本发明属于中药学技术领域，涉及一种以中草药为原料的中药复方，具体为基于“少阳主骨”理论的治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方及其应用。
背景技术：
膝骨关节炎是一种退行性骨关节疾病，是老年人常见、多发的关节病，其典型病理特征为关节软骨破坏、软骨下骨硬化以及骨赘形成等。据统计，在我国约3％的人患有骨关节炎，而膝骨关节炎占了大部分比例，50岁以上骨关节炎患者的长期致残率仅次于心血管疾病，名列第二。随着我国人口老龄化的不断加速，膝骨关节炎的危害性亦逐渐加大。目前西医治疗主要分为膝关节置换术和保守治疗，手术治疗存在费用高昂、疼痛较大，二次翻修等问题，而以口服非甾体类抗炎药和透明质酸膝部注射为代表的保守治疗亦存在诸多胃肠道不良反应和易并发感染的弊端。相较于西医治疗的局限性，中医药治疗膝骨关节炎历史悠久，经验丰富，具有疗效显著、安全性好等天然优势。膝骨关节炎属于中医“骨痹”范畴，现代医家大都认为骨痹病机无外乎内以肝肾亏虚，气血失调为本，外以风寒湿等外邪痹阻为标，但往往只以“肾主骨”理论为指导，予以补益肝肾、祛风除痹等处方治疗，缺乏对该病的整体认识。
中医学将膝骨关节炎(骨痹)分为肾虚髓亏型、阳虚寒凝型及瘀血阻滞型，因其患者多为老年人，故临床尤以肾虚髓亏型最为多见。南京中医药大学马勇教授作为石氏伤科第五代传承人，师从全国中医骨伤科名家施杞教授，经过多年的临床实践，在施老临证经验的基础上，通过将“少阳主骨”与“肾主骨”理论相对比，发现仅采用“肾主骨”理论辨治存在局限性，创新性提出了从“用度”角度入手治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎。在治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎时，不只单纯使用补肾药物，更应从“用度”的角度入手，进而将其病机归纳为“少阳枢机不利，气血筋骨失养”，并创立了以和解少阳、调和气血、消肿止痛为治疗大法的少阳膝痹方，临床应用中能取得很好的效果。
技术实现要素：
解决的技术问题：为了克服现有技术的缺陷，解决单纯以补益肝肾、祛风除痹等处方治疗存在的不足，获得一种具有和解少阳、调和气血、消肿止痛等功效，并且安全无副作用的中药组合物，本发明提供了基于“少阳主骨”理论的治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方及其应用。
技术方案：基于“少阳主骨”理论的治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方，按重量份计，所述中药复方包括：醋柴胡15～20份、炒黄芩10～12份、炒白芍10～12份、潞党参10～12份、川牛膝5～10份、盐杜仲5～10份、炒薏苡仁10～12份、白茯苓10～12份、广木香5～10份、川芎5～10份、炙甘草10～12份。
优选的，所述醋柴胡、炒黄芩为君药；炒白芍、潞党参、川牛膝、盐杜仲为臣药；炒薏苡仁、白茯苓、广木香、川芎、炙甘草为佐使药。
优选的，所述中药复方的剂型为汤剂、颗粒剂或胶囊剂。
以上任一所述中药复方在制备治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎药物中的应用。
本发明所述基于“少阳主骨”理论的治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方，其各组分的药物机理如下：
柴胡，药性苦、辛、微寒，归肝、胆经。解表退热，疏肝解郁、升举阳气。用于外感发热，寒热往来，疟疾，肝郁胁痛乳胀，头痛目眩，月经不调，气虚下陷之脱肛、子宫脱垂、胃下垂。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第2572页)。
黄芩，药性苦、寒，归肺、心、肝、胆、大肠经。清热泻火，燥湿解毒，止血、安胎。用于肺热咳嗽，热病高热神昏，肝火头痛，目赤肿痛，湿热黄疸，泻痢，热淋，吐衄，崩漏，胎热不安，痈肿疔疮。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第2808页)。
白芍，药性苦、酸、微寒，归肝、脾经。健脾补肺，益气生津。用于脾胃虚弱，食少便溏，四肢乏力，肺虚喘咳，气短自汗，气血两亏诸证。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第706页)。
