语“亲和力”是指一种分子(例如一种抗体)在单一位点处与另一种分子(例如靶物或抗原)的结合强度，例如抗体的单独抗原结合位点对抗原的单价结合。如本文所用，术语“亲合力”是指两个结构之间的多个结合位点，例如在同时与靶物相互作用的抗体的多个抗原结合位点之间的组合强度。当存在超过一种结合相互作用时，两种结构仅在所有结合位点解离时解离，因此，解离速率将比对于单独结合位点慢，从而与个别结合位点的结合强度(亲和力)相比提供更大的有效总结合强度(亲合力)。术语“壁磷壁酸”(wta)是指阴离子糖聚合物，其通过由glcnac-1-p和n-乙酰基甘露糖胺，随后两个甘油磷酸(grop)单位组成的二糖与肽聚糖中的n-乙酰胞壁酸残基的6-oh基团共价连接。在一个实施方案中，主要wta骨架由1,5-d-核糖醇-磷酸(rbop)的重复单元或1,3-l-α-甘油-磷酸(grop)的重复单元组成。在一个实施方案中，wta是核糖醇磷壁酸，其具有第2位上的d-核糖醇和d-丙氨酰酯和第4位上的糖基取代基的1,5-磷酸二酯连接的重复单元。糖基基团可以是如金黄色葡萄球菌中存在的n-乙酰葡糖胺基α(alpha)或beta(β)。糖醇/糖醇磷酸重复上的羟基被阳离子d-丙氨酸酯和单糖(例如n-乙酰葡糖胺)取代。在一个方面，羟基取代基包括d-丙氨酰和alpha(α)或beta(β)glcnhac。术语“结合wta的抗体”、“抗wta抗体”、“wta结合抗体”、“wta特异性抗体”、“wta抗体”可以在本发明的上下文中互换使用，除非与上下文相矛盾，并且指任何结合wta，例如wtaα和/或wtaβ的抗体。术语“抗壁磷壁酸α抗体”或“抗wtaα抗体”或“抗wtaα”或“抗-αglcnacwta抗体”可互换使用，是指结合壁磷壁酸(wta)α而不是wtaβ的抗体。类似地，术语“抗壁磷壁酸β抗体”或“抗wtaβ抗体”或“抗wtaβ”或“抗-pglcnacwta抗体”可互换使用，是指特异性结合壁磷壁酸(wta)β的抗体。抗体结合wtaβ应理解为抗体仅结合wtaβ并且抗体不与wtaα交叉结合。术语“荚膜多糖”是指(荚膜多糖是水溶性的，由氨基己糖醛酸(hexosaminuronicacids)组成，具有分子量约100-2000kda。它们是线性的，并且由1-6个单糖的规则重复亚基组成)高分子量荚膜多糖，其附着于细菌细胞并围绕细菌细胞表面。术语“荚膜多糖5型”、“cp5”是指由n-乙酰氨基甘露醇醛酸(n-acetylmannosaminuronicacid)、n-乙酰基l-岩藻糖胺和n-乙酰基d-岩藻糖胺(→4)-3-o-ac-β-d-mannaca-(1→4)-α-l-fucnac-(1→3)-β-d-fucnac-(1→)n的三糖重复单元组成的荚膜多糖的化学结构。术语“结合cp的抗体”、“抗cp抗体”、“cp结合抗体”、“cp特异性抗体”和“cp抗体”在本文中可互换使用，并且是指任何结合细菌上的cp(荚膜多糖)的抗体。术语“抗cp5”和“抗cp5抗体”是指结合5型荚膜多糖的抗体。该术语尤其可以指结合在革兰氏阳性细菌如金黄色葡萄球菌上表达的cp5的抗体。细菌传统上分为两个主要组，革兰氏阳性(gr+)和革兰氏阴性(gr-)，基于它们的革兰氏染料保留。革兰氏阳性细菌由单单位脂质膜界定，并且它们通常含有厚层(20-80nm)的肽聚糖，其负责保留革兰氏染料。革兰氏阳性细菌是通过革兰氏染色染色为深蓝色或紫色的细菌。相比之下，革兰氏阴性菌不能保留结晶紫染色，相反，它们会吸收复染剂(番红花红或品红)并在革兰氏染色中呈现红色或粉红色(johng.holt等(1994).bergey'smanualofdeterminativebacteriology(9thed.).lippincottwilliams&wilkins.p.11)。革兰氏阳性细胞壁通常缺乏革兰氏阴性细菌中发现的外膜。革兰氏阳性细菌包括但不限于以下细菌物种组，葡萄球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、棒杆菌属、肠球菌属和李斯特菌属。术语“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”(mrsa)，或者称为多药物抗性金黄色葡萄球菌或耐苯唑西林金黄色葡萄球菌(orsa)，是指对β-内酰胺类抗生素有抗性的任何金黄色葡萄球菌菌株，所述β-内酰胺类抗生素包括青霉素(例如，甲氧西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林等)和头孢菌素。“甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌”(mssa)是指对β-内酰胺抗生素敏感的任何金黄色葡萄球菌菌株。术语“菌血症”是指最通常通过血液培养物检测的血液中细菌的存在。细菌可以作为感染的严重并发症(如肺炎或脑膜炎)、在手术期间(特别是涉及粘膜如胃肠道时)、或由于进入动脉或静脉的导管和其他异物进入血流。菌血症可以具有严重后果。对细菌的免疫应答可以导致败血症和脓毒性休克，其具有相对高的死亡率。细菌也可以利用血液扩散到身体的其他部位，导致初始感染部位以外的部位处的感染。在初始感染部位以外的部位处引起感染的实例包括心内膜炎或骨髓炎。术语“效应子功能”是指可归因于抗体fc区的那些生物活性，其随抗体同种型而变化。抗体效应子功能的实例包括：吞噬、补体激活、调理、通过c5a的吞噬细胞活化、吞噬细胞依赖性细菌杀伤、c1q结合、补体激活、补体依赖性细胞毒性(cdc)、fcrn结合、fc受体结合，包括fc-γ受体结合，蛋白a结合、蛋白g结合、抗体依赖性细胞吞噬(adcp)、补体依赖性细胞毒性(cdcc)、补体增强细胞毒性、调理、含fc的多肽内化、adc摄取。术语“吞噬”是指细菌被宿主细胞(例如巨噬细胞或嗜中性粒细胞)吞噬或内化的过程。吞噬通过三种途径介导吞噬：(i)直接细胞表面受体(例如，凝集素、整合蛋白和清道夫(scavenger)受体)，(ii)补体增强：使用补体受体(包括cr1、c3b受体、cr3、cr4、crig)结合和摄取补体调理的病原体，和(iii)抗体增强：使用fc受体(包括fcγri、fcγriia和fcγriiia)结合抗体调理颗粒，然后其被内化并与溶酶体融合成为吞噬溶酶体。如本文所用，术语“治疗/处理”(及其语法变型)指设计为改变临床病理学过程期间所治疗的个体、组织或细胞的自然过程的临床干预。期望的治疗效果包括但不限于引起疾病的生物体(例如细菌)的清除、降低疾病进展的速率、改善或缓解疾病状态、和缓解或改善的预后，都可由本领域技术人员例如内科医生测量。在一个实施方案中，治疗可以意指减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、降低传染病进展的速率、改善或缓解疾病状态和缓解或改善的预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用于延迟疾病的发展或减缓传染病的进展。本发明的“变体”或“抗体变体”是与“亲本”抗体相比包含一个或多个突变的抗体分子。示例性亲本抗体包括但不限于野生型抗体、全长抗体或含fc的抗体片段、双特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或其任何组合。示例性突变包括亲本氨基酸序列中氨基酸的氨基酸缺失、插入和取代。氨基酸取代可以将天然氨基酸替换为另一种天然存在的氨基酸，或者非天然存在的氨基酸衍生物。氨基酸取代可以是保守的或非保守的。在本发明的上下文中，取代可以根据以下三个表中的一个或多个中反映的氨基酸类别来定义：保守取代的氨基酸残基类别备选保守氨基酸残基取代类别1ast2de3nq4rk5ilm6fyw氨基酸残基的备选物理和功能分类为了本发明的目的，使用needleman-wunsch算法(needlemanandwunsch,1970,j.mol.biol.48:443-453)测定两个氨基酸序列之间的序列同一性，如在emboss包(emboss:theeuropeanmolecularbiologyopensoftwaresuite,rice等,2000,trendsgenet.16:276-277)，优选第5.0.0版以上的needle程序中实施。使用的参数是缺口开放罚分10，缺口延伸罚分0.5和eblosum62(blosum62的emboss版本)替代矩阵。标记为“最长同一性”的needle的输出(使用-nobrief选项获得)用作百分比同一性，并如下计算：(相同残基x100)/(比对长度-比对中的缺口总数)。为了本发明的目的，使用needleman-wunsch算法(needleman和wunsch，1970，同上)测定两个脱氧核糖核苷酸序列之间的序列同一性，如emboss包(emboss:theeuropeanmolecularbiologyopensoftwaresuite,rice等,2000,同上)，优选第5.0.0版以上中的needle程序中实施。使用的参数是缺口开放罚分10，缺口延伸罚分0.5和ednafull(ncbinuc4.4的emboss版本)替代矩阵。标记为“最长同一性”的needle的输出(使用-nobrief选项获得)用作百分比同一性，并如下计算：(相同的脱氧核糖核苷酸x100)/(比对长度-比对中的缺口总数)。cdr变体的序列可以经由通常保守的物理或功能性氨基酸取代，在抗体结合区的6个cdr序列间总共至多5个选自保守、物理或功能性氨基酸的突变或取代，诸如在抗体结合区的6个cdr序列间总共至多4个选自保守、物理或功能性氨基酸的突变或取代，诸如至多3个选自保守、物理或功能性氨基酸的突变或取代，诸如至多2个选自保守、物理或功能性氨基酸的突变或取代，诸如至多1个选自保守、物理或功能性氨基酸的突变或取代而与亲本抗体序列的cdr序列不同。保守、物理或功能性氨基酸选自找到的20种天然氨基酸，即arg、his、lys、asp、glu、ser、thr、asn、gln、cys、gly、pro、ala、ile、leu、met、phe、trp、tyr和val。一个序列中“对应于”另一个序列中的氨基酸或区段的氨基酸或区段是(i)使用标准序列比对程序如align、clustalw等与另一个氨基酸或区段比对的氨基酸或区段。如本文所用，术语“载体”是指能够诱导连接到载体中的核酸区段的转录的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，其为环状双链dna环的形式。另一种类型的载体是病毒载体，其中核酸区段可以连接到病毒基因组中。某些载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如非附加型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导它们可操作地连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。通常，在重组dna技术中有用的表达载体通常是质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。然而，本发明旨在包括其他形式的表达载体，例如病毒载体(例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，它们发挥等同的功能。如本文所用，术语“重组宿主细胞”(或简称“宿主细胞”)意指其中已引入表达载体的细胞。应当理解，此类术语不仅意指特定的受试细胞，还意指此类细胞的后代。因为某些修饰可能由于突变或环境影响而在后代中发生，所以此类后代事实上可能与亲本细胞不同，但仍包括在如本文所用的术语“宿主细胞”的范围内。重组宿主细胞包括例如转染瘤，如cho-s细胞，hek-293f细胞，expi293f细胞，per.c6，ns0细胞和淋巴细胞，以及原核细胞，如大肠杆菌和其他真核宿主，如植物细胞和真菌。本发明的具体实施方案本发明至少部分基于以下发现：抗wta抗体或抗cp抗体(例如抗cp5抗体)诱导补体激活，导致表达wta或cp诸如cp5的细菌的吞噬的能力可以通过引入与根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置e430、e345或s440对应的fc区中的特定突变来大大增强。与根据eu编号的人igg1中的e430、e345和s440对应的氨基酸位置位于fc区的ch3域中。通过引入与人igg1中的位置e430、e345和s440中至少一个对应的fc区中的突变，在抗体分子在溶液中保持单体的情况下增强细胞表面上的靶物结合后的寡聚化(wo2013/004842；wo2014/108198)。在本发明的一个实施方案中，抗体包含fc区，其中突变选自下组：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w或s440y。因此，在本发明的一个实施方案中，抗体包含fc区，其中突变选自下组：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在本发明的一个具体实施方案中，抗体包含fc区，其中突变是e430g或e345k。在本发明的一个实施方案中，抗体包含与位置k439或s440对应的fc区中的进一步取代，条件是s440中的突变不是s440y或s440w。包含根据本发明的fc-fc增强取代和s440位的进一步突变如s440k的抗体不与包含s440位处的取代如s440k的多肽或抗体形成寡聚体。包含根据根据本发明的fc-fc增强性突变和在k439位处的另一突变如k439e的多肽或抗体不与包含k439位突变如k439e的多肽或抗体形成寡聚体。在本发明的一个实施方案中，进一步的突变选自下组：s440k和k439e。在本发明的一个实施方案中，fc区包含进一步的突变，其是六聚化抑制性的，例如k439e或s440k。也就是说，在本发明的一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变如e430g和六聚化抑制性突变k439e。在本发明的一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变如e345k和六聚化抑制性突变如k439e。在本发明的另一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变如e430g和六聚化抑制性突变s440k。在本发明的一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变如e345k和六聚化抑制性突变，s440k。因此，提供了允许在包含k439e突变的抗体和包含s440k突变的抗体的组合之间进行排他性六聚化的实施方案。也就是说，抑制性突变k439e和s440k可以被视为互补突变。具有两种不同六聚化抑制性突变的抗体的组合在具有至少两种具有不同特异性的抗体的组合物中可能是特别令人感兴趣的。在本发明的一个实施方案中，抗体包含a)在选自下组的位置处的至少一个fc-fc增强性突变：e430、e345和s440，和b)k439e或s440k突变。在一个方面，本发明涉及包含人免疫球蛋白igg的fc区和与wta结合的抗原结合区的抗体，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430、e345或s440位的突变。在本发明的一个实施方案中，抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和与革兰氏阳性细菌表面上的wta结合的抗原结合区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430、e345或s440位的突变。