用于治疗焦虑症的(2S)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇或其代谢物的制作方法

本申请要求2016年5月25日提交的美国临时申请no.62/341,517；和2016年8月11日提交的62/373,720的优先权和权益；其全部内容通过整体引用并入本文。

发明领域

本公开涉及治疗患者中的焦虑症的组合物和方法。

背景

焦虑症是一类精神障碍，共有过度害怕和焦虑以及相关行为困扰的特征。不同的焦虑症具有不同的症状特征，主要类型包括：广泛性焦虑症(gad)、焦虑发作(惊恐性障碍)、强迫症(ocd)、恐惧症、社交焦虑症和创伤后应激障碍(ptsd)。

总的来说，焦虑症是美国最常见的精神障碍之一，美国成年人群中12个月患病率(12-monthprevalence)约为18%，并且约4%患有焦虑症的美国成年人群被归类为重度焦虑症。(http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/any-anxiety-disorder-among-adults.shtml)。焦虑症也是全球常见的健康问题-最近的一项调查结果表明，临床焦虑在北美、西欧和澳大利亚/新西兰影响约10%的人，在中东影响约8%的人，在亚洲影响6%的人。(baxter,a.j.等人，globalprevalenceofanxietydisorders:asystematicreviewandmeta-regression.psychol.med.201343:897-910)。

患有焦虑症的患者通常经历身体、情绪、认知和行为症状的联合作用。目前许多不同的药物用于治疗焦虑症的一种或多种症状。由于许多被诊断患有焦虑症的人也患有抑郁症，因此经常使用抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)。用于治疗焦虑症的其他药物包括：抗焦虑药物，如苯并二氮杂类药物，其可以帮助减轻焦虑惊恐发作或极度害怕和担忧的症状；和β-阻滞剂，如普萘洛尔和阿替洛尔，其可用于控制焦虑的身体症状，如焦虑情形下的心跳加快、抖动、颤抖和潮红。然而，目前使用的药物中没有一种具有最佳功效和副作用特征。

仍然需要确定在治疗焦虑症的症状中提供改善的功效和/或较低副作用的潜力的其他药物和方法。

概述

本公开基于临床数据，该临床数据表明式i化合物(化合物i)的盐酸盐

与安慰剂相比，经过6周治疗在患有重度抑郁症(mdd)的成年受试者群体中减少焦虑症状，如通过汉密尔顿焦虑评定量表(hamiltonanxietyratingscale，ham-a)中相对于基线的变化所测量。ham-a量表描述于hamiltonm:theassessmentofanxietystatesbyrating，britishjournalofmedicalpsychology，32:50-55,1959。

该化合物i的盐酸盐，化学名称为(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐，被称作min-117(以前称作son-117和wf-516)，由minervaneurosciences(waltham，ma)临床开发用于治疗重度抑郁症(mdd)。min-117药物是具有(2s)构型的对映体，分子式为c25h25c12n3o4·hcl，分子量为538.85。该研究药物已被描述为充当5-ht1a和5-ht2a受体以及5-羟色胺和多巴胺二者再摄取的拮抗剂，以及对α1a-和α1b-肾上腺素受体具有亲和力(minervaneurosciences，inc.，form10k，2016年3月14日)。

式ii化合物(化合物ii)是min-117(m1)的主要代谢物：

。

化合物ii的化学名称是(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇。式i和ii化合物具有类似的受体和亲和力结合特征，并且预期当给予患有焦虑症的人类受试者时，式i和式ii化合物将具有类似的暴露。因此，预期式ii化合物，例如分离的化合物ii或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，将以发现可用于min-117的类似剂量在这样的受试者中减轻焦虑症状。除非另有说明，否则在本文公开的组合物、方法或用途中，化合物ii或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是分离的形式，例如纯化形式。

在一个方面，本公开提供一种组合物，所述组合物包含式i化合物(化合物i)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，用于治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法，其中所述方法包括口服给予受试者治疗有效量的所述组合物。

在另一方面，本公开提供一种组合物，所述组合物包含式ii化合物(化合物ii)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，用于治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法，其中所述方法包括口服给予受试者治疗有效量的所述组合物。

在一个实施方案中，治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：约0.1mg至小于3.0mg，约0.2mg至约2.9mg，约0.3mg至约2.8mg，约0.4mg至约2.7mg，约0.5mg至约2.6mg，约0.6mg至约2.5mg，约0.4mg至约0.6mg；和约0.5mg。

在另一个实施方案中，治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：约0.1mg至约2.5mg，约0.1mg至约1mg，约0.1mg至约0.75mg，约0.25至约0.75mg和约0.45mg至约0.55mg。

在另一个实施方案中，治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：约0.1mg至约2.0mg；约0.1mg至约1.0mg；和约0.1mg至约0.5mg。

在另一方面，本公开提供一种治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法，其中所述方法包括给予受试者治疗有效量的化合物i，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一方面，本公开提供一种治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法，其中所述方法包括给予受试者治疗有效量的化合物ii，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在一个实施方案中，口服给予治疗有效量的化合物i或化合物ii，或化合物i或化合物ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，化合物i或化合物ii的总日剂量选自：约0.1mg至小于3mg；约0.2mg至约2.9mg；约0.3mg至约2.8mg，约0.4mg至约2.7mg；约0.5mg至约2.6mg；约0.6mg至约2.5mg；约0.4mg至约0.6mg；和约0.5mg。

在另一个实施方案中，口服给予治疗有效量的化合物i或化合物ii，或化合物i或化合物ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，化合物i或化合物ii的总日剂量选自：约0.1mg至约2.5mg；约0.1mg至约1mg；约0.1mg至约0.75mg；约0.25至约0.75mg；和约0.45mg至约0.55mg。