党参，药性甘、平，归肺、脾经。平肝止痛，养血调经，敛阴止汗。用于头痛眩晕，胁痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第2579页)。
牛膝，药性苦、酸、平，归肝、肾经。补肝肾，强筋骨，活血通经，引火下行，利尿通淋。用于腰膝酸痛，下肢痿软，血滞经闭，痛经，产后血瘀腹痛，症瘕，胞衣不下，热淋，血淋，跌打损伤，痈肿恶疮，咽喉肿痛。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第570页)。
杜仲，药性甘、微辛、温，归肝、肾经。补肝肾，强筋骨，安胎。用于腰膝酸软，阳痿，尿频，小便余沥，风湿痹痛，胎动不安，习惯性流产。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第1514页)。
薏苡仁，药性甘、淡、微寒，归脾、胃、肺经。利湿健脾，舒筋除痹，清热排脓。用于水肿，脚气，小便淋沥，湿温病，泄泻，带下，风湿痹痛，筋脉拘挛，肺痈，肠痈，扁平疣。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第3725页)。
茯苓，药性甘、淡、平，归心、脾、肺、肾经。利水渗湿，健脾和胃，宁心安神。用于小便不利，水肿胀满，痰饮咳逆、呕吐、脾虚食少、泄泻，心悸不安，失眠健忘，遗精白浊。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第2154页)。
木香，药性辛、苦、温，归脾、胃、肝、肺经。行气止痛，调中导滞。用于胸胁胀满，脘腹胀痛，呕吐泄泻，痢疾后重。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第480页)。
川芎，药性辛、温，归肝、胆、心包经。活血祛瘀，行气开郁，祛风止痛。用于月经不调，经闭痛经，产后瘀滞腹痛，症瘕肿块，胸胁疼痛，头痛眩晕，风寒湿痹，跌打损伤，痈疽疮疡。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第292页)。
甘草，甘、平，归脾、胃、心、肺经。和中缓急，润肺，解读，调和诸药。炙用治脾胃虚弱，倦怠食少，腹痛便溏，四肢挛急疼痛，心悸，脏躁，肺痿咳嗽。(《中药大辞典》南京中医药大学编著上海科学技术出版社第二版第792页)。
有益效果：(1)本发明所述治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方是在“少阳主骨”理论下，遵循中医“君臣佐使”的组方原则，各药物组分协同作用，具有和解少阳、调和气血、消肿止痛的功效；(2)所述中药包含皂苷、蛋白质、葡萄糖、挥发油、果糖、有机酸、卵磷脂、维生素、氨基酸、植物甾醇以及多种微量元素，利于人体吸收，改善体质；(3)所述中药疗效显著、无毒副作用、使用方便、价格低廉。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
基于“少阳主骨”理论的治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方，按重量份计，所述中药复方包括：醋柴胡20份、炒黄芩12份、炒白芍12份、潞党参10份、川牛膝9份、盐杜仲9份、炒薏苡仁10份、白茯苓12份、广木香10份、川芎10份、炙甘草10份。
所述柴胡、黄芩为君药；白芍、党参、牛膝、杜仲为臣药；薏苡仁、茯苓、木香、川芎和炙甘草为佐使药。
所述中药复方的剂型为汤剂。
所述汤剂由以下方法制得：将原料洗净去杂、晾干、粉碎成颗粒，加水浸泡，大火煮沸后，文火煨40分钟，每剂煎煮2次即得。
实施例2
基于“少阳主骨”理论的治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方，按重量份计，所述中药复方包括：醋柴胡15份、炒黄芩12份、炒白芍12份、潞党参10份、川牛膝9份、盐杜仲9份、炒薏苡仁10份、白茯苓12份、广木香10份、川芎10份、炙甘草10份。
所述醋柴胡、炒黄芩为君药；炒白芍、潞党参、川牛膝、盐杜仲为臣药；炒薏苡仁、白茯苓、广木香、川芎、炙甘草为佐使药。
所述中药复方的剂型为颗粒剂。
所述颗粒剂由以下方法制得：用原药材6倍量的清水煎煮2次，每次40分钟，合并水提液，并在60℃减压后浓缩得提取物，加入适量糖粉和稳定剂，过40目筛，得到颗粒剂，分装后得。
实施例3