在本发明的一个实施方案中，抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和与wta结合的抗原结合区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430、e345或s440位的突变。在本发明的一个实施方案中，抗原结合区结合wta-α。在本发明的一个实施方案中，抗原结合区结合wta-β。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中e430的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y，其中突变对应于根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e430s、e430f和e430t。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e430g突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中e345的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e345k、e345q、e345r和e345y。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e345k突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e345r突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中s440的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中s440的氨基酸位置中的突变，条件是s440中的突变是s440y或s440w在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：s440y和s440w。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含s440y突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含s440w突变。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和与wta结合的抗原结合区，其中fc区包含e430g或e345k突变。在一个实施方案中，抗wta抗体是抗wta-α抗体。在另一个实施方案中，抗wta抗体是抗wta-β抗体。也就是说，根据本发明的抗体包含人免疫球蛋白g的fc区，其具有对应于根据eu编号的人igg1中e430、e345或s440的氨基酸位置中的突变。根据本发明的抗wta抗体可以是抗wta-α抗体或抗wta-β抗体。wta在许多革兰氏阳性细菌上表达，包括金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属，棒杆菌属、肠球菌属和李斯特菌属中的物种。因此，在一个实施方案中，wta是在葡萄球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、棒杆菌属、肠球菌属和李斯特菌属中的一种或多种上表达的wta，在另一个实施方案中，wta在金黄色葡萄球菌上表达。在另一个实施方案中，wta在沃氏葡萄球菌上表达。wta可以占革兰氏阳性细菌中总细胞壁质量的多达60％。本发明不限于特定的抗wta抗体，并且用于产生抗体的任何方法都可以用于本发明的上下文中。抗wta抗体可以例如通过us8283294；meijerpj等(2006)jmolbiol.358(3):764-72；lanttoj、etal(2011)jvirol.85(4):1820-33中教导的方法选择和产生。wta的化学结构在生物体间变化。在金黄色葡萄球菌中，wta通过由n-乙酰葡糖胺(glcnac)-l-p和n-乙酰甘露糖胺(mannac)组成的二糖与n-乙酰胞壁酸(murnac)的6-oh共价连接，所述二糖后面是约2至3个甘油磷酸单位。然后，实际的wta聚合物由约11-40个核糖醇-磷酸(rbo-p)重复单元组成。wta的逐步合成首先由称为tago的酶启动。重复单元可以用c2-oh处的d-丙氨酸(d-ala)和/或c4-oh位处的n-乙酰葡糖胺(glcnac)通过α-(alpha)或p-(beta)糖苷连接进一步修改。根据金黄色葡萄球菌菌株或细菌的生长期，糖苷连接可以是α-、β-或两种异头物的混合物。这些glcnac糖修饰由两种特定的金黄色葡萄球菌衍生的糖基转移酶(gtfs)修改：tarmgtf介导α-糖苷连接，而tarsgtfs介导β-(beta)糖苷连接。wta是表面暴露的并且由多个重复表位组成的事实使其成为抗体介导的疗法的理想靶物。由此提供了本发明的实施方案，其中本发明的抗体结合wta。在本发明的一个实施方案中，抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和与wta结合的抗原结合区。在本发明的一个实施方案中，抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和与wta-α结合的抗原结合区。在本发明的一个实施方案中，抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和与wta-β结合的抗原结合区。在本发明的一个实施方案中，抗体结合革兰氏阳性细菌上的wta-α。在本发明的一个实施方案中，抗体结合革兰氏阳性细菌上的wta-β。在本发明的一个实施方案中，抗体结合金黄色葡萄球菌上的wta-α。在本发明的一个实施方案中，抗体结合金黄色葡萄球菌上的wta-β。本发明的抗体包含fc区中的突变，当抗体与细菌结合时，该突变增强寡聚化。不受理论的限制，认为增强的寡聚化导致增强的补体系统激活和细菌从宿主中的吞噬细胞依赖性清除。从人体中有效根除革兰氏阳性细菌在很大程度上取决于专门的吞噬细胞，如嗜中性粒细胞(它可以吞噬细菌并在细胞内杀伤细菌)对细菌的吞噬。具有嗜中性粒细胞缺乏(包括许多金黄色葡萄球菌感染)的患者的反复感染显示了嗜中性粒细胞在针对革兰氏阳性细菌的人抗微生物防御中至关重要[bardoelbw,kennyef,sollbergerg,zychlinskya:thebalancingactofneutrophils.cellhostmicrobe2014,15:526–536]。革兰氏阳性细菌与补体系统的接触导致用c3b/c3bi分子对细菌表面的快速调理。此过程对于吞噬细胞对细菌的吞噬至关重要。本发明的抗体增强对革兰氏阳性细菌的抗体依赖性补体激活和随后的免疫细胞的吞噬。在一方面，本发明提供抗wta-α或抗wta-β的抗wta抗体。在一个实施方案中，抗wta抗体是人单克隆抗体。本发明还包括嵌合抗体和人源化抗体。在另一个实施方案中，本发明的抗体可以包含表1中公开的本发明wta抗体的cdr。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体包含抗原结合区，其包含含有cdr1、cdr2和cdr3域的可变重链(vh)区和含有cdr1、cdr2和cdr3域的可变轻链(vl)域，它们具有以下氨基酸序列：a)(vh)seqidno:1、2、3和(vl)seqidno:5、was、6，或b)如在a)中限定的(vh)cdr1、cdr2、cdr3和(vl)cdr1、cdr2和cdr3，它们在所述6个cdr序列上总共具有1至5个突变或取代。也就是说，在一个实施方案中，在构成抗原结合位点的6个cdr间允许总共多达五个突变，例如取代。在本发明的一些实施方案中，在vh区的3个cdr间进行多达5个突变，例如取代，诸如1、2、3、4或5个突变，例如取代，并且在vl区的cdr间未进行突变。在其他实施方案中，在vh区的cdr间未进行突变，例如取代，但是在vl区的cdr间找到多达5个突变，例如取代，诸如1、2、3、4或5个。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体包含fc区，其中突变选自e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w或s440y。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体包含fc区，其中突变选自下组：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在本发明的一个具体实施方案中，抗wta抗体包含fc区，其中突变是e430g或e345k。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体包含含有e430g或e345k突变的fc区和包含可变重链(vh)区和可变轻链(vl)区的抗原结合区，所述可变重链(vh)区包含cdr1、cdr2和cdr3域，所述可变轻链(vl)区包含cdr1、cdr2和cdr3域，它们具有以下氨基酸序列：a)(vh)seqidno:1、2、3和(vl)seqidno:5、was、6，b)(vh)seqidno:35、36、37和(vl)seqidno:39、das、40。在本发明的另一个方面，抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和结合细菌表面上的荚膜多糖(cp)，例如荚膜多糖5型(cp5)的抗原结合区，其中fc区包含对应于人igg1中的e430、e345或s440(eu编号)的突变。在一个实施方案中，细菌是革兰氏阳性细菌。在本发明的另一个实施方案中，抗体包含人免疫球蛋白igg的fc区和结合荚膜多糖(cp)，例如荚膜多糖5型(cp5)的抗原结合区，其中fc区包含对应于人igg1中的e430、e345或s440(eu编号)的突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y，其中突变对应于根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e430s、e430f和e430t。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e430g突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中e345的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e345k、e345q、e345r和e345y。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e345k突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e345r突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的s440的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：s440y和s440w。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含s440y突变。在一个实施方案中，抗cp抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含s440w突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y，其中突变对应于根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e430s、e430f和e430t。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e430g突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中e345的氨基酸位置的突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e345k、e345q、e345r和e345y。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e345k突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含e345r突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中s440的氨基酸位置的突变。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：s440y和s440w。在一个实施方案中，抗cp5抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含s440y突变。在一个实施方案中，抗wta抗体包含人igg的fc区，其中fc区包含s440w突变。荚膜多糖是引起侵入性疾病的致病细菌的常见毒力结构。荚膜通过使细菌对吞噬有抗性来增加细菌毒力。荚膜多糖5型(cp5)是由临床金黄色葡萄球菌菌株产生的主要血清型，是由荚膜多糖5(cp5)组成的血清型，占所有临床分离株的约75％。已经显示cp5的表达增强体内金黄色葡萄球菌的毒力和存活。除了抑制吞噬摄取之外，已经描述了cp5表达提供保护而免于细菌的细胞内杀伤。金黄色葡萄球菌产生各种表面多糖，并且大多数菌株在体内或在限定的培养条件下表达荚膜多糖(cp)。嗜中性粒细胞的吞噬和杀伤在针对金黄色葡萄球菌感染的防御中起关键作用。已经显示了大多数cp具有抗吞噬特性。cp是表面暴露的并且由多个重复表位组成的事实使其成为抗体介导的疗法的理想靶物。在金黄色葡萄球菌上表达的cp5由2-乙酰氨基-2-脱氧-l-岩藻糖(1份)、2-乙酰氨基-2-脱氧-d-岩藻糖(1份)和2-乙酰氨基-2-脱氧-d-甘露糖醛酸(1份)构成。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体包含抗原结合区，其包含可变重链(vh)区和可变轻链(vl)区，所述可变重链(vh)区包含cdr1、cdr2和cdr3域，所述可变轻链(vl)区包含cdr1、cdr2和cdr3域，它们具有以下氨基酸序列：a)(vh)seqidno:8、9、10和(vl)seqidno:12、las、13；或b)如在a)中定义的(vh)cdr1、cdr2、cdr3和(vl)cdr1、cdr2和cdr3，它们在所述6个cdr序列间总共具有1至5个突变或取代。也就是说，在一个实施方案中，在构成抗原结合位点的6个cdr间允许总共多达五个突变，例如取代。在本发明的一些实施方案中，在vh区的3个cdr间进行多达5个突变，例如取代，诸如1、2、3、4或5个突变，例如取代，并且在vl区的cdr间未进行突变。在其他实施方案中，在vh区的cdr间未进行突变，例如取代，但是在vl区的cdr间找到多达5个突变，例如取代，诸如1、2、3、4或5个。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体包含fc区，其中突变选自e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w或s440y。