具有至少两个单独单元的单层奥氮平口腔崩解膜及其制备方法与流程

本发明涉及属于医药制剂技术领域，特别涉及一种具有至少两个单独单元的单层奥氮平口腔崩解膜及其制备方法。

背景技术

奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)和/或阴性症状(例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。对由阿尔茨海默氏症、帕金森氏症伴发的精神障碍有治疗作用。其化学名称为2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4h-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂其化学结构如式(i)所示：

已上市产品中：奥氮平普通片剂其疗效显著，得到广大医生与患者好评，但是由于精神病患者极易出现不配合治疗，部分老人、儿童吞咽能力较差，普通片剂不易吞服，导致病人顺应性差。因此对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。口腔崩解片遇唾液能迅速崩解分散成细微颗粒，患者不需用水可快速的将在口腔中崩解溶散的颗粒自主或不自主的随吞咽动作进入消化系统后发挥作用，因此起效快，首过效应小，生物利用度高，且口感良好，容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。

原研elililly公司奥氮平口腔崩解片的上市很好的解决了上述种种问题，其疗效好，副作用小，得到临床医生与患者的高度认可。但原研产品采用冻干工艺制备片剂，成本较高，在国内很难推广使用；大多数患者无法长期负担如此昂贵的价格。

cn102451162a提供了一种经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，以奥氮平为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂、粘膜吸收促进剂和润滑剂，其具体药物的制剂形式包括目前已有使用的舌下片、含片、口颊含片、口腔粘附片和口腔贴片等。该药物可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收，对口腔无刺激性，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，并且服用方便，使患者具有良好的依从性。但该产品易产生突释，且产品与口崩片不等效。

cn104546807a提供了一种口腔内可即刻溶化的奥氮平口腔速溶膜剂，用于改善奥氮平的使用性能，属药物制剂领域。该口溶膜包括药物活性成分和药学适用的辅料，药物活性成分为奥氮平，药学适用的辅料包括：成膜材料、增塑剂、吸收促进剂、矫味剂和其他辅料，成膜材料至少包括明胶。此口溶膜具有载药量高、厚度薄、口感良好且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点，解决了精神分裂症患者服药顺应性差及藏药和吐药现象，特别适宜有吞咽困难的患者。该产品需要加入适量的吐温-80，给制备工艺带来难度，且重现性差。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种具有至少两个单独单元的单层奥氮平口腔崩解膜及其制备方法。本发明工艺简单，且与口崩片等效，重现性好，降低口腔给药的刺激性。

为实现上述目的，本发明的具体技术方案如下：

具有至少两个单独单元的单层奥氮平口腔崩解膜，其中：

至少一个单元(a)包括包含奥氮平活性物的第一组合物，所述第一组合物包括成微粉化的奥氮平和羟丙甲纤维素hpmce5，二者质量比为(20：1)～(10：1)；

至少一个单元(b)包括包含酸性物质的第二组合物，选自精氨酸和氧化锌的组合物；

并且该口腔崩解膜的两个单元附着在采用以下的成膜材料制成单层膜：

成膜材料组成质量比为左旋聚乳酸聚合物为65-79.5％、乙酰柠檬酸三丁酯为10.5-25％、羟丙甲纤维素hpmce5为10％；

所述口腔崩解膜粘附在颊粘膜上后在1-10min内完全崩解。

作为本发明的一种优选方案，奥氮平的粒径为1-15μm，附着后密度为0.1-1mg/cm²。不仅药物均匀，且达到有效的用药量。

作为本发明的一种优选方案，精氨酸和氧化锌的质量比为1：1到1：0.1，附着后密度为0.1-1mg/cm²。精氨酸和氧化锌不仅可以作为唾液分泌的促进剂，同时促进药物的吸收，并且具有非常好的清洁口腔的作用。通过大量的实验研究发现，当精氨酸和氧化锌质量比<1：1或者大于1：0.1，前述效果均明显减弱。

作为本发明的一种优选方案，单元(a)位于内芯，单元(b)位于外圈，包围单元(a)，可以更好的促进药物的吸收，相对于其他位置配合，此组合最佳。

作为本发明的一种优选方案，成膜材料组成质量比为：左旋聚乳酸聚合物为70％、乙酰柠檬酸三丁酯为20％、羟丙甲纤维素hpmce5为10％。膜的韧性好，在口腔中快速崩解释放。