基于“少阳主骨”理论的治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的中药复方，按重量份计，所述中药复方包括：醋柴胡20份、炒黄芩12份、炒白芍12份、潞党参10份、川牛膝9份、盐杜仲9份、炒薏苡仁10份、白茯苓12份、广木香10份、川芎10份、炙甘草10份。
所述醋柴胡、炒黄芩为君药；炒白芍、潞党参、川牛膝、盐杜仲为臣药；炒薏苡仁、白茯苓、广木香、川芎、炙甘草为佐使药。
所述中药复方的剂型为胶囊剂。
所述胶囊剂由以下方法制得：将原药材放入原药材8倍量的清水中煎煮2次，每次30分钟，合并水提液，在水提液60℃时减压浓缩得到中药复方提取物，粉碎，过60目筛，装入备好的胶囊即得。
实施例4治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎临床观察研究
1病例选择
1.1病例来源
2017年5月至2017年12月于南京中医药大学附属医院骨伤科门诊就诊的膝骨关节炎患者。
1.2中医诊断标准
参照中华人民共和国中医药行业标准——《中医病证诊断疗效标准(1994版)》制定肾虚髓亏型膝骨关节炎(骨痹)诊断标准，如下：
(1)初起时多见膝关节隐隐作痛，屈伸不利，轻微活动稍缓解，气候变化加重，反复缠绵不愈，腰膝酸软。伴有头晕，耳鸣，耳聋，目眩。舌淡红、苔薄白，脉细。
(2)起病隐袭，发病缓慢，多见于中老年。
(3)膝关节可轻度肿胀，活动时关节常有喀刺声或摩擦声。严重者可见肌肉萎缩，关节畸形。
(4)x线检查：示骨质疏松，关节面不规则，关节间隙狭窄，软骨下骨质硬化，以及边缘唇样改变，骨赘形成。
1.3西医诊断标准
西医诊断标准参照中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南(2007年版)》。①近1个月内反复膝关节疼痛；②x射线片示关节间隙变窄，软骨下骨硬化和(或)囊变，关节缘骨赘形成；③关节液透明、黏性，检查示白细胞数＜2000个/ml；④年龄≥40岁；⑤晨僵时间≤30min；⑥活动时感觉有骨摩擦音。具备上述①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥即可诊断。
1.4x线分级标准
参考《中医病证诊断疗效标准》中骨关节炎kellgren-lawrance分级标准，0级：正常；ⅰ级：轻微骨赘；ⅱ级：明显的骨赘，关节间隙可疑变窄；ⅲ级：关节间隙中度变窄，软骨下骨硬化；ⅳ级：大量骨赘，关节间隙明显变窄，严重软骨下骨硬化及明显畸形。
1.5纳入标准
(1)符合膝骨关节炎中医诊断标准；
(2)符合膝骨关节炎西医诊断标准；
(3)性别不限，年龄在40～80岁之间；
(4)患者如果已经接受其他手术治疗，需经过7天的洗脱期；
(5)充分知晓试验方案并签署知情同意书。
以上五项均符合者才可纳入。
1.6排除标准
(1)膝关节存在急性滑膜炎、感染、结核、风湿性关节炎、类风湿性关节炎等者；
(2)有消化道溃疡病史、曾接受消化道手术者；
(3)合并严重的心、脑、肝、肾及呼吸系统等内科基础疾病，精神障碍、遗传性疾病者、肿瘤等全身重大疾病者；
(4)近1个月口服过非甾体类抗炎药、阿片类等镇痛药，接受过全身或者关节腔内的激素治疗，3个月内对膝关节进行过腔内注射或关节镜检查者；
(5)过敏体质者；
(6)正在参加其他药物临床试验的患者；
(7)依从性差，难以按时就诊随访者；
(8)哺乳、妊娠或准备妊娠的妇女。
以上有一项符合者即需排除。
1.7脱落标准
①受试者依从性差，不能按时按量参加治疗者。
②发生严重不良反应、并发症，不宜再试者。
③由于其他各种原因失访者。
受试者满足以上任意一项，为脱落病例。
1.8剔除标准
①符合纳入标准，但研究者由于某种原因未按规定进行随机分配的受试者。
②重复入组的受试者。
③受试者因各种原因不愿意继续进行临床试验，未能完成治疗疗程，主动退出者。
④在治疗疗程内受试者自行使用非本研究规定范围内的中西药物或疗法。
⑤未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。
受试者满足以上任意一项，剔除出本研究。
1.9病例退出程序
①研究者填报病例退出表，包括患者序号、姓名、年龄、组别、退出原因等。
②确定病例退出原因和避免措施，并填报于病例退出表。
受试者满足以上任意一项，可以退出本研究。
2随机分组与屏蔽