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体包含fc区，其中突变选自下组：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在本发明的一个具体实施方案中，抗cp5抗体包含fc区，其中突变是e430g或e345k。本发明的抗体可用作有效针对许多人和兽医革兰氏阳性细菌的抗微生物剂，包括葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(s.epidermidis)、腐生葡萄球菌(s.saprophyticus)、模仿葡萄球菌(s.simulans)和沃氏葡萄球菌；李斯特菌属，例如单核细胞增生李斯特菌(l.monocytogenes)；肠球菌属，例如粪肠球菌(e.faecalis)、屎肠球菌(e.faecium)；链球菌属，例如肺炎链球菌(s.pneumoniae)、化脓性链球菌(s.pyogenes)、无乳链球菌(s.agalactiae)、猪链球菌(s.suis)；芽孢杆菌属，例如炭疽芽孢杆菌(b.anthracis)，梭菌，例如艰难梭菌(c.difficile)；棒杆菌属，例如白喉棒杆菌(c.diphteriae)。进入血液后，金黄色葡萄球菌可以在几乎任何器官中引起转移性感染。在治疗开始前约三分之一的病例(fowler等,(2003)arch.intern.med.163:2066-2072)，以及甚至在治疗开始后的10％患者(khatib等,(2006)scand.j.infect.dis.,38:7-14)中发生继发感染。感染的标志是大的脓液储存、组织破坏和脓肿的形成(所有这些都含有大量的嗜中性粒细胞)。虽然当菌血症在48小时内消除时仅约5％的患者形成并发症，但是当菌血症持续超过3天时水平上升至40％。金黄色葡萄球菌是手术部位感染(ssi)的主要原因。特别地，由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)引起的ssi已经成为破坏性并发症，导致死亡率增加、住院时间延长、和成本增加。它是菌血症和感染性心内膜炎以及骨关节炎、皮肤和软组织、胸膜肺和器械相关感染的主要原因。在本发明的一个实施方案中，革兰氏阳性细菌选自下组：葡萄球菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、棒杆菌属、肠球菌属和李斯特菌属中的物种。在本发明的一个实施方案中，葡萄球菌是例如金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和模仿葡萄球菌。在本发明的一个实施方案中，链球菌是例如肺炎链球菌。在本发明的一个实施方案中，梭菌是例如艰难梭菌。在一个实施方案中，肠球菌是例如粪肠球菌。在本发明的一个实施方案中，李斯特菌是例如单核细胞增生李斯特菌。在本发明的一个具体实施方案中，抗体结合作为金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性细菌上的wta或cp5。在本发明的另一个实施方案中，金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(mssa)。在本发明的另一个实施方案中，金黄色葡萄球菌对先前用药物治疗有抗性或不敏感。也就是说，金黄色葡萄球菌可以对先前用抗生素如甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(trimethoprim-sulfametoxazole，tmp-smx)、克林霉素、多西环素、米诺环素、四环素、利福平、万古霉素或利奈唑胺治疗有抗性。在本发明的一个实施方案中，抗体是单克隆抗体。在本发明的一个实施方案中，抗体是igg1、igg2、igg3、igg4、ige、igd或igm同种型。在本发明的一个优选实施方案中，抗体是igg1或igg2同种型。在本发明的一个实施方案中，抗体是哺乳动物、人或有蹄动物抗体。在本发明的一个实施方案中，抗体是人源化或嵌合抗体。在本发明的一个实施方案中，抗体是单克隆抗体。在本发明的一个实施方案中，轻链是κ或λ。在一个实施方案中，抗体是全长抗体。在本发明的一个实施方案中，抗体包含fc区，其包含下组的氨基酸序列：a)seqidno15:igg1,430g；b)seqidno16:igg1,345k；c)seqidno17:igg1,430s；d)seqidno18:igg1,e430f；e)seqidno19:igg1,e430t；f)seqidno20:igg1,e345q；g)seqidno21:igg1,e345r；h)seqidno22:igg1,e345y；i)seqidno23:igg1,s440w；j)seqidno24:igg1,s440或k)a)至j)中任一项，其在所述序列间总共具有1至5个突变或取代。也就是说，在一个实施方案中，在fc区间允许总共多达5个突变或取代。在本发明的一些实施方案中，在fc区间允许多达5个突变或取代，例如1、2、3、4或5个突变或取代。因此，提供了允许fc区中的保守突变的实施方案，此类突变可以不损害根据本发明的fc区的六聚体增强功能。在本发明的一个实施方案中，抗体包含fc区，其包含下组的氨基酸序列：a)seqidno25:igg2,e430g；b)seqidno26:igg2,e345k；c)seqidno27:igg2,e430s；d)seqidno28:igg2,e430f；e)seqidno29:igg2,e430t；f)seqidno30:igg2,e345q；g)seqidno31:igg2,e345r；h)seqidno32:igg2,e345y；i)seqidno33:igg2,s440w；j)seqidno34:igg2,s440或k)a)至j)中任一项，其在所述序列间总共具有1至5个突变或取代。也就是说，在一个实施方案中，在fc区间允许总共多达5个突变或取代。在本发明的一些实施方案中，在fc区间允许多达5个突变或取代，例如1、2、3、4或5个突变或取代。因此，提供了允许fc区中的保守突变的实施方案，此类突变可以不损害根据本发明的fc区的六聚体增强功能。在本发明的一个实施方案中，抗体包含fc区，其包含下组的氨基酸序列：a)seqidno15:igg1,430g；b)seqidno16:igg1,345k；c)seqidno17:igg1,430s；d)seqidno18:igg1,e430f；e)seqidno19:igg1,e430t；f)seqidno20:igg1,e345q；g)seqidno21:igg1,e345r；h)seqidno22:igg1,e345y；i)seqidno23:igg1,s440w和j)seqidno24:igg1,s440其中a)至j)的fc区还包含k439e或s440k取代。在本发明的一个实施方案中，抗体包含fc区，其包含下组的氨基酸序列：a)seqidno25:igg2,e430g；b)seqidno26:igg2,e345k；c)seqidno27:igg2,e430s；d)seqidno28:igg2,e430f；e)seqidno29:igg2,e430t；f)seqidno30:igg2,e345q；g)seqidno31:igg2,e345r；h)seqidno32:igg2,e345y；i)seqidno33:igg2,s440w和j)seqidno34:igg2,s440；其中a)至j)的fc区还包含k439e或s440k取代。在本发明的一个实施方案中，抗体增强吞噬。不受理论限制，认为当本发明的抗体与细菌上的wta或cp5结合时，fc区中的突变增强抗体在细菌上的寡聚化。在细菌上形成寡聚抗体结构如六聚体结构增强免疫细胞(例如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞)对细菌的吞噬。本发明的抗体增强革兰氏阳性细菌上的抗体依赖性补体激活和随后的免疫细胞的吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体诱导抗体在表达wta的靶细胞上的寡聚化，此类抗wta抗体可以是结合革兰氏阳性菌上的wta-α或wta-β的抗wta-α抗体或抗wta-β抗体。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体在表达cp5的靶细胞上诱导抗体的寡聚化，例如六聚化。在本发明的一个实施方案中，抗体在存在补体的情况下增强吞噬。也就是说，细菌上的抗wta或抗cp5抗体的寡聚化增强补体因子c1q与抗体fc区的结合，创建c1q:抗体复合物，其允许c1q与吞噬细胞上的c1q受体结合，从而增强吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗体增强免疫细胞对细菌的吞噬。也就是说，本发明的抗体可以增强免疫细胞如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肝巨噬细胞、树突细胞、抗原呈递细胞的吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗体增强嗜中性粒细胞介导的吞噬。嗜中性粒细胞介导的吞噬可以如实施例6或实施例8中所述测定。将根据本发明的抗体与人血清、经荧光标记的金黄色葡萄球菌和人嗜中性粒细胞一起温育。通过流式细胞术定量吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗体增强革兰氏阳性细菌上的补体激活。也就是说，在一个实施方案中，抗体增强补体蛋白c4活化成c4b。在一个实施方案中，抗体增强补体蛋白c3活化成c3b。革兰氏阳性细菌细胞上的c3活化导致c3衍生的调理素(c3b和c3bi)对细菌的调理。在本发明的一个实施方案中，抗体增强补体介导的吞噬细胞活化。在一个实施方案中，抗体增强化学引诱物c5a的形成。在本发明的一个实施方案中，抗体增强补体介导的杀伤。组合物本发明的一个方面涉及包含根据本发明的抗体的组合物。因此，根据本发明的组合物包含根据本文所述任何实施方案的抗体。根据本发明的任何方面或实施方案的抗wta抗体、抗cp抗体或抗cp5抗体(例如单克隆抗体)可以包含在组合物，例如药物组合物、诊断组合物或任何其他组合物中。在一个实施方案中，本发明涉及包含根据本发明的抗体和药物载体或药物赋形剂的组合物。在一个方面，本发明涉及包含根据本文所述任何方面的抗体的组合物。在一个方面，本发明涉及包含具有与wta或cp如cp5结合的抗原结合区的抗体的组合物，其中所述fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中氨基酸位置e430、e345或s440的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含具有与wta结合的抗原结合区的抗体，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在一个实施方案中，组合物包含结合wta-α的抗体。在一个实施方案中，组合物包含结合wta-β的抗体。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的e430的氨基酸位置的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e430s、e430f和e430t。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e430g突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的e345的氨基酸位置的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e345k、e345q、e345r和e345y。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e345k突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e345r突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的s440的氨基酸位置的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：s440y和s440w。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含s440y突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含s440w突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta，包含人免疫球蛋白igg的fc区和与wta结合的抗原结合区的抗体，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430g或e345k的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其是抗wta-α抗体。在本发明的另一个实施方案中，组合物包含抗wta抗体，其是抗wta-β抗体。也就是说，根据本发明的抗体包含人免疫球蛋白g的fc区，其具有对应于根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置e430、e345或s440的突变。根据本发明的抗wta抗体可以是抗wta-α抗体或抗wta-β抗体。在本发明的一个实施方案中，组合物包含具有与cp结合的抗原结合区的抗体，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，所述抗cp抗体包含人igg的fc区，其中所述fc区包含选自下组的突变：e430g、e430s、e430f和e430t。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e430g突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的e345的氨基酸位置的突变。在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含抗cp抗体，所述抗cp抗体包含人igg的fc区，其中所述fc区包含选自下组的突变：e345k、e345q、e345r和e345y。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e345k突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e345r突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的s440的氨基酸位置的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：s440y和s440w。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含s440y突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含s440w突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp抗体，包含人免疫球蛋白igg的fc区和结合cp的抗原结合区，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430g或e345k的突变。