本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及紫丁香苷在防治肿瘤的联合用药物治疗用途。
背景技术：
随着医学的发展和科技的进步，各种传染性疾病和常见病已经被人们逐步控制。但是恶性肿瘤由于其自身隐蔽性强、潜伏周期长、死亡率高等特点，现已成为死亡率仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。癌症已成为严重威胁人类健康的常见性疾病，且无针对性的特效药物。随着近年来分子生物学理论不断发展及深入研究，为癌症的治疗积极寻找有效的抗肿瘤药物及防治方法已是当今医学界中关注的课题及面临的难题。由于运用西医中的化学合成药物来对抗肿瘤，会产生不同程度地毒副作用，损伤人体器官及其功能，同时容易产生抗药与耐药性，不宜长期治疗，会降低疗效，而中西药联合用药不但在一定程度上促进西药治疗效果，降低其带来的毒副作用，极少出现严重的不良反应，较少出现遗传毒性，也不会对人体的器官及其功能造成明显损害，相对安全可靠。
紫丁香苷(syringin)是从五加科和木犀科根茎中提取分离得到的一种典型的酚苷类化合物。从其化学结构分析，紫丁香苷的苷元为芥子醇，其衍生物属于苯丙醇类物质，具有抗氧化活性。最近的研究显示紫丁香苷具有抗癌活性，具有抗肿瘤的药用价值与开发前景。
目前，仅见到文献报道紫丁香苷对于宫颈癌、乳腺癌、肺癌及前列腺癌相应人癌细胞具有抑制活性和抗肿瘤作用(汪琢,姜守刚,祖元刚,付玉杰,张宇.刺五加中紫丁香苷的提取分离及抗肿瘤作用研究[j].时珍国医国药,2010,21(03):752-753.)。以及文献报道蒸制轮叶党参(主要活性物质即为紫丁香苷)能不同程度的抑制小鼠荷瘤的生长而且能够延长h22荷瘤小鼠的生存时间，明显诱导h22肝癌细胞凋亡，能增强肿瘤组织中bax的表达、降低bcl-2和vegf的蛋白表达水平，且呈剂量依赖关系(徐颀.蒸制轮叶党参的化学成分分析及药理活性研究[d].吉林农业大学,2016)。
尚没有文献报道将紫丁香苷和化学抗肿瘤药物联合使用治疗肿瘤的相关报道。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种抗肿瘤联合用药组合物，该组合物是依据紫丁香苷可作为化学抗肿瘤药物(例如氟尿嘧啶)的抗肿瘤联合用药物的发现，经组方而形成的。
该组合物包括紫丁香苷和化学抗肿瘤药物，所述紫丁香苷与化学抗肿瘤药物的质量比为10～80:0.63～10。
优选的，所述紫丁香苷与化学抗肿瘤药物的质量比为20～80:0.63～1.25。
优选的，所述紫丁香苷与化学抗肿瘤药物的质量比为40～80:0.63～1.25。
优选的，所述化学抗肿瘤药物选自氟尿嘧啶。
优选的，利用所述组合物制备的抗肿瘤药可以按常规药剂学制备成各种剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂等。
优选的，利用所述组合物制备的抗肿瘤药采取的给药途径为口服或注射(包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或皮下注射)。
本发明的另一个目的是提供一种紫丁香苷在制备抗肿瘤联合用药物中的用途。
优选的，所述肿瘤选自肝癌或前列腺癌。
本发明的有益效果体现在：
本发明将紫丁香苷与化学抗肿瘤药物(例如，氟尿嘧啶)合用后，可以增强抗肿瘤作用，降低毒副作用。本发明提出的紫丁香苷与化学抗肿瘤药物合用，在肿瘤的药物治疗中具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：
1、细胞株及培养条件
人肝癌细胞hepg2细胞株购于中国典型培养物保藏中心，利用mem完全培养基于37℃，5％co2培养箱中培养传代。
2、药物
紫丁香苷，陕西中药研究所提供；氟尿嘧啶注射液，上海旭东海普药业有限公司(批号fa161208)；
将细胞株进行分组：阴性对照组和药物实验组
1)阴性对照组：给予与药物实验组等量的溶剂二甲基亚砜(dmso)。
2)药物实验组
药物1组：给予紫丁香苷10μg/ml。
药物2组：给予紫丁香苷20μg/ml。
药物3组：给予紫丁香苷40μg/ml。
药物4组：给予紫丁香苷80μg/ml。
药物5组：给予氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物6组：给予氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物7组：给予氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物8组：给予氟尿嘧啶5μg/ml。
药物9组：给予氟尿嘧啶10μg/ml。
药物10组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物11组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物12组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物13组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物14组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
药物15组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物16组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物17组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物18组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物19组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
药物20组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物21组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物22组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物23组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物24组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
药物25组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物26组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物27组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物28组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物29组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
3、实验方法