本课题28例受试者来自于南京中医药大学附属医院骨伤科门诊患者，在受试者基本资料收集完毕并签署知情同意书后，研究者利用编号软件对每一个患者进行编号，采用随机数字表依据受试者编号分配到观察组和对照组中，并将分组信息以加密excel表格形式保存于笔记本电脑中，该表格从保存完毕分组信息至试验完成都不再开启，开启密码前半部分由课题第三负责人设置，后半部分由第六负责人设置，试验结束后，两名负责人将密码合并开启excel，随机分组与屏蔽分组信息的工作均由两名研究员共同完成，且这两名研究员不参于患者信息的收集和试验完成后的数据分析。由于本试验的干预措施的天然形式不同，我们无法做到临床医师与患者的双盲，因此选用了单盲，即所有的负责数据统计和评估的研究者都不参与且不知情患者的纳入和分组。
3治疗方法
对照组：予美洛昔康片(宏强)(扬子江药业集团有限公司，国药准字h20010207号)，规格7.5mg×10片/盒。用法：口服，一次1片，每日1次，饭后服用。4周为一个疗程，连续服用2个疗程。本品主要成分为美洛昔康，适用于类风湿性关节炎的症状治疗，疼痛性骨关节炎(关节病、退行性骨关节病)的症状治疗。
治疗组：予少阳膝痹方，药物组成：醋柴胡15g、炒黄芩12g、炒白芍10g、潞党参10g、川牛膝9g、盐杜仲9g、炒薏苡仁10g、白茯苓10g、广木香6g、川芎9g、炙甘草10g，可随症加减。中药由南京中医药大学附属医院中药制剂科根据药物制剂标准流程生产。上方加水500ml煎煮两次，取汁300ml，每日1剂，早晚分服，连续用药8周。
4观测指标
(1)一般项目
包括姓名、性别、年龄、身高、体重、病史等。
(2)有效性观测指标
①西大略湖和麦克马斯特骨性关节炎评分(thewesternontarioandmcmasteruniversitiesosteoarthritisindex,womac)
此评分量表从疼痛、僵硬、和关节功能三大方面来评估膝关节的结构和功能，总共有24个项目，包含了整个骨关节炎的基本症状和体征。其中疼痛的部分有5个项目、僵硬的部分有2个项目、关节功能的部分有17个项目。分数纪录时可以使用vas(visualanalogscale)尺度。具体详见附录病例观察表中症状与体征量化评定标准。
②健康调查简表(themositemshortfromhealthsurvey,sf-36)
该量表评价健康相关生命质量的8个方面，分属于生理健康和心理健康两个大类中，即生理功能(physicalfunction)、生理职能(rolephysical)、躯体疼痛(bodilypain)、总体健康(generalhealth)、活力(vitality)、社会功能(socialfunction)、情感职能(roleemotional)、精神健康(mentalhealth)。逐一评估患者在每一个选项的得分，最后进行分数记录。
(3)安全性观察
监测患者血、尿、粪常规、肝肾功能等指标。如实记录用药后出现的任何不良反应及不良事件，包括全身反应及消化道反应等出现的时间及程度，是否停药及处理措施。
(4)观测时间点
分别于治疗前、治疗后8周观察并记录上述指标。
5统计学方法
采用spss19.0统计软件录入和分析数据，疗效相关部分的缺失数据采用之前最后一次观测数据结转的方法进行补充。计量资料采用±s表示，符合正态分布且方差齐的计量资料采用t检验，方差不齐的采用t’检验，不符合正态分布的采用非参数检验。计数资料采用χ2检验，等级资料采用ridit分析或秩和检验。检验标准α＝0.05。
6治疗结果
6.1womac评分
组间比较：治疗前两组womac评分差异无统计学意义(p>0.05)，治疗组的僵硬评分、关节功能评分及总分均显著低于对照组(p<0.05)，而两组疼痛评分比较无明显差异(p＞0.05)；组内比较：治疗后8周两组womac各项评分均明显高于各自治疗前评分(p<0.05)。见表1。
6.2sf-36评分
组间比较：治疗前两组sf-36评分差异无统计学意义(p>0.05)。治疗后8周治疗组的生理功能(p＝0.046)、躯体疼痛(p＝0.036)以及总体健康(p＝0.020)评分均显著高于对照组；情感职能组间差异接近具有统计学意义(p＝0.052)；生理职能、活力、社会功能及精神健康无统计学差异(p>0.05)；组内比较：两组治疗后sf-36各项评分均高于治疗前，差异具有统计学意义(p<0.05)。见表1
表1治疗组(n＝13)与对照组(n＝12)治疗前与治疗后8周比较
临床观察结果表明，以“少阳主骨”理论为指导的本发明中药复方在对肾虚髓亏型膝骨关节炎患者的症状、体征具有明显的改善作用，临床疗效确切，提示本发明中药复方对缓解和改善肾虚髓亏型膝骨关节炎具有良性调节作用，并且长期服用无任何不良反应，值得进一步开发为新一代治疗肾虚髓亏型膝骨关节炎的药物。