在本发明的一个实施方案中，根据本发明的抗cp抗体包含人免疫球蛋白g的fc区，其具有对应于根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置e430、e345或s440的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含具有与cp5结合的抗原结合区的抗体，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e430s、e430f和e430t。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e430g突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的e345的氨基酸位置的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：e345k、e345q、e345r和e345y。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e345k突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含e345r突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含对应于人igg1中的s440的氨基酸位置的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含选自下组的突变：s440y和s440w。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含s440y突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5抗体，其包含人igg的fc区，其中fc区包含s440w突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗cp5，包含人免疫球蛋白igg的fc区和与cp5结合的抗原结合区的抗体，其中fc区包含对应于根据eu编号的人igg1中的e430g或e345k的突变。在本发明的一个实施方案中，根据本发明的抗cp5抗体包含人免疫球蛋白g的fc区，其具有对应于根据eu编号的人igg1中的氨基酸位置e430、e345或s440的突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗体，其中抗体包含另外的六聚化抑制性突变，例如k439e或s440k。也就是说，在本发明的一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变和选自k439e和s440k的六聚化抑制性突变。包含选自e430和e345的位置处的fc-fc增强性突变并且进一步包含s440k突变的抗体不与包含s440k突变的抗体形成寡聚体。包含选自e430和e345的位置处的fc-fc增强性突变并且进一步包含k439e突变的抗体不与包含k439e突变的抗体形成寡聚体。在一个实施方案中，组合物包含第一抗体和第二抗体，其中第一和第二抗体在选自e430和e345的位置处包含突变，其中所述第一抗体还包含k439e突变，并且所述第二抗体还包含s440k突变。在一个实施方案中，组合物包含第一抗体和第二抗体，其中第一和第二抗体在选自e430和e345的位置处包含突变，其中第一抗体还包含s440k突变，并且第二抗体还包含k439e突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含第一抗体和第二抗体，其中第一和第二抗体在选自e430和e345的位置处包含突变，其中第一抗体还包含s440k突变并且第二抗体还包含k439e突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含第一抗体和第二抗体，其中第一或第二抗体包含s440w或s440y突变，并且其中第一抗体和/或第二抗体还包含k439e突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗体，所述抗体包含fc区，所述fc区包含fc-fc增强性突变如e430g和六聚化抑制性突变k439e。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗体，所述抗体包含fc区，所述fc区包含fc-fc增强性突变如e345k和六聚化抑制性突变k439e。在本发明的另一个实施方案中，组合物包含抗体，所述抗体包含fc区，所述fc区包含fc-fc增强性突变如e430g和六聚化抑制性突变s440k。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗体，所述抗体包含fc区，所述fc区包含fc-fc增强性突变如e345k和六聚化抑制性突变，如s440k。因此，提供了允许在包含k439e突变的抗体和包含s440k突变的抗体的组合之间进行排斥性六聚化的实施方案。也就是说，抑制性突变k439e和s440k可以被视为互补突变。具有两种不同六聚化抑制取代的抗体的组合在具有至少两种具有不同特异性的抗体的组合物中可以是特别令人感兴趣的。在本发明的一个实施方案中，组合物包含至少一种抗体，其包含a)在选自下组的位置处的至少一个fc-fc增强性取代：e430、e345和s440，和b)k439e突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含至少一种抗体，其包含a)在选自下组的位置处的至少一种fc-fc增强性突变：e430和e345，和b)s440k突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含抗体，其中抗体包含对应于根据eu编号的人igg1中的k439e或s440k的另一种六聚化抑制性突变。也就是说，在本发明的一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变和六聚化抑制性突变。因此，在一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变如e430g或e345k和六聚化抑制性突变如k439e。在本发明的一个实施方案中，fc区包含e430g突变和k439e突变。在本发明的一个实施方案中，fc区包含e345k突变和k439e突变。在本发明的另一个实施方案中，fc区包含fc-fc增强性突变如e430g或e345k和六聚化抑制性突变如s440k。在本发明的一个实施方案中，fc区包含e430g突变和s440k突变。在本发明的一个实施方案中，fc区包含e345k突变和s440k突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含第一抗体，所述第一抗体包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r和e345y；和第二抗体，所述第二抗体包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y，其中第一抗体还包含k439e突变，并且第二抗体还包含s440k突变。在本发明的一个实施方案中，组合物包含第一抗体，所述第一抗体包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y；第二抗体，其包含选自e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345和e345y的突变，其中第一抗体还包含k439e突变，并且第二抗体还包含s440k突变。因此，提供了允许在包含k439e突变的抗体和包含s440k突变的抗体的组合之间进行排斥性六聚化的实施方案。不受理论束缚，认为分别包含k439k和s440k突变的第一和第二抗体的组合允许第一和第二抗体在细菌表面上的靶物结合后寡聚化。本发明的一个实施方案涉及包含根据本文所述的任一个实施方案的至少一种抗wta或抗cp如抗cp5抗体的组合物。本发明的另一个实施方案涉及根据本文所述的任一个实施方案的组合物，其包含两种或更多种抗wta或两种或更多种抗cp抗体(例如抗cp5抗体)。组合物可以包含不同的如本文所述的根据本发明的一种、两种或更多种抗wta抗体或一种、两种或更多种抗cp5抗体，如两种不同抗wta抗体或两种不同抗cp5抗体的组合或一种或多种抗wta和一种或多种抗cp5抗体的组合。在本发明的一个实施方案中，组合物包含两种或更多种结合不同wta分子(如wta-α和wta-β)或结合相同wta分子上的不同表位的抗wta抗体的组合。在本发明的一个实施方案中，组合物包含结合cp5上不同表位的两种或更多种抗cp5抗体的组合。在一个实施方案中，组合物可以包含一种或多种抗wta抗体或抗cp抗体，例如抗cp5抗体，与其他抗体的组合。在一个实施方案中，组合物可包含多克隆抗体，其中组合物中包含本发明的一种或多种抗wta抗体或一种或多种抗cp抗体，例如一种或多种抗cp5抗体。在一个实施方案中，本发明的组合物可包含根据本发明的抗wta抗体和根据本发明的抗cp抗体，如抗cp5抗体。在另一个实施方案中，此类包含抗wta和抗cp抗体如抗cp5抗体的组合物可包含本文所述的抗wta抗体的任何组合和/或抗cp抗体如抗cp5抗体的任何组合。在本发明的一个实施方案中，组合物包含药物组合物中的抗体。也就是说，组合物可以在药物组合物中包含根据本发明的抗wta抗体或抗cp5抗体。因此，组合物可包含药物载体或药物赋形剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物可包含药物载体或药物赋形剂。根据本发明的任何方面或实施方案的抗体或组合物可以用作药物，即用于治疗应用。在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或多种根据本发明的抗体，例如单克隆抗体，用作药物。在本发明的一个实施方案中，抗体或组合物用于治疗由细菌引起的感染。在本发明的一个实施方案中，抗体或组合物用于治疗革兰氏阳性细菌。革兰氏阳性细菌可以选自下列组：葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、梭菌、棒杆菌、肠球菌和李斯特菌。在本发明的一个实施方案中，葡萄球菌是例如金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和模仿葡萄球菌。在本发明的一个实施方案中，链球菌是例如肺炎链球菌。在本发明的一个实施方案中，梭菌是例如艰难梭菌。在一个实施方案中，肠球菌是例如粪肠球菌。在本发明的一个实施方案中，李斯特菌是例如单核细胞增生李斯特菌。在本发明的一个具体实施方案中，抗体或组合物用于治疗由金黄色葡萄球菌、mrsa或mssa引起的感染。在本发明的一个实施方案中，抗体或组合物用于预防性治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染。在本发明的实施方案中，抗体或组合物用于预防由革兰氏阳性细菌引起的感染。金黄色葡萄球菌、mssa和mrsa可以引起一种或多种以下疾病：手术部位感染(ssi)、伤口感染、囊性纤维化、肺炎、通气机相关肺炎(vap)、败血症、中毒性休克综合征、静脉线感染和在存在假肢装置的情况下的感染。在本发明的一个实施方案中，抗体或组合物用于治疗选自下组的疾病：手术部位感染(ssi)、伤口感染、囊性纤维化、肺炎、通气机相关肺炎(vap)、败血症、中毒性休克综合征、静脉线感染和在存在假肢装置的情况下的感染。在本发明的一个实施方案中，抗体或组合物用于治疗脑膜炎、尿路感染或肺炎。在本发明的一个实施方案中，组合物包含药物赋形剂。在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或多种药物赋形剂。在本发明的一个实施方案中，抗体或组合物是药物组合物。在本发明的一个实施方案中，抗体包含在药物组合物中。本发明的药物组合物可以包含根据本发明任何方面或实施方案的抗体，例如单克隆抗体。本发明的药物组合物可以含有一种或多种本发明的抗体，如单克隆抗体、根据本发明的抗体与另一种治疗化合物的组合、或本发明化合物的组合。在本发明的一个实施方案中，本发明的抗体包含在药物组合物中。本发明的药物组合物可以包含根据本发明的任何方面或实施方案的抗体。药物组合物可以按照常规技术，例如(rowe等,handbookofpharmaceuticalexcipients,2012june,isbn9780857110275)中公开的那些用药学可接受载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂配制。药学可接受载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂应当适合于本发明的抗体和所选择的施用模式。基于对本发明的选择化合物或药物组合物的期望生物学性质的显著负面影响的缺乏(例如，抗原结合后小于实质性影响(10％或更小的相对抑制，5％或更小的相对抑制)，确定载体和药物组合物的其他组分的适合性。本发明的药物组合物还可包括稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、去污剂、稳定剂、防腐剂、组织固定剂、增溶剂和/或适合于包含在药物组合物中的其他材料。可以改变本发明药物组合物中活性成分即抗体的实际剂量水平，以便获得在对患者无毒的情况下有效实现特定患者、组合物和施用模式的期望治疗响应的活性成分的量。选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所用的本发明特定组合物的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史、以及医学领域中公知的类似因素。药物组合物可以通过任何合适的途径和方式施用。在体内和体外施用本发明化合物的合适途径是本领域公知的，并且可以由本领域普通技术人员选择。在一个实施方案中，胃肠外施用本发明的药物组合物。如本文所用，术语“胃肠外施用”指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，包括表皮、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在一个实施方案中，本发明的药物组合物通过静脉内或皮下注射或输注施用。在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种根据本发明的抗体如单克隆抗体以及药物载体。药学可接受载体包括与本发明化合物在生理学上相容的任何和所有合适的溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂、抗氧化剂和吸收延迟剂等。可用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、乙醇、右旋糖、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油如橄榄油、玉米油、花生油、棉籽油和芝麻油、羧甲基纤维素胶体溶液、黄蓍胶和可注射的有机酯如油酸乙酯和/或各种缓冲剂。