分别取处于指数生长期的人肝癌hepg2细胞，用含10％胎牛血清的培养基稀释成约20000个细胞/ml，96孔板中每孔加入200μl细胞悬液，置于37℃，5％co2培养箱中培养24h，每孔加入设定浓度的受试药物，置于37℃，5％co2培养箱中培养72h，弃上清，每孔加入200μl新鲜配制的含有0.2mg/mlmtt的无血清培养基，37℃继续培养4h，弃上清，并加入200μldmso，轻微震荡后测定参考波长450nm、检测波长570nm的光吸收值(od值)。
按下列公式计算生长抑制率。
生长抑制率(％)＝(1-用药组od值/对照组od值)×100％
4、数据分析
按照金氏公式判断药物联合作用体外细胞是否有协同作用，q＝ea+b/(ea+eb-ea×eb)，其中ea+b为联合用药抑制率，ea和eb分别为a药和b药的抑制率，式中分子代表“实测合并效应”，分母为“期望合并效应”，q是两者之比。
5、实验结果
结果显示，紫丁香苷与氟尿嘧啶合用对人肝癌hepg2细胞的抑制作用呈现单纯相加至增强作用，如表1所示。从表1中可以看出随氟尿嘧啶浓度增高，两种药物的协同作用下降。不加紫丁香苷时，氟尿嘧啶浓度为0.63和1.25μg/ml对人肝癌hepg2细胞的抑制率分别为17.35％和23.82％，加20μg/ml紫丁香苷的联合用药，其抑制率均提高到58％以上。
表1.紫丁香苷与氟尿嘧啶联合用药对hepg2细胞的体外抗肿瘤作用
注：q＝0.85-1.15为单纯相加(+)，q＝1.15-2.0为增强(++)，q>2.00为明显增强(+++)，q＝0.85-0.55为拮抗(-)，q<0.55为明显拮抗(--)。
实施例2：
1、细胞株及培养条件
人前列腺癌细胞pc-3细胞株购于中国典型培养物保藏中心，利用mem完全培养基于37℃，5％co2培养箱中培养传代。
2、药物
紫丁香苷，陕西中药研究所提供；氟尿嘧啶注射液，上海旭东海普药业有限公司(批号fa161208)；
将细胞株进行分组：阴性对照组和药物实验组
1)阴性对照组：给予与药物实验组等量的溶剂二甲基亚砜(dmso)。
2)药物实验组
药物1组：给予紫丁香苷10μg/ml。
药物2组：给予紫丁香苷20μg/ml。
药物3组：给予紫丁香苷40μg/ml。
药物4组：给予紫丁香苷80μg/ml。
药物5组：给予氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物6组：给予氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物7组：给予氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物8组：给予氟尿嘧啶5μg/ml。
药物9组：给予氟尿嘧啶10μg/ml。
药物10组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物11组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物12组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物13组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物14组：给予紫丁香苷10μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
药物15组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物16组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物17组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物18组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物19组：给予紫丁香苷20μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
药物20组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物21组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物22组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物23组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物24组：给予紫丁香苷40μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
药物25组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶0.63μg/ml。
药物26组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶1.25μg/ml。
药物27组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶2.5μg/ml。
药物28组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶5μg/ml。
药物29组：给予紫丁香苷80μg/ml，氟尿嘧啶10μg/ml。
3、实验方法
分别取处于指数生长期的人前列腺癌pc-3细胞，用含10％胎牛血清的培养基稀释成约20000个细胞/ml，96孔板中每孔加入200μl细胞悬液，置于37℃，5％co2培养箱中培养24h，每孔加入设定浓度的受试药物，置于37℃，5％co2培养箱中培养72h，弃上清，每孔加入200μl新鲜配制的含有0.2mg/mlmtt的无血清培养基，37℃继续培养4h，弃上清，并加入200μldmso，轻微震荡后测定参考波长450nm、检测波长570nm的光吸收值(od值)。
按下列公式计算生长抑制率。
生长抑制率(％)＝(1-用药组od值/对照组od值)×100％
4、数据分析
按照金氏公式判断药物联合作用体外细胞是否有协同作用，q＝ea+b/(ea+eb-ea×eb)，其中ea+b为联合用药抑制率，ea和eb分别为a药和b药的抑制率，式中分子代表“实测合并效应”，分母为“期望合并效应”，q是两者之比。
5、实验结果
结果显示，紫丁香苷与氟尿嘧啶合用对人前列腺癌pc-3细胞的抑制作用呈现单纯相加至增强作用，如表2所示。从表2中可以看出随氟尿嘧啶浓度增高，两种药物的协同作用下降。不加紫丁香苷时，氟尿嘧啶浓度为0.63和1.25μg/ml对人前列腺癌pc-3细胞的抑制率分别为14.48％和29.44％，加40μg/ml紫丁香苷的联合用药，其抑制率均提高到43％以上。
表2.紫丁香苷与氟尿嘧啶联合用药对pc-3细胞的体外抗肿瘤作用
注：q＝0.85-1.15为单纯相加(+)，q＝1.15-2.0为增强(++)，q>2.00为明显增强(+++)，q＝0.85-0.55为拮抗(-)，q<0.55为明显拮抗(--)。
上述实验结果表明，氟尿嘧啶与紫丁香苷联合用药后与单用氟尿嘧啶相比，抗肿瘤疗效明显增强。因此，紫丁香苷可用于防治肿瘤的联合用药，具有增效的作用。
氟尿嘧啶作为化疗药物，具有消化障碍、骨髓抑制、炎症反应等副作用，紫丁香苷与其联合用药可以在达到相同抑制肿瘤效果的同时降低氟尿嘧啶使用量，即优化氟尿嘧啶的量效关系，从而降低氟尿嘧啶的副作用。与单片复方制剂相比，联合用药可以针对患者具体症状及病程发展情况，自由的改变或增减有效成分的种类和剂量，从而为个体化治疗提供了方便。