在另一个实施方案中，口服给予治疗有效量的化合物i或化合物ii，或化合物i或化合物ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，总日剂量选自：约0.1mg至约2.0mg；约0.1mg至约1.0mg；和约0.1mg至约0.5mg。

在另一方面，用本公开的上述组合物或方法治疗的受试者已被诊断患有共病精神障碍。在一个实施方案中，所述共病精神障碍是抑郁相关情绪障碍。在另一个实施方案中，所述共病精神障碍是重度抑郁症(mdd)。

在另一方面，用本公开的上述组合物或方法治疗的受试者尚未被诊断患有抑郁相关情绪障碍。

在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，所述焦虑症选自：分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、惊恐性障碍、惊恐发作特征说明、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质/药物引起的焦虑症、归因于另一医疗状况的焦虑症、其他特定焦虑症、非特定焦虑症、强迫症(ocd)、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛发癖(拔毛障碍)、表皮脱落(皮肤搔抓)障碍、物质/药物引起的强迫症和相关障碍、归因于另一医疗状况的强迫症和相关障碍、其他特定强迫症和相关障碍、非特定强迫症和相关障碍、反应性依恋障碍、去抑制社交参与障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、调节障碍、其他特定创伤和紧张性刺激相关障碍、非特定创伤和紧张性刺激相关障碍。在一个实施方案中，基于美国精神病学协会出版的diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders(dsm)中所述的标准，诊断受试者患有这些焦虑症之一。在一个实施方案中，dsm是2000年出版的第四版(dms-iv-tr)或2013年出版的第五版(dsm-5)。

在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，将化合物i或化合物ii给予受试者历时足够长的第一治疗期，以降低至少一种焦虑症状的频率和/或严重性。在一个实施方案中，第一治疗期是至少2周，至少4周或至少6周。在一个实施方案中，焦虑症状是焦虑的身体症状、焦虑的情绪症状、焦虑的行为症状或焦虑的认知症状。

在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，如果受试者在第一治疗期期间经历至少一种焦虑症状的减轻，则随后继续给予治疗有效剂量的化合物i/化合物ii历时至少12周，至少24周，至少48周的第二治疗期或直至受试者被确定为焦虑症缓解。

在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，人类受试者至少18岁，而在本公开的任何上述方面的其他实施方案中，人类受试者未满18岁。

在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，人类受试者先前尚未用抗焦虑药物治疗。在本公开的任何上述方面的其他实施方案中，由于经历应答不充分和/或不可忍受的副作用，人类受试者已停止用抗焦虑药物的先前治疗。

本公开的其他特征和优点将从以下详述和权利要求显而易见。

附图简述

当结合附图阅读时，将更好地理解前面的概述以及下面的详述。

图1是显示每天一次给予安慰剂(实线)、2.5mgmin-117(长短划线)或0.5mgmin-117(密短划线)治疗历时六周的mdd患者群体中总ham-a评分相对于基线的平均变化(y-轴)的图。

详述

如下文所述的实施例中所述，已显示化合物i在治疗焦虑症方面具有临床活性。因此，本文包括用于治疗各种焦虑症的方法和组合物。

美国专利6,720,320公开了，大量苯氧基丙胺化合物和衍生物包括化合物i和化合物ii对5-ht1a受体具有选择性亲和力和拮抗活性，以及5-ht再摄取抑制活性。基于这种体外活性，美国专利6,720,320假设所有这些化合物都可用作快速起效的抗抑郁药并用于治疗许多5-ht介导的中枢神经系统疾病，包括焦虑性神经症、ocd、惊恐性障碍、社交焦虑症(社交恐惧症)和ptsd。然而，美国专利6,720,320中没有包含任何公开的化合物或疾病的动物模型数据。值得注意的是，美国专利6,720,320陈述了在口服给药的情况下所述苯氧基丙胺化合物的一般日剂量的基于重量的剂量范围是0.5-10mg/kg，优选1-5mg/kg。

公开的专利申请(us2014-0206722)公开了化合物i用于治疗或减轻抑郁症状的用途，并且教导了约0.001mg/kg的口服给药可以有效治疗所选病症。然而，us2014-0206722中未提及化合物i用于治疗焦虑或任何焦虑症的用途。

现在已出乎意料地观察到，如用hama-a量表所测量，0.5mg和2.5mg的总口服日剂量的化合物i能够降低被诊断患有mdd的患者中一种或多种焦虑症状的严重性，其中0.5mg剂量证明总hama-a评分比2.5mg剂量更快速降低。出于参考的目的，对于70kg受试者2.5mg剂量等于0.036mg/kg的基于重量的剂量，其低于美国专利6,720,320中提到的最低口服日剂量的十分之一。

因此，本公开的一个目的是提供一种治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的组合物，所述组合物包含化合物i或化合物ii或化合物i或化合物ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

本公开的一个目的还在于提供一种组合物，所述组合物包含化合物i或化合物ii，或化合物i或化合物ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，用于治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状，其中所述方法包括给予受试者治疗有效量的所述组合物。

本公开的另一个目的是使用本公开的组合物和方法治疗被诊断患有焦虑症和共病精神障碍(诸如抑郁症)的人类受试者中焦虑症的至少一种症状。

在实施方案中，除非另有说明，否则化合物ii或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以分离的形式。