其他载体在制药领域中是公知的。药学可接受载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑将其用于本发明的药物组合物中。本发明的药物组合物还可含有一种或多种适于所选施用途径的佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、防腐剂或缓冲剂，它们可增强药物组合物的保质期或有效性。本发明化合物可以用保护化合物免于快速释放的载体制备，例如受控释放配制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递送系统。此类载体可包括明胶、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、可生物降解的、生物相容的聚合物如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和单独的或与蜡一起的聚乳酸，或本领域公知的其它材料。制备此类配制剂的方法通常是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，可配制本发明化合物以确保体内适当分布。用于胃肠外施用的药学可接受载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑将其用于本发明的药物组合物中。其他活性或治疗性化合物也可掺入组合物中。用于注射或输注的药物组合物通常在制造和贮存条件下必须是无菌且稳定的。组合物可以配制成溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其他有序结构。载体可以是含水或非含水溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，可以通过使用诸如卵磷脂的涂层材料，通过在分散的情况下维持所需要的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在许多情况下，优选在组合物中包含等张剂，例如糖、多元醇如甘油、甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶来引起可注射组合物的延长吸收。无菌可注射溶液可以通过在根据需要具有例如如上文列举的成分之一或组合的合适溶剂中掺入需要量的活性化合物，接着灭菌微过滤来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质和所需要的其它成分，例如，来自上面列举的那些。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，其产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何其他期望成分。无菌可注射溶液可以通过在根据需要具有上文列举的成分之一或组合的合适溶剂中掺入需要量的活性化合物即抗体，接着灭菌微过滤来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上面列举的那些成分的所需要的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，其产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何其他期望成分。本发明的药物组合物可以含有一种或多种单克隆抗体或几种单克隆抗体，诸如例如本发明的多克隆抗体、根据本发明的抗体、单克隆抗体或多克隆抗体与另一种治疗化合物的组合或本发明化合物的组合。本发明的方法本发明的抗体可用作有效针对由细菌引起的传染病的抗微生物剂。因此，在本发明的一个方面，包括治疗患有传染病的个体的方法，其通过向所述个体施用有效量的根据本发明的抗wta抗体，例如抗wta-α抗体或抗wta-β抗体、根据本发明的抗cp抗体，例如根据本发明的抗cp5抗体或组合物进行。此类传染病的实例包括但不限于通常细菌性肺部感染，例如金黄色葡萄球菌肺炎或结核感染、细菌性眼感染如沙眼和结膜炎、心脏、脑或皮肤感染、胃肠道感染，例如旅行者的腹泻、骨髓炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(ibs)、克罗恩病和ibd(炎症性肠病)，细菌性脑膜炎和任何器官(如肌肉、肝脏、脑膜或肺)的脓肿。细菌感染也可以在身体的其他部位，如泌尿道、血流、伤口或导管插入部位中。本发明的抗体或组合物可用于涉及生物膜、植入物或庇护位置(sanctuarysite)的难以治疗的感染(例如，骨髓炎和假体关节感染)和高死亡率感染，例如医院获得性肺炎和菌血症。可以治疗以预防金黄色葡萄球菌感染的脆弱患者群体包括血液透析患者、免疫受损患者、监护病室(intensivecareunit)中的患者和某些手术患者。另一方面，本发明提供了在动物，优选哺乳动物，最优选人中杀伤、治疗或预防微生物感染的方法，所述方法包括对动物施用，例如人施用根据本发明的抗体、组合物或药物配制剂。本发明进一步的特征在于治疗或预防与此类微生物感染相关或机会性源自此类微生物感染的疾病。此类治疗或预防方法可包括口服、局部、静脉内、肌肉内或皮下施用本发明的抗体或组合物。例如，在手术或插入iv导管之前，在icu护理中，在移植医学中，在用癌症化学疗法的情况下或在癌症化学疗法之后或在携带高感染风险的其他活动的情况下，可以施用本发明的抗体或组合物以防止感染的发作或传播。细菌感染可以由活性和非活性形式的细菌引起，并且本发明的抗体或组合物可以以一定的量施用一定的持续时间，所述量和持续时间足以治疗细菌感染的活性和非活性、潜伏形式，所述持续时间比治疗细菌感染的活性形式所需要的持续时间长。本发明的另一方面涉及通过在fc区中引入突变来增强抗体的效应子功能的方法。因此，本发明的一个方面涉及增强抗体的效应子功能的方法，所述抗体包含fc区和与wta或cp5结合的抗原结合区，该方法包括引入对应于eu编号的人igg1中的位置e430、e345或s440的fc区中的突变。在本发明的一个实施方案中，方法包括增强抗wta抗体的效应子功能，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w或s440y。在本发明的一个实施方案中，方法包括增强抗wta抗体的效应子功能，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在本发明的一个具体实施方案中，方法包括增强抗wta抗体的效应子功能，其中fc区包含选自下组的突变：e430g或e345k。在一个实施方案中，抗wta抗体可以是抗wta-α或抗wta-β抗体。在本发明的一个实施方案中，方法包括增强抗cp抗体的效应子功能，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w或s440y。在本发明的一个实施方案中，方法包括增强抗cp抗体的效应子功能，其中fc区包含选自下组的突变：e430g、e345k、e430s、e430f、e430t、e345q、e345r、e345y、s440w和s440y。在本发明的一个具体实施方案中，方法包括增强抗cp抗体的效应子功能，其中fc区包含选自下组的突变：e430g或e345k。在一个实施方案中，抗cp抗体是抗cp5抗体。在本发明的一个实施方案中，效应子功能是补体激活。在本发明的一个实施方案中，效应子功能是调理，此类调理可以由c3调理素驱动。在本发明的另一个实施方案中，效应子功能是抗体诱导的吞噬，例如由免疫细胞如巨噬细胞和/或嗜中性粒细胞介导的吞噬。在本发明的一个实施方案中，效应子功能是c5a形成和吞噬细胞活化。在另一个实施方案中，效应子功能是嗜中性粒细胞介导的吞噬。在一个实施方案中，如实施例6或8中所公开测定嗜中性粒细胞介导的吞噬。将根据本发明的抗体与人血清、荧光标记的金黄色葡萄球菌和人嗜中性粒细胞一起温育。通过流式细胞术定量吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗体在存在补体的情况下增强吞噬。也就是说，细菌上的抗wta或抗cp5抗体的寡聚化增强补体因子c1q与抗体fc区的结合，创建c1q:抗体复合物，其允许c1q与吞噬细胞上的c1q受体结合，从而增强吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗体增强免疫细胞对细菌的吞噬。也就是说，本发明的抗体可以增强免疫细胞如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肝巨噬细胞、树突细胞、抗原呈递细胞的吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗体增强嗜中性粒细胞介导的吞噬。嗜中性粒细胞介导的吞噬可以如实施例6或8中那样测定。将根据本发明的抗体与人血清、荧光标记的金黄色葡萄球菌和人嗜中性粒细胞一起温育。通过流量量化吞噬。在本发明的一个实施方案中，抗体增强革兰氏阳性细菌上的补体激活。也就是说，在一个实施方案中，抗体增强补体蛋白c4活化成c4b。在一个实施方案中，抗体增强补体蛋白c3活化成c3b。革兰氏阳性细菌细胞上的c3活化导致c3衍生的调理素(c3b和c3bi)对细菌的调理。在本发明的一个实施方案中，抗体增强补体介导的吞噬细胞活化。也就是说，在一个实施方案中，抗体增强化学引诱物c5a的形成。在本发明的一个实施方案中，抗体增强补体介导的杀伤。本发明的一方面提供了用于增强体内靶细胞上抗体分子之间fc-fc接触的方法，其包括：i)提供如本文所定义的抗体，和ii)在体内使抗体与革兰氏阳性细菌的细胞表面上的抗原接触，iii)处于允许fc-fc相互作用的浓度。因此，描述了本发明的一个实施方案，其公开了当在体内与靶细胞结合时增强本发明抗体分子之间fc-fc接触的方法。术语体内应当理解为在整个生物体内，诸如动物，包括人。在本发明的一个实施方案中，革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌。在本发明的一个实施方案中，革兰氏阳性细菌是沃氏葡萄球菌。在本发明的一个实施方案中，革兰氏阳性细菌对先前用药物治疗有抗性或不敏感性。在本发明的另一个实施方案中，革兰氏阳性细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(mssa)。治疗应用根据本发明任何方面或实施方案的抗体如单克隆抗体或组合物可用作药物，即用于治疗应用。抗体可用于治疗人和其他哺乳动物，例如奶牛。特别地，根据本发明的抗wta抗体或抗cp抗体(例如抗cp5抗体)可用于治疗传染病。一方面，本发明的抗wta抗体用于治疗革兰氏阳性细菌。在本发明的一个实施方案中，抗wta-α抗体用于治疗革兰氏阳性细菌。在本发明的一个实施方案中，抗wta-β抗体用于治疗革兰氏阳性细菌。一方面，本发明的抗cp抗体用于治疗传染病。一方面，本发明的抗cp抗体用于治疗细菌。在本发明的一个实施方案中，抗cp抗体用于治疗革兰氏阳性细菌。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体用于治疗传染病。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体用于治疗细菌。在本发明的一个实施方案中，抗cp5抗体用于治疗革兰氏阳性细菌。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体或抗cp抗体如抗cp5抗体用于治疗由选自以下的革兰氏阳性细菌引起的疾病：葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、梭菌、棒杆菌、肠球菌和利斯特菌。在本发明的一个实施方案中，葡萄球菌是例如金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌和模仿葡萄球菌。在本发明的一个实施方案中，链球菌是例如肺炎链球菌。在本发明的一个实施方案中，梭菌是例如艰难梭菌。在一个实施方案中，肠球菌是例如粪肠球菌。在本发明的一个实施方案中，李斯特菌是例如单核细胞增生李斯特菌。在本发明的一个实施方案中，抗wta-β抗体或抗wta-α抗体用于治疗金黄色葡萄球菌。在本发明的一个具体实施方案中，抗wta-β抗体或抗wta-α抗体用于治疗mrsa。在本发明的一个实施方案中，抗wta-β抗体或抗wta-α抗体用于治疗对先前用抗生素如甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(tmp-smx)、克林霉素、多西环素、米诺环素、四环素、利福平、万古霉素或利奈唑胺治疗有抗性的金黄色葡萄球菌。在本发明的一个实施方案中，抗cp抗体如抗cp5抗体用于治疗金黄色葡萄球菌。在本发明的一个具体实施方案中，抗cp抗体如抗cp5抗体用于治疗mrsa。在本发明的一个实施方案中，抗cp抗体如抗cp5抗体用于治疗对先前用抗生素如甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(tmp-smx)、克林霉素、多西环素、米诺环素、四环素、利福平、万古霉素或利奈唑胺治疗有抗性的金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌、mssa和mrsa可以引起一种或多种以下疾病：手术部位感染(ssi)、伤口感染、囊性纤维化、肺炎、通气机相关肺炎(vap)、败血症、中毒性休克综合征、静脉线感染和在存在假肢装置的情况下的感染。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体或抗cp抗体诸如抗cp5抗体用于治疗选自下组的疾病：手术部位感染(ssi)、伤口感染、囊性纤维化、肺炎、通气机相关肺炎(vap)、败血症、中毒性休克综合征、静脉线感染和在存在假肢装置的情况下的感染。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体或抗cp抗体诸如抗cp5抗体用于治疗脑膜炎、尿路感染或肺炎。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体或抗cp抗体如抗cp5抗体用于预防性治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体或抗cp抗体如抗cp5抗体用于辅助治疗由革兰氏阳性引起的感染。因此，提供了实施方案，其中根据本发明的抗体和/或组合物可以与抗生素组合施用。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体或抗cp抗体如抗cp5抗体可用于预防有形成ssi、vap或血管内导管相关感染风险的患者。在本发明的一个实施方案中，抗wta抗体或抗cp抗体如抗cp5抗体可用于预防性治疗系统性感染，例如败血症或肺炎。在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或多种根据本发明的抗体，例如单克隆抗体，其用作药物。制备方法应当理解，下文参考抗体描述的实施方案是指包含免疫球蛋白的fc区和抗原结合区的抗体。抗体还可以是多特异性抗体，其具有免疫球蛋白的第一fc区和第一抗原结合区和免疫球蛋白的第二fc区和第二抗原结合区。本发明还提供了编码根据上述任一方面的变体的分离的核酸和载体，以及编码变体的载体和表达系统。