治疗银屑病的新型药物及其应用的制作方法

本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明涉及治疗银屑病的新型药物及其应用。

背景技术

银屑病，俗称“牛皮癣”，是不可治愈的皮肤免疫性疾病，世卫组织(who)将之列入世界十大顽症。中国银屑病发病率为0.3～0.5％，患者约1000万，呈逐年上升趋势。银屑病由感染、免疫、遗传、精神及环境等因素相互作用而诱发；以慢性、反复发作以及加重与缓解交替为特征，常伴发糖尿病、冠心病、高血压、抑郁、代谢综合征等系统性疾病。银屑病在中国的发病人群以25～45岁的青壮年为多，近年来儿童银屑病发病率也逐渐增加。该疾病不仅严重危害患者的身心健康，且严重影响患者的生活质量，是世界皮肤疾病领域的重要研究课题。

银屑病病理以表皮角质形成细胞(keratinocyte，kc)过度分裂增殖和真皮大量炎症细胞浸润为特征。针对这两大病理特征，临床上治疗银屑病的方法包括药物治疗、物理治疗、免疫生物学治疗和中医中药治疗等。中国每年用于进口治疗银屑病的药物，尤其是科技含量高、靶向性强的生物抗体类药物的花销庞大。然而，本领域中已发现，生物制剂类药物易产生肿瘤、感染等以免疫功能失调为特征的严重副作用，如：抗cd11a抗体efalizumab可增加银屑病病人患进行性多灶性白质脑病(pml)的风险，2009年4月已被genentech公司撤市。

因此，本领域中，进一步深入研究银屑病的发病机理，继而开发靶向性强、远期疗效好、安全性高、价格低廉的新一代治疗银屑病新药及治疗方法势在必行。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供治疗银屑病的新型药物及其应用。

在本发明的第一方面，提供式(i)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备缓解或治疗银屑病的组合物。

其中，r1～r9独立地选自：氢、c1-c4烷基、c2-c4链烯基、c2-c4链炔基、卤素、羟基。

在一个优选例中，式(i)所示化合物中，r1～r9独立地选自：氢、c1-c2烷基。

在另一个优选例中，式(i)所示化合物中，r1～r9是氢，所述的化合物为式(ii)化合物：

在另一个优选例中，所述的化合物显著减小患处的表皮面积，或显著减小患处的皮层厚度。

在另一个优选例中，所述的化合物显著减少患处的炎性渗出，显著减少真皮炎症细胞浸润。

在另一个优选例中，所述的组合物是药物组合物。

在另一个优选例中，所述的药物组合物是外用剂型。

在另一个优选例中，所述的药物组合物中，式(i)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。

在另一个优选例中，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)：甘油、丙二醇、卡波姆、三乙醇胺。

在另一个优选例中，所述的溶剂合物为水合物。

本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

附图说明

图1、式(ii)化合物对小鼠类银屑病的治疗作用。

a、用式(ii)化合物或载体基质对咪喹莫特(imq)诱导的小鼠类银屑病进行处理后的表型比较；

b、用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的小鼠类银屑病进行处理，小鼠耳朵厚度的变化情况；

c、用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的小鼠类银屑病进行处理，小鼠耳朵切片h&e染色示例；

d、用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的小鼠类银屑病进行处理，小鼠耳朵切片h&e染色的表皮面积统计。

图2、式(ii)化合物对食蟹猴类银屑病的治疗作用。

a、用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的食蟹猴类银屑病进行处理后的表型比较；

b、用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的食蟹猴类银屑病进行处理，皮肤临床评分的变化情况；

c、用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的食蟹猴类银屑病进行处理，皮肤切片h&e染色示例。

具体实施方式

本发明首次揭示一种对于治疗银屑病有效的新型药物，其具有式(i)所示的结构式，本发明还提供了含有其的药物组合物等。

术语

本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-4个碳原子(较佳地1-2个碳原子)的脂族烃类基团。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。

本文所用的术语“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-4个碳原子(较佳地2-3个碳原子)的直链和支链烃基。

本文所用的术语“链炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-4个碳原子(较佳地2-3个碳原子)的直链和支链烃基。

本文所用的术语“卤素”指f、cl、br、或i。

本文所用的术语“异构体”包括：几何异构体、对映异构体、非对映异构体(如顺反异构体，构象异构体)。

本文所用的术语“溶剂合物”表示携带有溶剂分子的化合物，例如，所述的溶剂合物可以是水合物。

本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。

本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。

本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的式(i)化合物、异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。

化合物

本发明首先提供了一种如结构式(i)所示的化合物：

其中，r1～r9独立地选自：氢、c1-c4烷基、c2-c4链烯基、c2-c4链炔基、卤素、羟基。

本发明还包括上述式(i)化合物的异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐，只要它们也具有与式(i)化合物具有相同或基本相同的功能。所述的“药学上可接受的盐”是指化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。

所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(i)的一种化合物，或化学结构式(i)的一个化合物所组成的盐或溶液。

作为本发明的一种优选方式，所述的化合物具有式(ii)所示的结构。

式(ii)化合物的英文名为nω-hydroxy-nor-arginine，是一种分子量为176.176g/mol的小分子化合物，其分子式为c5h12n4o3。利用式(ii)化合物治疗缺血再灌注损伤的1期临床试验(临床试验识别码：nct02009527)已结束。结果表明：式(ii)化合物可通过促进血流介导扩张(flow-mediateddilatation，fmd)来改善缺血再灌注损伤，从而对血管内皮细胞功能异常起保护作用。但是，本领域尚没有关于该类化合物与银屑病的相关性的报导。

本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从生物(如动物或植物)中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。