如本文所用，术语“分离的”或表述“以分离的形式”是指基本上与当所述化合物天然存在时可与其一起被发现的其他组分分离。可以分离化合物而不必纯化。在一个实施方案中，本文的分离的式i或式ii的化合物(或化合物i或化合物ii)是合成的化合物。在另一个实施方案中，化合物ii是代谢物，并且与当所述化合物在天然环境中存在时可与其一起被发现的其他组分分离，所述天然环境例如哺乳动物的细胞，哺乳动物例如人或合适的非人哺乳动物，如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、奶牛、马、山羊和骆驼。在实施方案中，本文公开的化合物或其盐、水合物或溶剂合物各自具有不低于40%，不低于50%，不低于55%，不低于60%，不低于65%，不低于70%，不低于75%，不低于80%，不低于85%，不低于90%，不低于92%，不低于95%，不低于97%，或不低于99%的纯度。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等应包括用于对抗焦虑症的受试者的管理和护理，并包括给予化合物i或化合物ii，其量和治疗期足以预防焦虑症的一种或多种症状的发作，减少焦虑症的一种或多种症状的频率、强度或严重性，延迟或避免其他症状的发展，或这些治疗目标的任何组合。在一个实施方案中，通过比较在基线处(例如，在用化合物i或ii治疗之前)和至少一个治疗期后受试者焦虑的严重性来评估用化合物i或化合物ii治疗的效果。在一个实施方案中，治疗期为至少一周，至少两周，至少四周，至少六周，至少八周或至少十二周。

在一个实施方案中，使用汉密尔顿焦虑量表(haminltonanxietyscale)(ham-a)测量治疗效果。ham-a由14个项目组成，每个项目由一系列症状定义，如下表1所示。要求受试者使用5级量表(从0到4)对每个项目的严重性进行评级，其中0为不存在，4为严重。然后对结果进行核对并制成表格以确定焦虑的严重性：ham-a评分<17为轻度焦虑，ham-a评分为18-24为轻度至中度焦虑，ham-a评分为25-30为中度至重度焦虑。

表1：汉密尔顿焦虑量表(ham-a)

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且指任何年龄的人。在一个实施方案中，受试者是六岁或更大年龄。在一些实施方案中，受试者是至少18、19、20或21岁。受试者被诊断患有焦虑症。在一些实施方案中，受试者未被诊断患有另一种共病精神障碍。在其他实施方案中，受试者被诊断患有共病精神障碍。在一些实施方案中，共病精神障碍是抑郁相关情绪障碍。

在一些实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗被诊断患有焦虑症的受试者，该受试者对抗焦虑药物是初治治疗的。如本文所用，抗焦虑药物是不含化合物i或化合物ii且已被管理机构批准用于治疗焦虑或焦虑症的任何药物。

在其他实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗被诊断患有焦虑症的受试者，该受试者先前用抗焦虑药物治疗但是停止了这种治疗，例如，因为该药物没有提供对受试者焦虑症状的充分控制和/或因为受试者不能忍受药物的副作用。

出于本文所涵盖的公开内容的目的，术语“焦虑症”应理解为包括在分别于2000年和2013年出版的diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders第四版(“dsm-iv-tr”)或第五版(dsm-5)中定义为焦虑症的那些病症。

在一个实施方案中，使用本公开的组合物和方法治疗的焦虑症的所述至少一种症状选自：惊恐发作、焦虑的身体症状、焦虑的情绪症状、焦虑的行为症状和焦虑的认知症状。对于专业技术人员显而易见的是，具有一种或多种这些焦虑症状的受试者通常不被认为患有焦虑症，除非症状达到一定的强度、持续时间和频率水平使得该症状导致受试者非常苦恼和/或干扰受试者的机能。

在一个实施方案中，所述焦虑症症状是惊恐发作，其是持续不同时段的突发、极度害怕和/或不适感。通常，如果受试者具有至少4种以下症状，则受试者将被诊断患有惊恐发作：心悸和/或心脏怦怦跳；出汗；颤抖或发抖；呼吸短促或透不过气的感觉；窒息感；胸痛或不适，作呕；感到眩晕，不稳，头晕眼花，或昏厥；潮热或发冷；麻木或刺痛的感觉；现实感丧失(失实感)，人格解体(与自己分离的感觉)；害怕失去控制；并且害怕死亡。在一些实施方案中，受试者经历预料不到的(无线索的)惊恐发作，其没有确定的触发惊恐发作的源头。而在其他实施方案中，受试者经历预料的(有线索的)惊恐发作，即具有明显线索或触发物的发作。

在一个实施方案中，焦虑症症状是选自以下的身体症状：焦躁不安、呼吸短促、窒息感、手掌出汗、心跳加速、胸痛或不适、胃中“翻涌”、肌肉紧张、颤抖、抽搐、作呕、腹泻、眩晕、感觉无力、潮热、发冷、麻木、刺痛感、夸张的惊吓反应、头痛、睡眠障碍和疲劳。

在一个实施方案中，焦虑症症状是选自以下的情绪症状：忧虑或恐惧感、苦恼、恐惧、神经质、感觉不堪重负、恐慌、不安、担心、害怕或惊惧、提心吊胆或焦躁、易怒、感觉头脑一片空白。

在一个实施方案中，焦虑症症状是选自以下的焦虑的行为症状：焦虑避免，其是指避免产生焦虑的情况(例如，社交聚会)或地点(例如，使用楼梯而不是电梯)；摆脱产生焦虑的情况或地方；促进感受性，这是一种应对策略，其中受试者试图了解、预演和/或预测可怕的事件；安全行为，其中受试者变得过度依附于安全对象或人(例如，拒绝外出、离家、去上学或去工作以避免分离)；从事不健康、冒险或自我损害的行为(例如过度饮酒或使用药物以应对焦虑)；并且感到被迫限制一个人日常活动的数量和范围以降低焦虑的总体水平(例如，留在受试者的家中)。