用于抗体及其变体的合适的核酸构建体、载体和表达系统是本领域已知的，并且在实施例中描述。在变体不仅包含重链(或其含有fc的片段)而且还包含轻链的实施方案中，编码重链和轻链部分的核苷酸序列可以存在于相同或不同的核酸或载体上。本发明还提供了在宿主细胞中产生根据上述任一方面的抗体的方法，其中所述抗体至少包含重链的fc区，所述方法包括以下步骤：a)提供编码所述变体的所述fc区的核苷酸构建体，b)在宿主细胞中表达所述核苷酸构建体，和c)从所述宿主细胞的细胞培养物中回收所述抗体变体。在一些实施方案中，抗体是重链抗体。然而，在大多数实施方案中，抗体还含有轻链，因此所述宿主细胞在相同或不同的载体上进一步表达轻链编码构建体。适用于抗体重组表达的宿主细胞是本领域公知的，包括cho、hek-293、expi293、per-c6、ns/0和sp2/0细胞。在一个实施方案中，所述宿主细胞是能够进行蛋白质的asn连接糖基化的细胞，例如真核细胞，如哺乳动物细胞，例如人细胞。在进一步的实施方案中，所述宿主细胞是非人细胞，其经遗传工程化改造以产生具有人样或人糖基化的糖蛋白。此类细胞的实例是经遗传修饰的巴斯德毕赤酵母(pichiapastoris)(hamilton等,science301(2003)1244-1246；potgieter等,j.biotechnology139(2009)318-325)和经遗传修饰的浮萍(lemnaminor)(cox等,naturebiotechnology12(2006)1591-1597)。在一个实施方案中，所述宿主细胞是不能从抗体重链有效除去c-末端赖氨酸k447残基的宿主细胞。例如，liu等(2008)jpharmsci97:2426(通过引用并入本文)的表2列出了许多此类抗体生产系统，例如sp2/0、ns/0或转基因乳腺(山羊)，其中仅获得c端赖氨酸的部分除去。在一个实施方案中，宿主细胞是具有改变的糖基化机制的宿主细胞。此类细胞已在本领域中描述，并且可用作宿主细胞，其中表达本发明的变体，从而产生具有改变的糖基化的抗体。参见例如shields,r.l.等(2002)j.biol.chem.277:26733-26740；umana等(1999)nat.biotech.17:176-1以及ep1176195；wo03/035835；和wo99/54342。用于产生工程化糖型的其他方法是本领域已知的，包括但不限于davies等,2001,biotechnolbioeng74:288-294；shields等,2002,jbiolchem277:26733-26740；shinkawa等,2003,jbiolchem278:3466-3473),us6602684,wo00/61739a1；wo01/292246a1；wo02/311140a1；wo02/30954a1；potelligenttm技术(biowa,inc.princeton,n.j.)；glycomabtm糖基化工程技术(glycartbiotechnologyag,zurich,switzerland)；us20030115614；okazaki等,2004,jmb,336:1239-49中描述的那些。本发明还涉及通过上述本发明的方法获得或可获得的抗体。另一方面，本发明涉及能够产生本发明抗体的宿主细胞。在一个实施方案中，宿主细胞已经用本发明的核苷酸构建体转化或转染。通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应解释为进一步的限制。表1序列表格表1.根据imgt定义注释了cdr区。实施例实施例1：抗体和肽抗体的表达构建体对于单克隆抗体(mab)表达，将可变重链(vh)和可变轻链(vl)链序列克隆到含有人igg1或igg2重链(hc)和轻链(lc)恒定区的pcdna3.3表达载体中，如实施例中指出。通过基因合成或定点诱变引入期望的突变。本申请中提及的抗mrsa抗体具有源自先前描述的抗体的vh和vl序列：人mab抗壁磷壁酸glcnacβ4497(抗wta4497；基于wo2014/193722)和抗wtaigg1-6297(基于wo2014/193722)、人源化mab抗clfa特非珠单抗(基于wo2002/072600)和小鼠mab抗荚膜多糖5型(抗cp5；基于wo2014/027698)。在一些实施例中，针对hivgp120的人抗体igg1-b12用作非结合同种型对照(barbas等，jmolbiol.1993apr5；230(3):812-23)。瞬时表达将抗体以igg1,κ或igg2,κ表达。使用293fectin(lifetechnologies)基本上如vink等(vink等,methods,65(1),5-102014)所述在expi293t细胞(lifetechnologies，usa)中瞬时转染编码抗体重链和轻链两者的质粒dna混合物。蛋白质的纯化和分析通过固定化蛋白g层析纯化抗体，并通过许多生物分析测定法(包括sds-page和尺寸排阻层析)分析各批次。肽fc-iii肽dcawhlgelvwct(delano等,2000science)、fc-iii序列的杂乱形式(fc-iii杂乱1:acwtlewgvldch；fc-iii杂乱2:wcdlegvtwhacl)和对照肽(gwtvfqkrldgsv)由pepscan(lelystad,thenetherlands)合成。将肽以1或2mg/mll在miliq水中溶解，并以小等分试样在-80℃储存。实施例2：fc-fc相互作用的抑制导致针对金黄色葡萄球菌的天然存在的抗体对细菌表面上的补体沉积的诱导减少。通过测量在存在或不存在肽的情况下用正常人血清(nhs)中存在的天然存在的抗体进行调理后非蛋白a携带性wood46菌株的金黄色葡萄球菌细菌上的c4b和c3b沉积来测试竞争性fc结合肽对针对金黄色葡萄球菌的抗体的补体激活的影响。c4b是由c1在细菌表面上共价沉积的第一补体成分。作为针对金黄色葡萄球菌的天然存在的补体和人抗体的来源，合并来自20名健康供体的正常人血清(nhs)。将来自健康志愿者的静脉血在umcutrecht的minidonordienst(mdd)(2010年3月1日批准的metc-方案07-125/c)在含有凝块激活剂的9mlbdvacutainer血液管(bd；产品目录编号367896)中收集。在没有搅拌的情况下在室温(rt)下凝结15分钟(min)，并通过在4℃以2080g离心20分钟收集血清。合并20名健康志愿者的血清，并将等分试样(在eppendorf管中100至1000μl)在-80℃储存。通过在56℃温育30分钟用解冻的血清制备热灭活的(hi)血清。将wood46细菌(atcc#10832)在血琼脂平板上于37℃培养过夜。用接种环收集细菌到pbs中，光度法(od660nm)调节至5x108/ml的浓度，清洗，并重悬于补充有0.5％牛血清白蛋白(bsa；serva；产品目录编号11930.03)的含有5mmcacl2和2.5mmmgcl2的hepes缓冲液(20mmhepes，140mmnacl)(hepes++)，ph7.3中。对于调理，将50μl经清洗的细菌(5x108/ml)与50μl肽预温育的nhs在圆底96孔微量培养板(greiner；产品目录编号650101)中在37℃在以600rpm摇动的情况下温育20分钟。在一个实验中，将nhs的浓度系列(范围为以2倍稀释的0.075至5％)与20μg/mlfc-iii肽或对照肽预温育，而在另一个实验中，将固定浓度的1％nhs与fc-iii肽、fc-iii杂乱1或fc-iii杂乱2肽的浓度系列(范围为以2倍稀释的40至0.0375μg/ml)预温育。所有肽预温育在室温在摇动的情况下进行10分钟。用含有1％bsa的pbs(pbsa)清洗细菌两次，并与50μl的1μg/ml小鼠抗人c4d(quidel，产品目录编号a213)或小鼠抗人c3d抗体(quidel，产品目录编号a207)在4℃在以600rpm摇动的情况下一起温育45分钟。用pbsa清洗细菌两次，并与50μl的1μg/mlfitc缀合的山羊f(ab')2抗小鼠免疫球蛋白抗体(dako，产品目录编号f0479)在4℃在600rpm摇动的情况下温育45分钟。清洗样品，用pbs中的150μl1％多聚甲醛(pfa；10％无甲醇甲醛，polysciences产品目录编号04018)固定，并在配备有用于96孔微板的通用装载器的facsverse流式细胞仪(bd)上分析。以对数模式在前向散射(fsc)和侧向散射(ssc)两者上用低事件阈值获得样品。使用伪彩色(pseudocolor)fsc对ssc密度图来门控单细菌作为最高相对群体密度并确定它们的平均荧光强度(mfi)。通过flowjo软件版本10.0.7分析流式细胞术数据。图1显示了在不存在肽(缓冲液对照)的情况下，金黄色葡萄球菌wood46与血清的温育导致细菌表面上的剂量依赖性c4b(图1a)和c3b(图1b)沉积。在存在fc-iii肽的情况下，补体沉积受到强烈抑制，c4d水平在所有测试的血清浓度低至用不含活性补体的热失活(hi)血清观察到的基础水平，并且c3b水平低至直至1％的血清浓度范围中的hi血清观察到的基础水平。相反，阴性对照肽对c4b和c3b沉积没有影响。使用固定浓度的1％血清，fc-iii肽导致c4b(图1c)和c3b(图1d)沉积的剂量依赖性抑制，而非特异性杂乱肽显示无抑制效果。总之，通过竞争性fc-iii肽dcawhlgelvwct观察到的c4b和c3b沉积的抑制表明人血清中天然存在的抗体建立参与igg六聚化的fc-fc相互作用以诱导非蛋白a携带性wood46金黄色葡萄球菌细菌上的经典补体途径激活。实施例3：fc-fc相互作用的抑制导致针对金黄色葡萄球菌的天然存在的抗体对细菌的吞噬摄取的诱导减少。在人中，金黄色葡萄球菌的宿主清除严重依赖于吞噬细胞的适当吞噬和细胞内杀伤，所述吞噬细胞通过其补体受体(cd35，cd11b/cd18)与补体激活后沉积在细菌表面上的c3b/ic3b分子的结合而最有效地募集。为了测试如实施例2中所述的fc-iii肽对c4b和c3b沉积的抑制是否影响细菌的吞噬摄取，在存在或不存在肽的情况下用nhs中存在的天然存在的抗体调理后，将荧光标记的wood46细菌与人嗜中性粒细胞一起温育。wood46细菌是异硫氰酸荧光素(fitc)标记的。因此，将细菌在37℃在血琼脂平板上培养过夜并收集到pbs中。通过以3000xg离心15分钟并在10mlpbs中悬浮来清洗细菌。以0.5mg/ml加入fitc异构体i(sigma，产品目录编号f4274；在dmso中以10mg/ml溶解)并在冰上温育30分钟。将细菌用10mlpbs清洗两次，并重悬于具有l-谷氨酰胺和25mmhepes的1xrpmi培养基1640(gibcolifetechnologies，产品目录编号52400)中，所述1xrpmi培养基1640补充有0.05％人血清白蛋白(hsa；albuman200g/l，用于iv使用，来自sanquin)。通过光谱法在660nm处测定细菌浓度，并将1x109c/ml的等分试样在-20℃储存在1.5mleppendorf管中。将含有针对金黄色葡萄球菌的天然存在的抗体的合并nhs的20μl浓度系列(以3倍稀释的0.01至10％)在室温与rpmi-0.05％has中的10μl0、5、10或20μg/mlfc-iii肽或20μg/ml对照肽预温育10分钟。加入20μl3.75x107/mlfitc标记的wood46细菌，并在37℃在摇动(600rpm)的情况下温育20分钟。为了分离人嗜中性粒细胞，在vacuettenh肝素钠vacutainer(greinerbio-one，产品目录编号455051)中收集来自健康供体的血液，并通过ficoll-histopaque梯度(ficoll-paqueplus，gehealthcarelifesciences，产品目录编号17-1440-03；histopaque1119，sigma，产品目录编号；bestebroer等，2007blood109:2936–2943)分离嗜中性粒细胞，并且在rpmi-has中悬浮。向调理的细菌中加入10μl的7.5x106/ml嗜中性粒细胞，并在37℃在以600rpm摇动的情况下允许吞噬15分钟。加入90μl冷的多聚甲醛(在rpmi-hsa中1.7％)以停止反应，并通过流式细胞术(facsverse，bd)测量嗜中性粒细胞的荧光来分析样品。在fsc对ssc的假彩色密度图中门控嗜中性粒细胞群体以排除细胞碎片，并且对群体分析代表相关荧光细菌的其mfi。图2显示在nhs中，fitc标记的细菌以剂量依赖性方式被嗜中性粒细胞摄取(缓冲液对照)。相反，在hi血清中未观察到吞噬，表明嗜中性粒细胞介导的吞噬需要补体激活。在存在竞争性fc-iii肽的情况下，吞噬被有力阻断，而对照肽没有效果。总之，通过竞争性fc-iii肽dcawhlgelvwct抑制嗜中性粒细胞介导的吞噬表明针对金黄色葡萄球菌的天然存在的抗体建立参与igg六聚化的fc-fc相互作用以诱导补体介导的嗜中性粒细胞吞噬非蛋白a携带性金黄色葡萄球菌wood46细菌。实施例4：fc-fc相互作用的抑制导致针对金黄色葡萄球菌的天然存在的抗体对c5a分泌的诱导减少。为了分析补体级联的最终步骤是否也受到fc结合性fc-iii肽影响，在存在或不存在肽的情况下用nhs中的针对金黄色葡萄球菌的天然存在的抗体调理wood46细菌后定量c5a过敏毒素的释放。将25μlnhs(1％终浓度)与25μlfc-iii肽、对照肽、fc-iii杂乱2肽(20μg/ml终浓度)或在不存在肽的情况下(缓冲液对照)在rpmi-hsa中在室温在不摇动的情况下预温育10分钟，然后混合并与50μlwood46细菌(5x108/ml)在rpmi-hsa中在37℃在以600rpm摇动的情况下温育20分钟。将细菌以3500rpm离心7分钟，并且收集上清液以用于c5a报告物测定法中的c5a分析，如bestebroer等，cellularmicrobiology、2010oct；12(10):1506-16中所述。简言之，用胞质钙敏感性荧光探针fluo-3(fluo-3、am；molecularprobes，产品目录编号f1241)(其在ca2+结合时表现出荧光增加)标记稳定表达c5ar的人u937细胞(由新墨西哥大学的ericprossnitz提供；kew等jleukocbiol.1997mar；61(3):329-37)。通过c5a结合激活c5ar导致细胞内ca2+的释放。将细胞在含有10％fcs的rmpi中培养，清洗并以1x106c/ml重悬于rpmi-0.05％hsa中。每个样品，通过流式细胞术(facsverse；bd)测量225μl细胞达9秒以确定报告细胞的基础荧光强度。随后，用25μl上清液实时刺激报告细胞，并且记录荧光信号的变化直至总时间50秒。作为阳性对照，用10-8m合成c5a(c5a过敏毒素(人)三氟乙酸盐；bachem，产品目录编号h-6322)刺激报告细胞以诱导荧光信号的最大增加。相对于不含肽的缓冲液对照(其设定为100％)计算c5a生成。图3显示相对于不含肽的缓冲液对照，在存在竞争性fc-iii肽的情况下将wood46细菌与nhs一起温育导致强烈降低的c5a生成(从100％至12％)，而对照肽仅具有微弱的影响。总之，竞争性fc-iii肽dcawhlgelvwct对c5a释放的抑制表明天然存在于人血清中的针对金黄色葡萄球菌的抗体在与非蛋白a携带性wood46金黄色葡萄球菌结合后建立参与igg六聚化的fc-fc相互作用以激活补体级联中的最后步骤。实施例5：针对两种金黄色葡萄球菌菌株的单克隆抗体的结合。如实施例1中所述以igg1产生两种针对金黄色葡萄球菌表面分子的重组抗体，并测试与几种金黄色葡萄球菌菌株的结合。