合成的化合物可以进一步通过柱层析法、高效液相色谱法等方式进一步纯化。

用途

本发明人在研究中发现，本发明的式(i)化合物对于银屑病有更为显著的治疗作用。

基于本发明人的新发现，本发明提供了式(i)所示的化合物或其异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备缓解或治疗银屑病的药物。

药物组合物

本发明还提供了一种药物组合物，含有：(a)有效量的式(i)所示的化合物、或其异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。

在本发明中，所述的药物组合物含有按照重量比例为0.01-20％的式(i)所示的化合物或其异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐。较佳的，所述的药物组合物含有按照重量比例为0.03-10％的式(i)所示的化合物或其异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐。应理解，根据配制或储存的需要(例如制备稀释制剂、儿童制剂或浓缩制剂)，所述药物组合物中所述化合物的含量还可以低于或高于上述所限定的范围。

本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物机体的剂型都是可以的。比如可选自：凝胶剂、气雾剂、片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、溶液、或悬浮液。根据本发明的化合物所治疗的疾病类型，本领域人员可以选择方便应用的剂型。

从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。本发明的化合物或其药物组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。

当用于治疗银屑病时，药物组合物以外用方式给药是优选的。各种适用于配制外用剂型的药学载体均可应用于本发明中。作为本发明的优选方式，所述的药学上可接受的载体包括：甘油、丙二醇、卡波姆和/或三乙醇胺。

作为本发明的一种优选实施方式，制备外用凝胶组合物的步骤为：取有效量的式(i)化合物至容器中，加入无水乙醇使式(i)化合物充分溶解，处方量的卡波姆加入适量水中，过夜、充分溶胀；按照处方量将甘油、丙二醇、溶胀好的卡波姆和防腐剂，与溶好的式(i)的化合物混合并搅拌均匀，用三乙醇胺调节ph值，使组合物ph值为5.8。动物试验证明，所述式(i)化合物的外用凝胶制剂治疗后，可使得银屑病患病皮肤明显趋于正常，皮肤真皮内炎症细胞数量显著减少。

式(i)化合物作为活性成分的有效施用剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约5-500mg/kg，较佳地10-300mg/kg，更佳地20-200mg/kg，更佳地50-75mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1、式(ii)化合物对小鼠类银屑病的治疗作用

本发明中，构建了小鼠类银屑病模型，并且以式(ii)化合物处理，观测式(ii)化合物对小鼠类银屑病的作用。

式(ii)化合物结构式如下：

取8周龄雄性c57bl/6j小鼠10只，随机分为两组，每组5只。每日用20mg剂量的5％咪喹莫特(imq)乳膏连续涂抹小鼠右耳背侧皮肤6天。

从第一天涂抹imq后开始每天皮内注射25μl4μg/μl式(ii)化合物或25μl三蒸水(载体基质)，连续注射6天。每天用游标卡尺测量并记录小鼠耳朵厚度。第7天将小鼠用co2窒息处死，拍照记录并剪取右耳组织，4％多聚甲醛固定，再行石蜡切片后做h&e染色。切片用蔡司显微拍摄系统(10倍物镜×10倍目镜)拍照留存。照片中表皮面积由adobephotoshop软件中的拉索工具勾勒后得出像素值。

用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的小鼠类银屑病进行处理后的表型比较如图1a，小鼠耳朵厚度统计结果如图1b。可见与对照相比，给予式(ii)化合物处理的小鼠耳朵的厚度显著更低。说明式(ii)化合物能够显著改善银屑病的症状。

用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的小鼠类银屑病进行处理，小鼠耳朵切片h&e染色示例如图1c。由图可见，给予式(ii)化合物处理的小鼠耳朵显著薄，并且表皮棘层增生减轻、微脓肿形成减少，真皮炎症细胞浸润减少。

用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的小鼠类银屑病进行处理，小鼠耳朵切片h&e染色的表皮面积统计结果如图1d，给予式(ii)化合物处理的小鼠耳朵切片的表皮面积显著小，说明式(ii)化合物能够显著改善银屑病的症状。

因此，采用式(ii)化合物对银屑病具有治疗作用。

实施例2、式(ii)化合物对食蟹猴类银屑病的治疗作用

本发明中，构建了食蟹猴类银屑病模型，并且以式(ii)化合物处理，观测式(ii)化合物对小鼠类银屑病的作用。

取3岁雄性食蟹猴4只，随机分为两组，每组2只，在右侧肩胛部剃除2*3cm面积的毛发。每日用120mg剂量的5％imq乳膏连续涂抹剃毛区域皮肤15天。从第一天涂抹imq后开始每天皮内注射50μl10μg/μl式(ii)化合物或50μl三蒸水(载体基质)，连续注射15天。每天观察皮损进展情况，并按表1标准进行临床评分。

表1、晶格临床总体评价系统(latticesystemphysician’sglobalassessment)

第16天拍照记录，并剪取皮肤组织用4％多聚甲醛固定，再行石蜡切片后做h&e染色。

用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的食蟹猴类银屑病进行处理后的表型比较如图2a，可见载体基质组皮肤出现明显红斑、鳞屑，而给予式(ii)化合物处理的食蟹猴的皮肤仅有一定程度发红，未见斑块与鳞屑。

用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的食蟹猴类银屑病进行处理，皮肤临床评分的变化情况如图2b，可见给予式(ii)化合物处理的食蟹猴的皮肤临床评分显著低，说明式(ii)化合物能够显著改善银屑病的症状。

用式(ii)化合物或载体基质对imq诱导的食蟹猴类银屑病进行处理，皮肤切片h&e染色示例如图2c，表明给予式(ii)化合物处理的食蟹猴的皮肤表皮变薄，炎性渗出减轻，真皮炎症细胞浸润减少。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。