在一个实施方案中，焦虑症症状是选自以下的焦虑的认知症状：注意力集中问题(即，难以持续任务)；记忆困难；和抑郁症状(例如，绝望、嗜睡、食欲差)。

在一个实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗被诊断患有广泛性焦虑症(gad)的人类受试者。在一个实施方案中，被治疗的gad的症状选自长期担心、一般的恐惧或不安感、焦虑不可控的感觉、不能容忍不确定性、神经质、紧张、失眠、作呕、腹泻、焦躁不安和疲劳。

在一个实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗被诊断患有惊恐性障碍的人类受试者，其特征在于重复的、预料不到的惊恐发作，接着是至少一个月持续担心更多发作和担忧发作的后果。

在一个实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗被诊断患有恐惧症的人类受试者。在一个实施方案中，恐惧症是广场恐惧症、特定恐惧症或社交恐惧症(例如，社交焦虑症)。通常，受试者必须具有持续至少6个月的症状才能被诊断患有恐惧症。

广场恐惧症的示例性症状包括强烈的害怕、焦虑和避免非特定情况，其中如果发生惊恐发作则可能无法获得困难逃避或帮助。通常，如果在下列情况中的至少两种情况下出现这些症状，则受试者被诊断患有广场恐惧症：使用公共交通工具、在开放空间、在封闭空间、排队或在人群中、单独离家。

特定恐惧症的示例性症状包括强烈的害怕、焦虑和避免特定物品或情况，该物品或情况与其造成的任何真实危险不成比例，诸如飞行、高度、注射、动物。

社交恐惧症的示例性症状包括强烈的害怕、焦虑和避免社交情况，其中有可能被他人仔细审查或负面评判。

在一个实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗被诊断患有选择性缄默症的人类受试者，其特征在于在期望交谈的特定情况下持续拒绝交谈(通常持续至少一个月)。

本公开的组合物和方法还可以用于治疗被诊断患有焦虑症和抑郁相关情绪障碍二者的患者中焦虑的一种或多种症状。在一个实施方案中，抑郁相关的情绪相关病症选自：重度抑郁症、持续性抑郁症、与双相情感障碍相关的抑郁、心境恶劣障碍、循环性精神障碍和物质引起的情绪障碍。

本公开的方法使用给予受试者治疗有效量的化合物i或化合物ii，或化合物i或ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。如本文所用，术语“治疗有效量”是指，与基线相比使至少一种焦虑症状的存在和/或严重性有效降低至少10%，至少20%，至少40%或至少80%的量。受试者中的焦虑症状可以使用本领域普遍接受的任何测量工具来测量，包括但不限于ham-a量表、state-trait焦虑检查表(state-traitanxietyinventory)(stai，可得自mindgarden，855oakgroveavenue，suite215，menlopark，ca94025，http://www.mindgarden.com/index.htm)、beck焦虑检查表(beckanxietyinventory)(bai，可在www.pearsonassessments.com获得)、医院焦虑和抑郁评定-焦虑(thehospitalanxietyanddepressionscale-anxiety)(hads-a，可得自：nfernelson，thechiswickcenter，414chiswickhighroad，londonw45tf英国，www.nfer-nelson.co.uk)。

在本公开的组合物和方法的一些实施方案中，给予被诊断患有焦虑症的受试者的化合物i或化合物ii的剂量在治疗至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周后有效地将相对于基线的总hama-a评分从基线降低至少25%、至少50%或至少75%。

在本公开的又一个方面，配制本发明的组合物并以一定的方式给予受试者，该方式提供的化合物i或化合物ii的剂量基本上等于口服给予的本文具体描述的任何总日剂量。专业技术人员可以容易地选择可提供这种功能等同性的制剂和给药途径。

本公开还提供化合物i或化合物ii或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或多晶型物在制备用于治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的药物中的用途。例如，所述药物适合口服给药。例如，所述药物具有治疗有效量的化合物i，其对应于约0.5mg至约2.5mg的化合物i的总日剂量。

专业技术人员将理解，治疗医师可以基于待治疗的受试者的健康和状况以及期望的治疗结果，在上述指南内选择他或她认为合适的剂量和给药方案。例如，治疗医师可以选择用低于治疗有效剂量的化合物i或化合物ii开始治疗，并逐步增加至目标治疗有效剂量。例如，化合物i或化合物ii的总日剂量可以单剂量或多剂量给予。

如本文所用，以约x值至约y值的范围陈述的定量表述包括比x和y中的每一个高或低10%的任何值，并且还包括落在x和y之间的任何数值。因此，例如，约0.5mg的剂量包括0.45至0.55mg之间的剂量。

除非另有说明，否则本文对化合物i和化合物ii的所有提及包括其所有药学上可接受的盐和所有溶剂合物及替代的物理形式。除非另有说明，否则本文所述的化合物i的所有剂量均基于化合物i的游离碱(而不是其药学上可接受的盐、水合物/溶剂合物或组合物中的任何赋形剂)的重量。类似地，除非另有说明，否则本文所述的化合物ii的所有剂量均基于化合物ii的游离碱(而不是其药学上可接受的盐、水合物/溶剂合物或组合物中的任何赋形剂)的重量。此外，除非另有说明，否则本文所述的化合物i或化合物ii的所有剂量均为固定剂量(flatdose)(例如，不依赖于患者的体重)。

对于根据本公开的治疗性给药，化合物i或化合物ii可以其游离碱的形式使用，但优选以药学上可接受的盐的形式使用。在一个实施方案中，在本公开的组合物和方法中使用的化合物i的形式是(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐。在一个实施方案中，在本公开的组合物和方法中使用的化合物ii的形式是(2s)-l-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐。