igg1-s4497识别壁磷壁酸(wta)(lehar等，nature2015nov19；527(7578):323-8)，并且igg1-t1-2-f405l(基于特非珠单抗)识别凝聚因子a(clfa)(domanski等，infectimmun.2005aug；73(8):5229-32)。通过facs分析对wood46、usa300、8325-4(获自t.j.foster教授；trinitycollegedublin)和col(获自andreaspeschel教授；universitytubingen)测试结合。根据wo2011/131746(labrijn等，procnatlacadsciusa.2013mar26；110(13):5145-50)，f405l突变(eu编号)与双特异性抗体的产生有关，并且对于本申请是无关的。先前已经显示f405l突变对抗体的结合没有影响。将菌株在37℃在血琼脂上培养过夜，用pbs清洗，并在含有0.5％bsa的hepes++中重悬至5x108c/ml。将50μl细菌与50μl2.5μg/ml抗体(终浓度1.25μg/ml)混合，并在4℃在摇动(600rpm)的情况下温育30分钟。用pbsa清洗细菌两次，并与50μlalexa647标记的蛋白a(molecularprobes，产品目录编号p21462)在4℃在摇动(600rpm)的情况下温育45分钟。用pbsa清洗样品两次，用pbs中的150μl1％多聚甲醛固定，并使用facsverse装置(bdbiosciences)通过facs分析。与抗clfaigg1-t1-2相比，抗wtaigg1-s4497显示对所有测试的金黄色葡萄球菌菌株的优异结合(图4)。因此，选择针对wta的igg1-s4497用于实施例6-8中描述的进一步分析。实施例6：在抗wta抗体igg1-s4497中引入六聚化增强性突变e430g导致增强的补体沉积和吞噬摄取。将根据eu编号的六聚化增强性突变e430g引入抗wta抗体igg1-s4497中。在如实施例5中所述的facs结合测定中将igg1-s4497-e430g对金黄色葡萄球菌菌株wood46和usa300的结合与野生型(wt)igg1-s4497的结合比较。图5a显示igg1-s4497对wood46和usa300的结合不受e430g突变引入的影响。将igg1-s4497-e430g诱导金黄色葡萄球菌上的补体激活的能力与wtigg1-s4497的能力进行比较。首先，在纯化的经典途径系统中分析igg1抗体沉积c4b和c3b的能力。使用纯化的组分代替血清以保证不存在可影响测量的针对金黄色葡萄球菌的天然抗体。如实施例2中所述将wood46细菌培养并收集。将50μl的igg1-s4497或igg1-s4497-e430g的抗体浓度系列(终浓度0.08-10μg/ml，2倍稀释)加入50μl5x108/ml清洗的细菌，并在37℃在摇动(600rpm)的情况下温育30分钟。用pbsa清洗经调理的细菌两次，重悬于含有1μg/mlc1(complementtechnology，产品目录编号a098)的50μlhepes缓冲液中，并在4℃在以600rpm摇动的情况下温育30分钟。用pbsa清洗样品两次，重悬于含有10μg/mlc4(complementtechnology，产品目录编号a105)的50μlhepes缓冲液中，并在37℃在以600rpm摇动的情况下温育30分钟。对于c3b沉积，随后也将样品与c2(终浓度10μg/ml，complementtechnology，产品目录编号a112)以及c3(终浓度10μg/ml；根据rooijakkersandwu,natureimmunology,2009jul；10(7):721-7从人血浆分离)在37℃在以600rpm摇动的情况下温育30分钟。清洗并固定样品，并如实施例2中所述的facs测定中分析c4d和c3d的沉积。与抗wtamab一起温育导致igg1-s4497和igg1-s4497-e430g两者的剂量依赖性c4b和c3b沉积。值得注意的是，在igg1-s4497中引入e430g突变导致在wood46细菌上增强的c4b(图5b)和c3b(图5c)沉积。使用具有可变斜率(四个参数)的对数(激动剂)对响应的非线性拟合在graphpadprism(版本6.02)中分析数据。对于c4b沉积，igg1-s4497的ec50值为0.886±0.040μg/ml，而igg1-s4497-e430g的ec50值为0.431±0.080μg/ml。对于c3b沉积，igg1-s4497的ec50值为0.668±0.031μg/ml，而igg1-s4497-e430g的ec50值为0.354±0.068μg/ml。接下来，分析引入六聚化增强e430g突变对igg1-s4497诱导嗜中性粒细胞介导的吞噬的能力的影响。用改善的表达gfp的质粒pcm29对wood46细菌进行遗传修饰，所述质粒pcm29组成并稳健地从sarap1启动子表达超折叠绿色荧光蛋白(sgfp)(pang等,jinnateimmun.2010；2(6):546-59)。如schenk等,femsmicrobiollett.1992jul1；73(1-2):133-8中所述，用10μl质粒用基因脉冲器(genepulser)ii(biorad；100ohm阻抗，25uf电容，于2.5kv)电穿孔感受态细菌。回收后，在含有10μg/ml氯霉素(sigma-aldrich，产品目录编号c0378)的toddhewitt琼脂平板上选择细菌。挑取菌落以在含有10μg/ml氯霉素的3ml液体thb(oxoid，产品目录编号cm0189b)中于37℃在摇动的情况下繁殖过夜。用pbs清洗细菌，重悬于pbs中的1ml15％甘油中并储存在-80℃。对于吞噬实验，将gfp标记的wood46在3mlthb中于37℃在以600rpm摇动的情况下培养18小时，以1:50稀释至10ml新鲜thb中，随后在37℃在以600rpm摇动的情况下培养3小时。用pbs清洗细菌两次，并以5x108c/ml重悬于补充有0.05％hsa(sanquin；albuman200g/l，用于iv使用)的1xrpmi1640培养基+l-谷氨酰胺+25mmhepes(gibcolifetechnologies；产品目录编号52400)中。通过于37℃在摇动(600rpm)的情况下与10μligg1-s4497、igg1-s4497-e430g或igg1-b12同种型对照(0.005–10μg/ml，以2倍稀释)的抗体浓度系列加上10μl0.4％nhs(0.1％最终血清浓度)或消除天然igg和igm抗体的12％血清(3％最终血清浓度)温育15分钟调理20μl3.75x107/mlgfp标记的wood46细菌。如实施例3中所述分离人嗜中性粒细胞。向经调理的细菌加入10μl6.5x106/ml嗜中性粒细胞，并在37℃在以750rpm摇动的情况下允许吞噬15分钟。用冷多聚甲醛终止反应，并且通过流式细胞术分析嗜中性粒细胞的荧光，如实施例3所述。对于nhs的igg/igm消减，将edta(水中的500mm储液)加入合并的nhs至终浓度5mm，并且用20mm磷酸钠缓冲液ph7.5在与偶联有冷的山羊抗hu-igm的5mlhitrapnhs-sepharose柱(gehealtcare；产品目录编号17-0717-01)串联的5mlhitrap蛋白g柱(gehealthcare；产品目录编号17-0405-01)上运行5ml血清。合并收集的峰级分，用10mmcacl2+10mmmgcl2重建，并将等分试样储存在-80℃。在具有流分收集器(gehealtcarelifesciences)且具有冰冷的缓冲液和柱的aktafplc上进行程序。根据由gehealthcare(用法说明71-7006-00ax)提供的一般方案，使用交替的具有0.5mnacl的0.5m乙醇胺，ph8.3和具有0.5mnacl的0.1m乙酸钠，ph4来使过量反应基团失活进行2mg山羊抗hu-igm(thermofisherscientific；产品目录编号31136)与nhs-sepharose柱偶联。在nhs中存在和不存在天然抗体的情况下，与抗wtamab一起温育导致剂量依赖性嗜中性粒细胞介导的gfp标记的细菌摄取(图5)。值得注意的是，与igg1-s4497相比，引入六聚化增强性突变导致由igg1-s4497-e430g诱导的嗜中性粒细胞介导的吞噬摄取的功效增强。在缺乏天然抗体的血清(图5d)和正常人血清(图5e)中观察到此种增加。使用缺乏igg和igm的nhs，如上所述分析数据，对于igg1-s4497产生0.144±0.024μg/ml的ec50和对于igg1-s4497-e430g产生0.027±0.060μg/ml的ec50。在存在完整的nhs的情况下，igg1-s4497的ec50是0.096±0.047μg/ml并且igg1-s4497-e430g的ec50是0.015±0.104μg/ml。总之，这些数据指示通过引入e430g突变增强抗wtaigg1-s4497在细菌表面上的六聚化可以导致增强的补体沉积和嗜中性粒细胞介导的对非蛋白a携带性金黄色葡萄球菌wood46细菌的吞噬摄取。实施例7：抗wtaigg1-s4497结合后金黄色葡萄球菌上的补体沉积需要fc-fc相互作用以形成抗体六聚体。为了分析igg1-s4497形成抗体六聚体以诱导金黄色葡萄球菌上的补体沉积的需要，我们利用自身排斥突变k439e和s440k(diebolder等,science.2014mar14；343(6176):1260-3)。通过igg1抗体中k439e或s440k的存在引入的抗体之间的fc排斥，导致六聚化的抑制(wo2013/0044842)。如下中和通过k439e和s440k突变的排斥：在各自含有一种和另一种突变的两种抗体的混合物中组合这两种突变，导致fc-fc相互作用和六聚化的恢复。首先，在如实施例5中所述的facs结合测定中将igg1-s4497-k439e对金黄色葡萄球菌菌株wood46和usa300的结合与wtigg1-s4497的结合进行比较。图6a显示igg1-s4497对wood46和usa300的结合不受k439e突变引入的影响。接下来，在如实施例6中所述的纯化的经典途径系统中测试igg1-s4497-k439e、igg1-s4497-s440k和两种抗体的组合在wood46上沉积c4b和c3b的能力。对于抑制性变体k439e和s440k，与wtigg1-s4497相比，观察到降低的c4b(图6b)和c3b(图6c)沉积。然而，当通过组合各自具有互补突变k439e和s440k之一的两种抗体中和排斥时，c4b(图6b)和c3b(图6c)沉积恢复至wt水平。如实施例6中所述计算ec50值。对于c4b沉积，ec50值是对于wtigg1-s4497的0.886±0.040μg/ml、对于igg1-s4497-k439e的1.490±0.028μg/ml、对于igg1-s4497-s440k的1.354±0.033μg/ml和对于组合igg1-s4497-k439e+igg1-s4497-s440k的1.034±0.033μg/ml。对于c3b沉积，ec50值是对于wtigg1-s4497的0.668±0.031μg/ml、对于igg1-s4497-k439e的1.035±0.031μg/ml、对于igg1-s4497-s440k的0.899±0.036μg/ml和对于组合igg1-s4497-k439e+igg1-s4497-s440k的0.657±0.025μg/ml。这些数据指示通过fc-fc相互作用的抗体六聚化可以改善抗wtaigg1-s4497在金黄色葡萄球菌wood46上的c4b和c3b沉积。实施例8：针对金黄色葡萄球菌抗原wta的igg2-s4497诱导人嗜中性粒细胞的补体依赖性吞噬摄取，其可通过引入六聚化增强性突变e430g来增强。由于针对金黄色葡萄球菌抗原wta的天然存在的抗体主要包括igg2(jung等,jimmunol.2012nov15；189(10):4951-9)，我们还测试igg2主链中的抗wta抗体诱导新鲜分离的人嗜中性粒细胞吞噬摄取gfp标记的wood46细菌的能力，如实施例6中所述。如实施例1中所述产生igg2-s4497和igg2-s4497-e430g。在存在血清的情况下测试在igg2-s4497中引入六聚化增强性突变e430g对吞噬摄取的影响。此外，在存在和不存在血清以及因此存在和不存在补体的情况下，将wtigg2-s4497诱导吞噬摄取的能力与igg1-s4497进行比较。在graphpadprism中分析数据，并计算ec50值，如实施例6中所述。图7显示在不存在血清的情况下，wtigg1-s4497抗体能够比wtigg2-s4497抗体诱导更有力的吞噬摄取(分别为ec503.303±0.04μg/ml和16±0.038μg/ml)。值得注意的是，添加血清以及因此添加补体对wtigg1-s4497和wtigg2-s4497两者具有较强的影响(分别为ec500.130±0.039μg/ml和0.331±0.061μg/ml)，这不支持igg2亚类在补体激活中效率低的假设。igg2-s4497-e430g诱导相比于wtigg2-s4497的增强的吞噬摄取(分别为ec500.107±0.073μg/ml和0.331±0.061μg/ml)，指示在抗wtaigg2抗体中引入六聚化增强性突变加强在存在补体的情况下诱导嗜中性粒细胞介导的吞噬。在存在血清的情况下，igg2-s4497-e430g的吞噬摄取水平与wtigg1-s4497相当(分别为ec500.107±0.073μg/ml和0.130±0.039μg/ml)。实施例9：在抗cp5单克隆igg1抗体中引入六聚化增强性突变e430g导致增强的补体沉积和吞噬摄取。金黄色葡萄球菌表面分子如wta可以通过多糖(ps)荚膜的表达提供防护而免于被抗体的识别。因此，如实施例1中所述以wtigg1-cp5和igg1-cp5-e430g产生针对荚膜多糖5型(cp5)的单克隆抗体，并测试金黄色葡萄球菌细菌上的结合和补体激活。在如实施例5中所述的facs结合测定中测试wtigg1-cp5对几种cp5包囊的金黄色葡萄球菌菌株的结合。在reynoldscp5(由jeanelee博士提供，布列根和妇女医院(brighamandwomen'shospital),boston)、reynoldscp-(由jeanelee博士提供,布列根和妇女医院,boston)、col(由andreaspeschel教授提供,图宾根大学(universitytubingen))和newman-/-(由timfoster教授提交,三一学院(trinitycollege),dublin)上测试结合。igg1-cp5显示与已知表达高水平cp5的reynoldscp5菌株的强结合(图8a)。reynoldscp5用于进一步分析。首先，显示在igg1-cp5中引入e430g突变不影响igg1-cp5对reynoldscp5的结合(图8b)。将igg1-cp5-e430g诱导金黄色葡萄球菌上的补体激活的能力与wtigg1-cp5的能力进行比较。由于健康个体的血清不含高浓度的针对荚膜多糖的天然抗体，所有实验均在存在nhs的情况下进行。首先，分析e430g突变对igg1-cp5在细菌上沉积c4b和c3b的能力的影响。如实施例2中所述培养并收集reynoldscp5细菌。对于调理，将50μl清洗的细菌(5x107/ml)加入到1％合并的nhs中50μligg1-cp5或igg1-cp5-e430g抗体浓度系列(终浓度为0.08-10μg/ml，以2倍稀释)，并在37℃在以600rpm摇动的情况下温育20分钟。用pbsa清洗细菌两次，并且将沉积的c4d和c3b染色并通过facs分析，如实施例2中所述。与抗cp5mab一起温育导致igg1-cp5和igg1-cp5-e430g两者的剂量依赖性c4b和c3b沉积。与wtigg1-cp5抗体相比，用e430g变体igg1-cp5-e430g增强c4b(图8c)和c3b(图8d)沉积两者。接下来，分析六聚化增强e430g突变对igg1-cp5诱导嗜中性粒细胞介导的吞噬摄取的能力的影响。如实施例6中所述，将reynoldscp5细菌进行gfp标记并与合并的nhs血清中的wtigg1-cp5和igg1-cp5-e430g一起温育。通过于37℃在以600rpm摇动的情况下与nhs(3％终浓度)中20μligg1-cp5或igg1-cp5-e430g的抗体浓度系列(终浓度0.005–10μg/ml，以2倍稀释)一起温育15分钟调理20μl3.75x107/mlgfp标记的reynoldscp5细菌。接下来，将10μl7.5x106/ml嗜中性粒细胞加入经调理的细菌，并在37℃在以750rpm摇动的情况下允许吞噬摄取15分钟。用冷多聚甲醛终止反应，并且通过流式细胞术分析嗜中性粒细胞的荧光，如实施例3所述。与抗cp5mab一起温育导致剂量依赖性的嗜中性粒细胞介导的对gfp标记的细菌的摄取，指示添加抗cp5抗体可以中和荚膜的抗吞噬活性(图8e)。值得注意的是，与wtigg1-cp5相比，用igg1-cp5-e430g观察到吞噬摄取增加。在另一个吞噬摄取实验中，将血清中的抗体浓度系列在室温下与fc-iii肽或fc-iii杂乱1肽(10μl以2倍稀释的0.02–40μg/ml的抗体浓度系列+10μl12％具有40μg/ml肽的血清)预温育10分钟。fc-iii肽能够有力抑制通过抗cp5抗体的wt和e430g变体的吞噬摄取(图8f)。总之，这些数据指示测试的抗cp5抗体可诱导六聚化依赖性补体介导的对包囊的金黄色葡萄球菌菌株reynoldscp5的吞噬摄取，其可通过六聚化增强性突变e430g增加。实施例10：在抗wta抗体igg1-s4497中引入六聚化增强性突变e430g导致增强的金黄色葡萄球菌的吞噬杀伤。将igg1-s4497-e430g诱导对wood46金黄色葡萄球菌细菌的吞噬杀伤的能力与wtigg1-s4497的能力进行比较。将wood46细菌在含有酵母提取物(oxoid，产品目录编号lp0021)的3mltoddhewitt肉汤(thb,oxoid,产品目录编号cmo189)中于37℃在以600rpm摇动的情况下培养18小时，在新鲜的thb中以1/100稀释，并培养到od660～0.50。用汉克氏(hank's)平衡盐溶液(hbss，无酚红；lonza，产品目录编号be10-527f)清洗细菌两次，并在hbss+0.1％hsa中调节至1.7x108个细菌/ml的浓度。通过于37℃在摇动(700rpm)的情况下与10μligg1-s4497或igg1-s4497-e430g的抗体浓度系列(以3或1μg/ml开始，以3或2倍稀释)加上10μligg消减的血清(1％最终血清浓度)一起温育5分钟调理20μl1.7x108/mlwood46细菌。如实施例6中所述进行nhs的igg消减。如实施例3中所述，在无菌条件下新鲜分离人嗜中性粒细胞，并在hbss+0.1％hsa中调节至1x107个细胞/ml的浓度。将85μl1x107/ml嗜中性粒细胞加入无菌硅化处理的2ml管(sigma-aldrich，产品目录编号t3531)中的15μl经调理的细菌，并在37℃在co2培养箱中在摇动平台(750rpm)上允许吞噬90分钟。细菌与嗜中性粒细胞的最终比率在1％血清的情况下为1:1。用水中的900μl0.3％皂苷(sigma-aldrich，产品目录编号47036)终止反应，涡旋振荡，并在冰上温育10分钟。制备pbs中的适当稀释液，并且将25μl液滴一式两份置于toddhewitt琼脂平板上，并在37℃温育过夜。计数菌落形成单位(cfu)，并相对于不含抗体或嗜中性粒细胞的仅细菌样品表达。与抗wtamab一起温育导致剂量依赖性嗜中性粒细胞介导的细菌杀伤(图9)。值得注意的是，与igg1-s4497相比，引入六聚化增强性突变导致由igg1-s4497-e430g诱导的嗜中性粒细胞介导的杀伤效力增强。ec50是对于igg1-s4497的0.037±0.074μg/ml和对于igg1-s4497-e430g的0.013±0.071μg/ml。实施例11：在抗wta抗体igg1-s4497中引入六聚化增强性突变e430g导致增强的对沃氏葡萄球菌的吞噬摄取。如实施例3中所述，将沃氏葡萄球菌菌株k64和kv144的细菌(都是来自乌得勒支大学医学中心(universitymedicalcenterutrecht，umcu)的医学微生物学系的临床分离株)进行fitc标记。通过于37℃在摇动(600rpm)的情况下与10μligg1-s4497或igg1-s4497-e430g的抗体浓度系列(0.002–5μg/ml，以2倍稀释)加上10μl4％nhs(1％最终血清浓度)一起温育15分钟调理20μl3.75x107/mlfitc标记的沃氏葡萄球菌k64和kv144细菌。如实施例3中所述分离人嗜中性粒细胞。向经调理的细菌加入10μl6.5x106/ml嗜中性粒细胞，并在37℃在以750rpm摇动的情况下允许吞噬15分钟。用冷多聚甲醛终止反应，并且通过流式细胞术分析嗜中性粒细胞的荧光，如实施例3所述。与抗wta抗体igg1-s4497一起温育导致剂量依赖性嗜中性粒细胞介导的对fitc标记的沃氏葡萄球菌细菌的摄取(图10)。值得注意的是，与igg1-s4497相比，引入六聚化增强性突变e430g导致由igg1-s4497-e430g诱导的嗜中性粒细胞介导的吞噬摄取的功效增强。沃氏葡萄球菌菌株k64上的ec50值是对于igg1-s4497的0.126±0.096μg/ml和对于igg1-s4497-e430g的0.016±0.395μg/ml。实施例12：在抗wta抗体igg1-6297中引入六聚化增强性突变e430g导致增强的补体沉积将根据eu编号的六聚化增强性突变e430g引入抗wta抗体igg1-6297中。将igg1-6297-e430g诱导金黄色葡萄球菌上的补体激活的能力与wtigg1-6297的能力进行比较。分析igg1抗体在细菌上沉积c1q和c4b的能力。将金黄色葡萄球菌col细菌遗传修饰以表达gfp，并培养和收集，如实施例6中所述。在绵羊血琼脂(sheepbloodagar)平板上将细菌培养过夜并收集到pbs中，如实施例5中所述。对于调理，将rpmi/has缓冲液中的20μl清洗的细菌(5x107/ml)添加到1％合并的经igg/igm消减的血清中的20μligg1-6297或igg1-6297-e430g的抗体浓度系列，并且于37℃在以750rpm摇动的情况下温育30分钟。用rpmi/hsa清洗细菌两次，并用1μg/ml小鼠抗人c4d抗体(quidel，产品目录编号a213)和别藻蓝蛋白(apc)缀合的山羊抗小鼠免疫球蛋白抗体(1:350稀释；bdpharmingen,#550826)检测沉积的c4b，基本上如实施例2中所述。对于c1q检测，用fitc缀合的兔抗c1q抗体(1:350稀释,dako,产品目录编号f0254)和apc缀合的山羊f(ab’)2抗兔igg(h+l)(1:350稀释，jacksonimmunoresearch,产品目录编号111-136-144)进行抗体温育。通过流式细胞术测量荧光。为了分析通过igg1-6297和igg1-6297-e430g对金黄色葡萄球菌细菌的吞噬摄取，通过于37℃在摇动(750rpm)的情况下与10μligg1-s6297或igg1-s6297-e430g的抗体浓度系列(0.002–5μg/ml，以2倍稀释)加上10μl4％经igg消减的nhs(1％最终血清浓度)温育15分钟调理20μlof3.75x107/ml表达gfp的col或fitc标记的wood46细菌。如实施例3中所述分离人嗜中性粒细胞。向经调理的细菌加入10μl6.5x106/ml嗜中性粒细胞，并在37℃在以750rpm摇动的情况下允许吞噬15分钟。用冷多聚甲醛终止反应，并且通过流式细胞术分析嗜中性粒细胞的荧光，如实施例3所述。图11显示与6297mab一起温育导致igg1-6297和igg1-6297-e430g的剂量依赖性c1q和c4b沉积。与wtigg1-6297抗体相比，用e430g变体igg1-6297-e430g增强c1q(图11a)和c4b(图11b)沉积两者。与gfp标记的col(图11c)和fitc标记的wood46(图11d)细胞上的wtigg1-6297相比，通过igg1-6297-e430g的嗜中性粒细胞介导的吞噬摄取也增强。序列表<110>根马布私人有限公司<120>抗体及其在治疗传染病中的使用方法<130>p/0103-wo<160>41<170>patentinversion3.5<210>1<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>1glypheserpheasnserphetrp15<210>2<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>2thrasnasngluglythrthrthr15<210>3<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>3alaargglyaspglyglyleuaspasp15<210>4<211>116<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>4gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysseralaserglypheserpheasnserphe202530trpmethistrpvalargglnvalproglylysglyleuvaltrpile354045serphethrasnasngluglythrthrthralatyralaaspserval505560argglyargpheileileserargaspasnalalysasnthrleutyr65707580leuglumetasnasnleuargglygluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglyaspglyglyleuaspasptrpglyglnglythrleuval100105110thrvalserser115<210>5<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>5glnserilepheargthrserargasnlysasnleu1510<210>6<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>6glnglntyrpheserproprotyrthr15<210>7<211>113<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>7aspileglnleuthrglnserproaspserleualavalserleugly151015gluargalathrileasncyslysserserglnserilepheargthr202530serargasnlysasnleuleuasntrptyrglnglnargproglygln354045proproargleuleuilehistrpalaserthrarglysserglyval505560proaspargpheserglyserglypheglythraspphethrleuthr65707580ilethrserleuglnalagluaspvalalailetyrtyrcysglngln859095tyrpheserproprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluile100105110lys<210>8<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>8glypheserleuthrasntyrgly15<210>9<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>9iletrpserglyglyasnthr15<210>10<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>10alaargaspargtyraspvalargalapheasptyr1510<210>11<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>11glnvalglnleulysglnserglyproglyleuvalglnprosergln151015serleuserilethrcysthrvalserglypheserleuthrasntyr202530glyvalhistrpvalargglnserproglylysglyleuglutrpleu354045glyvaliletrpserglyglyasnthrasptyrasnalaalapheile505560serargleuserileserlysaspasnserlysserglnvalphephe65707580lysmetasnserleuglnalaaspaspthralailetyrtyrcysala859095argaspargtyraspvalargalapheasptyrtrpglyglnglythr100105110thrleuthrvalserser115<210>12<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>12glnasnvalargthrala15<210>13<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>13leuglnhistrpasntyrleutyrthr15<210>14<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>14aspilevalmetthrglnserglnlysphemetserthrservalgly151015aspargvalserilethrcyslysalaserglnasnvalargthrala202530valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysalaleuile354045tyrleualaserasnarghisthrglyvalproaspargphethrgly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserasnvalglnser65707580gluaspleualaasptyrphecysleuglnhistrpasntyrleutyr859095thrpheglyglyglythrlysleugluilelyslys100105<210>15<211>330<212>prt<213>人工序列<220><223>n/a<400>15alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysaspt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