化合物(i)和化合物(ii)可以使用用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序合成，包括使用保护基团，如可以从相关科学文献或该领域的标准参考教科书获得。虽然不限于任何一个或多个来源，但公认的有机合成参考教科书包括：smith，m.b.；march，j.march’sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure，第5版；johnwiley&sons:newyork,2001；和greene,t.w.;wuts,p.g.m.protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版；johnwiley&sons:newyork,1999。制备化合物(i)的方法描述于美国专利no.6,720,320中。

在一个实施方案中，化合物i或化合物ii与药学上可接受的酸的替代盐也可用于治疗性给药，例如衍生自功能性游离碱和酸的盐，该酸包括但不限于棕榈酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。

本文所述的化合物i、化合物ii或其药学上可接受的衍生物的所有溶剂合物和所有替代物理形式，包括但不限于替代结晶形式、无定形形式和多晶型物，也在本公开的范围内，并且本文对式i或ii化合物(或化合物i或化合物ii)的所有提及包括其所有药学上可接受的盐，及其所有溶剂合物和替代物理形式。

对于治疗性给药，化合物i或化合物ii，或化合物i或ii的药学上可接受的盐(例如hcl盐)可以以纯形式给药，但优选配制成任何合适的药学上可接受且有效的组合物，其在体内提供有效水平的活性成分。

如本文关于化合物或组合物所用的术语“药学上可接受的”是指化合物或组合物的某种形式，其可以提高或增强化合物在受试者中的溶解度或利用度，以促进或增强化合物或组合物的生物利用度。在一个实施方案中，本文的公开内容还涵盖所述化合物的药学上可接受的水合物、溶剂合物、立体异构体或无定形固体和本文所包括的组合物。例如，术语“药学上可接受的盐”用于描述本文的一种或多种组合物的盐形式，其存在以提高化合物的溶解度，例如，在患者胃肠道的胃液中，以促进化合物和/或组合物的溶解和生物利用度。在一个实施方案中，药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括衍生自碱金属如钾和钠、碱土金属如钙、镁和铵盐的那些盐，以及制药领域熟知的许多其他酸。特别优选钠盐和钾盐作为本公开所涵盖的羧酸和含游离酸磷酸盐的组合物的中和盐。术语“盐”应当是指与本公开所涵盖的化合物的用途一致的任何盐。在化合物用于药物适应症(包括抑郁症的治疗)的情况下，术语“盐”应当是指药学上可接受的盐，与化合物作为药剂的用途一致。

如本文所用，术语“药学上可接受的衍生物”或“衍生物”描述了任何药学上可接受的前药形式(如酯或醚或其他前药基团)，其在给予患者时，直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。

如上所述，所述组合物包含组合物中所述化合物的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，用于制备上述化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸盐)]盐等。

在一个实施方案中，所述组合物包含本发明化合物的碱加成盐。可用作制备性质为酸性的本发明化合物的药学上可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱性盐的那些。这样的无毒碱性盐包括但不限于衍生自这样的药理学上可接受的阳离子的那些，诸如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐如n-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级链烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱性盐等。

如本文所用，术语药学上可接受的盐或复合物是指保留母体化合物的所需生物活性并且表现出最小不希望的毒理学作用(如果有的话)的盐或复合物(例如，溶剂合物、多晶型物)。这些盐的非限制性实例是(a)与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘甲磺酸、萘二甲磺酸和多聚半乳糖醛酸)形成的盐；(b)与多价金属阳离子(如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等)或与由n,n-二苄基乙二胺、铵或乙二胺形成的有机阳离子形成的碱加成盐；或(c)(a)及(b)的组合；例如，单宁酸锌盐等。

化合物的修饰可以影响活性物质的溶解度、生物利用度和代谢速率，因此提供对活性物质的递送的控制。此外，这些修饰可以影响化合物的抗焦虑活性，在一些情况下，与母体化合物相比提高活性。这可以通过根据本文所包括的方法或本领域技术人员已知的其他方法制备所述衍生物并测试其活性而容易地评估。

在一个实施方案中，所述组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且还可以受控释放制剂给药。可用于这些药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸谷醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本文所包括的组合物可以口服给药。在其他实施方案中，所述组合物可以肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、经颊、阴道或通过植入的储库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、经皮、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。如专业技术人员将理解，鉴于本文所包括的实施方案，一种或多种活性成分(例如，式i化合物)的剂量可以基于所选择的给药途径向上或向下调节。此外，应当理解，优化任何选定剂型的活性成分的剂量可能是期望的并且可以通过使用本文所述或本领域已知评估抗焦虑化合物的有效性的方法来实现。

本文所包括的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、含水悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。在一个实施方案中，还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂的两个非限制性实例包括乳糖和/或干玉米淀粉。当口服使用需要含水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

本公开所涵盖的药物组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入给药。这样的组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂，吸收促进剂以增强生物利用度，碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。

在一个实施方案中，治疗有效量的化合物i独立于任何其他指定用于治疗精神障碍的药物给予。

在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物i与一种或多种用于治疗焦虑症或用于治疗共病医学病症包括抑郁相关情绪障碍的其他药物联合给药。这样的其他药物可以本领域已知的形式和剂量给药或联合给药，或者作为备选，如上对于化合物i的给药所描述。在期望的治疗期期间，所述其他药物可以在化合物i之前、之后或同时给予。

在一个实施方案中，可将治疗有效量的化合物i给予被诊断患有抑郁相关情绪障碍并且已经接受抗抑郁药治疗的患者。

在一个实施方案中，治疗有效量的化合物ii独立于任何其他指定用于治疗精神障碍的药物给予。

在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物ii与一种或多种用于治疗焦虑症或用于治疗共病医学病症包括抑郁相关情绪障碍的其他药物联合给药。这样的其他药物可以本领域已知的形式和剂量给药或联合给药，或者作为备选，如上对于化合物ii的给药所描述。在期望的治疗期期间，所述其他药物可以在化合物ii之前、之后或同时给予。

在一个实施方案中，可将治疗有效量的化合物ii给予被诊断患有抑郁相关情绪障碍并且已经接受抗抑郁药治疗的患者。

在一个实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种非典型抗精神病药联合给予。非典型抗精神病药的实例包括但不限于氟奋乃静(fluphenazine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、舍吲哚(sertindole)、佐替平(zotepine)和哌罗匹隆(perospirone)。可用于本文所包括的联合疗法的抗抑郁药的实例包括但不限于氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalopram)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)和安非他酮(bupropion)。

示例性实施方案

本公开包括但不限于至少以下实施方案。

实施方案1：一种组合物，所述组合物包含式i化合物(化合物i)

或式ii化合物(化合物ii)

或化合物i或化合物ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，用于治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法，其中所述方法包括口服给予受试者治疗有效量的所述组合物，其中所述治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：

(i)约0.1mg至小于3.0mg；

(ii)约0.2mg至约2.9mg；

(iii)约0.3mg至约2.8mg；

(iv)约0.4mg至约2.7mg；

(v)约0.5mg至约2.6mg；

(vi)约0.6mg至约2.5mg；

(vii)约0.4mg至约0.6mg；和

(viii)约0.5mg。

实施方案2：实施方案1的组合物，其中所述治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：

(i)约0.25mg至约2.5mg；

(ii)约0.25mg至约1.5mg；

(iii)约0.25mg至约1.0mg；

(iv)约0.25mg至约0.75mg；

(v)约0.1mg至约2.0mg；

(vi)约0.1mg至约1.0mg；和

(vii)约0.1mg至约0.5mg。

实施方案3：实施方案1或2的组合物，所述组合物包含约0.5mg的化合物i或化合物ii。

实施方案4：实施方案1至3中任一项的组合物，其中所述组合物包含(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐或(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐。

实施方案5：实施方案1至4中任一项的组合物，其中所述组合物包含(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐。

实施方案6：一种治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法，其中所述方法包括口服给予受试者治疗有效量的式i化合物(化合物i)，

或式ii化合物(化合物ii)

或化合物i或ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：

(i)约0.1mg至小于3.0mg；

(ii)约0.2mg至约2.9mg；

(iii)约0.3mg至约2.8mg；

(iv)约0.4mg至约2.7mg；

(v)约0.5mg至约2.6mg；

(vi)约0.6mg至约2.5mg；

(vii)约0.4mg至约0.6mg；和

(viii)约0.5mg。

实施方案7：实施方案6的方法，其中所述治疗有效量选自：

(i)约0.25mg至约2.5mg；

(ii)约0.25mg至约1.5mg；

(iii)约0.25mg至约1.0mg；

(iv)约0.25mg至约0.75mg；

(v)约0.1mg至约1.0mg；

(vi)约0.1mg至约0.75mg；和

(vii)约0.1mg至约0.5mg。

实施方案8：实施方案6或7的方法，其中所述治疗有效量是约0.5mg。

实施方案9：实施方案6至8中任一项的方法，其中给予的化合物i的形式是(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐。

实施方案10：式i化合物(化合物i)

或式ii化合物(化合物ii)

或化合物i或化合物ii的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗被诊断患有焦虑症的人类受试者中焦虑症的至少一种症状的方法的药物中的用途，其中所述方法包括口服给予受试者治疗有效量的所述组合物，其中所述治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：

(i)约0.1mg至小于3.0mg；

(ii)约0.2mg至约2.9mg；

(iii)约0.3mg至约2.8mg；

(iv)约0.4mg至约2.7mg；

(v)约0.5mg至约2.6mg；

(vi)约0.6mg至约2.5mg；

(vii)约0.4mg至约0.6mg；和

(viii)约0.5mg。

实施方案11：实施方案10的用途，其中所述治疗有效量是化合物i或化合物ii的总日剂量，其选自：

(i)约0.25mg至约2.5mg；

(ii)约0.25mg至约1.5mg；

(iii)约0.25mg至约1.0mg；

(iv)约0.25mg至约0.75mg；

(v)约0.1mg至约2.0mg；

(vi)约0.1mg至约1.0mg；和

(vii)约0.1mg至约0.5mg。

实施方案12：实施方案10或11的用途，其包括约0.5mg的化合物i或化合物ii。

实施方案13：实施方案10至12中任一项的用途，其中所述组合物包含(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐或(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-羟甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐。

实施方案14：实施方案10至13中任一项的用途，其中所述组合物包含(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐。

实施方案15：实施方案1至14中任一项的组合物、方法或用途，其中所述受试者已被诊断患有共病精神障碍。

实施方案16：实施方案15的组合物、方法或用途，其中所述共病精神障碍是抑郁相关情绪障碍。

实施方案17：实施方案16的组合物、方法或用途，其中所述共病精神障碍是重度抑郁症。

实施方案18：实施方案1至14中任一项的组合物、方法或用途，其中所述受试者尚未被诊断患有共病精神障碍。

实施方案19：实施方案1至18中任一项的组合物、方法或用途，其中所述焦虑症选自：分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、惊恐性障碍、惊恐发作特征说明、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质/药物引起的焦虑症、归因于另一医疗状况的焦虑症、其他特定焦虑症、非特定焦虑症、强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛发癖(拔毛障碍)、表皮脱落(皮肤搔抓)障碍、物质/药物引起的强迫症和相关障碍、归因于另一医疗状况的强迫症和相关障碍、其他特定强迫症和相关障碍、非特定强迫症和相关障碍、反应性依恋障碍、去抑制社交参与障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、调节障碍、其他特定创伤和紧张性刺激相关障碍、非特定创伤和紧张性刺激相关障碍。

实施方案20：实施方案1至19中任一项的组合物、方法或用途，其中所述焦虑症诊断基于美国精神病学协会出版的diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders(dsm)中所述的标准。

实施方案21：实施方案1至20中任一项的组合物、方法或用途，其中所述至少一种焦虑症状是焦虑的身体症状、焦虑的情绪症状、焦虑的行为症状或焦虑的认知症状。

实施方案22：实施方案1至21中任一项的组合物、方法或用途，其中所述治疗进行第一治疗期，所述第一治疗期选自：至少1周，至少2周，至少3周，至少4周，至少5周和至少6周。

实施方案23：实施方案22的组合物、方法或用途，其中如果所述第一治疗期导致减少受试者的所述至少一种焦虑症状，则继续所述治疗历时第二治疗期，所述第二治疗期选自：至少12周，至少24周和至少48周。

实施方案24：实施方案1至23中任一项的组合物、方法或用途，其中所述人类受试者先前未用抗焦虑药物治疗。

实施方案25：实施方案1至23中任一项的组合物、方法或用途，由于经历应答不充分和/或不可忍受的副作用，人类受试者已停止用抗焦虑药物的先前治疗。

实施方案26：实施方案1至25中任一项的组合物、方法或用途，其中所述人类受试者被诊断患有mdd，并且(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐与不包含化合物i或化合物ii的抗抑郁药联合给药。

实施方案27：实施方案1至25中任一项的组合物、方法或用途，其中(2s)-1-[4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基]-3-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并[b]呋喃-4-基氧基]丙-2-醇一盐酸盐与一种或多种非典型抗精神病药联合给药。

实施方案28：实施方案1至27中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物i的总日剂量以单剂量给予。

实施方案29：实施方案1至27中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物i的总日剂量以多剂量给予，例如每日两次或每日三或四次。

实施方案30：实施方案1至27中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物ii的总日剂量以单剂量给予。

实施方案31：实施方案1至27中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物ii的总日剂量以多剂量给予，例如每日两次或每日三或四次。

现在参考以下实施例描述本文所包括的实施方案。提供这些实施例仅用于说明的目的，并且本文所包括的公开内容决不应解释为局限于这些实施例，而是应该解释为包括由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。

实施例

实施例1.min-117减少被诊断为mdd的患者的焦虑症状。

进行了2a期、多中心、多国、随机、双盲安慰剂和活性对照平行组研究，以研究min-117在患有mdd的成人类受试者中的有效性和安全性。该研究的探索目标之一是评估min-117与安慰剂相比对焦虑的影响，如通过经6周治疗汉密尔顿焦虑评定量表(ham-a)相对于基线的变化来测量。

该研究由以下阶段组成：4周的治疗前阶段，在此阶段期间，受试者洗脱抗抑郁药物或其他精神药物，然后是6周的治疗阶段，然后是治疗阶段结束后约2周时的研究结束(eos)随访。在该研究中使用0.5mg和2.5mg浓度(strength)的min-117胶囊。胶囊的大小为4号，由白色硬明胶制成，含有药物、乳糖、玉米淀粉、低取代的羟丙基纤维素和羟丙基纤维素以及纯净水。

84名合格的受试者(符合中度至重度mdd的dsm-5诊断标准，无精神病特征)以1：1：1：1的比率随机分组，以接受每日一次口服剂量的安慰剂、作为活性比较物的min-117(0.5mg)、min-117(2.5mg)或帕罗西汀(paroxetine)(20mg)，历时6周。帕罗西汀是ssri类抗抑郁药，用于治疗mdd、ocd、ptsd、社交焦虑症、恐慌症、gad、经前烦躁不安和更年期潮热。ham-a量表用于测量每个受试者在筛查、基线和1、2、4、6周(或早期退出)和eos时焦虑的严重性。

该研究的入选和排除标准如下所述。

入选标准

受试者必须符合以下所有入选标准才有资格参加本研究：

1.受试者必须能够阅读和理解同意书，完成与研究相关的程序，并与研究人员沟通。

2.受试者必须提供书面同意书才能参与研究，并了解他们可以随时自由退出研究。

3.在筛查(访视1)时，男性或女性受试者必须在18至65岁。

4.受试者在筛查(访视1)时体重指数(bmi)≥18至≤35kg/m²[bmi=体重(kg)/身高(m²)]。

5.在基于临床评估和mini，v7.0筛查时受试者必须符合diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders-第五版(dsm-5)的诊断针对中度或重度抑郁症而无精神病特征的标准(分别为icd-9代码296.32&296.33；icd-10代码f33.1&f33.2)。

6.受试者在当前发作(currentepisode)之前具有至少一次先前的抑郁发作的病史。

7.当前重度抑郁发作持续至少8周。

8.在筛查(访视1)和基线(访视2a)时受试者必须在研究者评级的madrs上评分≥30。

9.在筛查(访视1)和基线(访视2a)时受试者必须在研究者评级的cgi-s上评分≥4。

10.受试者在参与研究之前必须具有良好的一般健康状况而没有临床相关异常，这点由研究者评估并且由病史、体格检查、血液化学、血液学、尿分析和心电图(ecg)确定。

11.女性受试者必须是绝经后，已进行子宫切除术或输卵管结扎或以其他方式无法怀孕，或必须同意在研究期间持续使用2种经批准的避孕方法(口服或肠胃外激素避孕或子宫内避孕器或屏障加上杀精子剂)并且直至研究治疗的最后剂量之后90天。

12.男性受试者愿意在研究期间使用安全套并且直至研究的最后剂量之后90天，即使他们已经进行了输精管切除术，并且必须告知其伴侣他用了研究药物。未进行输精管切除术的受试者的女性伴侣也必须同意使用经批准的避孕方法，直至研究治疗的最后剂量之后90天。

排除标准

符合以下任何标准的受试者将被排除在参与本研究之外：

1.dsm-5诊断当前(阳性的)强迫症(ocd)、创伤后应激障碍(ptsd)、神经性厌食症或神经性贪食症。

2.可能干扰研究评估的明显的过去或现在的神经或神经外科疾病(包括但不限于中风、中枢神经系统[cns]相关肿瘤、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、需要当前抗惊厥药的癫痫症、脑损伤或创伤史或神经梅毒)。

3.精神分裂症或任何精神病、双相情感障碍、智力迟钝或b群人格障碍、产后发作的情绪障碍、躯体变形障碍、慢性疲劳综合征或纤维肌痛的历史或当前诊断。

4.在筛查访视前12个月内满足dsm-5的药物滥用(酒精或药物)标准或在筛查访视前6个月内满足物质依赖(尼古丁和咖啡因除外)标准或滥用药物的阳性测试。

5.暴力行为或根据任何企图自杀史评估的自杀的中或高风险，或madrs第10项的评分>4。

6.有用经批准的抗抑郁药(包括帕罗西汀)治疗2次或更多次的治疗应答不足的历史，其被定义为当使用许可剂量治疗足够长时间时未能改善。

7.有在筛查访视前6个月内使用电惊厥疗法(ect)、经颅磁刺激(tms)、迷走神经刺激(vns)或任何相关神经调节剂包括光疗治疗的历史。

8.研究者认为不应停止禁止的合用药物或参与洗脱禁用的合用药物的受试者。

9.在基线访视(随机分组)前一周内接受心理教育以外的心理治疗(例如，认知行为治疗、人际心理治疗或心理动力心理治疗)，该心理治疗未保持至少3个月不变，或在本研究期间可能变化。

10.显著的过去或当前的代谢、肝脏(包括在筛查和基线处在肝功能测试中>正常[uln]的上限的3x)、肾脏、血液、肺、心血管、代谢、胃肠或泌尿疾病。

11.药物或其他明显过敏或对任何所研究药物已知超敏的病史。

12.过去5年内的恶性疾病史，除了轻微的浅表性皮肤病(即基底细胞癌和鳞状细胞癌)。

13.可能潜在地改变所研究药物的口服肠吸收(例如胃切除术)、代谢(例如，肝功能衰竭)或排泄(例如，肾衰竭)的任何医学病症。

14.甲状腺机能减退或甲亢，除非在筛查前通过适当的药物稳定至少3个月(筛查时需要促甲状腺激素[tsh]正常)。

15.怀孕或哺乳期女性。

16.在根据计划治疗开始(第1天)之前6个月内使用实验性药物或实验性医疗装置。

17.筛查时乙型肝炎表面抗原(hbsag)或丙型肝炎抗体或人免疫缺陷病毒(hiv)1和2抗体阳性。

18.在筛查或基线访视时具有临床显著心电图(ecg)异常的受试者，这可能是研究中的安全问题，包括使用fridericia's式按心率校正的qt间期值(qtcf)对于男性>430毫秒，对于女性>450毫秒。

19.研究者或研究中心的雇员(当在研究者或研究中心的指导下直接参与所提议的研究或其他研究时)；还有该雇员或研究者的家庭成员。

20.无法律能力或限制法律能力的或不能签署知情同意的。

21.受试者不愿在研究中合作，和/或研究者预期顺从性差。

分配给每个研究组的患者的人口统计学特征的总结显示在下表2中。

表2：人口统计学

在用安慰剂或研究药物治疗第1、2、4和6周时，ham-a评分相对于基线的变化如图1所示。如图1所示，与安慰剂相比，如研究过程中通过ham-a量表所测定，每种研究药物在意向治疗人群(itt)中表现出焦虑症状严重性的降低，用0.5mg剂量的min-117治疗的患者最快发生这种有益效果(对于所有四个组，比较第1周vs.第2周)。到第6周为止，两种剂量的min-117在降低症状的严重性方面似乎相当。在两种剂量下用min-117治疗均耐受良好。

虽然该研究无法实现统计学显著性，但这些结果表明，min-117能够在0.5mg或2.5mg的总日剂量下降低一种或多种焦虑症状的严重性，与安慰剂相比，在开始治疗后早至2周，0.5mg剂量即实现有益的结果。

等同物和参考文献

本文已经参考某些优选实施方案描述了本发明。然而，由于对其的特定变化对于本领域普通技术人员基于本文所述的公开内容将变得显而易见，本发明不应被视为限于此。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。除非上下文另有明确规定，否则在说明书和权利要求书中单数形式也包括复数形式。

应当理解，本发明的至少一些描述已经被简化，以关注于与清楚理解本发明相关的要素，同时为了清楚起见，消除了本领域技术人员认为也可以构成本发明的一部分的其他要素。然而，因为这些要素在本领域中是公知的，并且因为它们不一定有助于更好地理解本发明，所以这里不提供对这些要素的描述。

此外，在本方法不依赖于本文所述步骤的具体顺序的程度上，步骤的具体顺序不应被解释为对权利要求的限制。涉及本公开的方法的权利要求不应限于以书面顺序执行其步骤，并且本领域技术人员可以容易地理解，这些步骤可以变化并且仍然保持在本公开的精神和范围内。

本文引用的所有专利、专利申请、参考文献和出版物均充分和完全地通过引用并入，如同陈述了其全部内容一样。