作为本发明的一种优选方案，成膜材料中左旋聚乳酸聚合物分子量为5-8万。

作为本发明的一种优选方案，单元(a)和单元(b)的面积比为(1：1)-(2：1)，可以更好在最短的时间促进所述药物完全吸收，

本发明还提供一种上述口腔崩解膜的制备方法，包括以下步骤：

(1)、将左旋聚乳酸聚合物、乙酰柠檬酸三丁酯、羟丙甲纤维素放入转矩流变仪橡胶塑料混合装置中，在100-150℃共混5-20min，共混料在压力成型机中热压成型，热压条件为压力在0.25-10mpa，温度为100-150℃，时间为3-7min，得到厚度为0.05mm-0.07mm的口腔基质膜；

(2)、羟丙甲纤维素和水混合，充分搅拌溶解得到羟丙甲纤维素空白胶液，再加入奥氮平并搅拌至分散均匀得到奥氮平含药胶液，在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于口腔基质膜上，制得单元(a)；

(3)、再将精氨酸和氧化锌水溶液用刮刀均匀涂布于步骤(1)制备的口腔基质膜上，制得单元(b)；

本发明相对于现有技术的有益效果包括：

(1)、本发明提供的膜剂，不仅制备工艺简单，且与口崩片等效，重现性好，降低口腔给药的刺激性；

(2)、采用另一单元存放精氨酸和氧化锌不仅降低药物和辅料的特异作用，而且可以作为唾液分泌的促进剂，同时促进药物的吸收，并且具有非常好的清洁口腔的作用；

(3)、通过大量的实验研究发现，当精氨酸和氧化锌质量比<1：1或者大于1：0.1，前述效果均明显减弱。

附图说明

图1为本发明膜剂的单元分配示意图，其中(a)代表单元(a)；(b)代表单元(b)；

图2为本发明膜剂和现有技术制备5批的溶出对比示意图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例，对本发明进一步说明。

实施例1

一种具有至少两个单独单元的单层奥氮平口腔崩解膜，其中：

至少一个单元(a)包括包含奥氮平活性物的第一组合物，所述第一组合物包括成微粉化的奥氮平和羟丙甲纤维素hpmce5，二者质量比为15：1；至少一个单元(b)包括包含酸性物质的第二组合物，选自精氨酸和氧化锌的组合物；

并且所述该口腔崩解膜的两个单元附着在采用以下的成膜材料制成单层膜：成膜材料组成质量比为左旋聚乳酸聚合物为70％、乙酰柠檬酸三丁酯为20％、羟丙甲纤维素hpmce5为10％；

奥氮平的粒径为1-15μm，附着后密度为0.5mg/cm²。精氨酸和氧化锌为1：0.5，附着后密度为0.5mg/cm²；

参照图1所示，所述单元(a)位于内芯，单元(b)位于外圈，包围单元(a)，单元(a)和单元(b)的面积比为1：1，外径为1.5cm。

制备工艺为：先将上述量的左旋聚乳酸聚合物，乙酰柠檬酸三丁酯，羟丙甲纤维素放入转矩流变仪橡胶塑料混合装置中，在120℃共混10min，共混料在压力成型机中热压成型，热压条件为压力在3mpa，温度为120℃，时间为5min，得到厚度为0.05mm-0.07mm的口腔基质膜；羟丙甲纤维素和水混合，质量体积比为1：3，充分搅拌溶解得到羟丙甲纤维素空白胶液，再加入奥氮平并搅拌至分散均匀得到奥氮平含药胶液，在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于口腔基质膜上，制得单元(a)；再将精氨酸和氧化锌水溶液用刮刀均匀涂布于口腔基质膜上，制得单元(b)；将单元(a)与单元(b)形成单元(a)为内核的包围结构，75℃加热干燥制得所述口腔崩解膜。

实施例2

一种具有至少两个单独单元的单层奥氮平口腔崩解膜，

其中，至少一个单元(a)包括包含奥氮平活性物的第一组合物，所述第一组合物包括成微粉化的奥氮平和羟丙甲纤维素hpmce5，二者质量比为10：1；至少一个单元(b)包括包含酸性物质的第二组合物，选自精氨酸和氧化锌的组合物；

并且所述该口腔崩解膜的两个单元附着在采用以下的成膜材料制成单层膜：成膜材料组成质量比为左旋聚乳酸聚合物为70％，乙酰柠檬酸三丁酯为20％，羟丙甲纤维素hpmce5为10％；

奥氮平的粒径为1-15μm，附着后密度为0.5mg/cm²。精氨酸和氧化锌为1：1，附着后密度为0.5mg/cm²；

参照图1所示，所述单元(a)位于内芯，单元(b)位于外圈，包围单元(a)，单元(a)和单元(b)的面积比为1：1，外径为1.5cm。

制备工艺为：先将上述量的左旋聚乳酸聚合物，乙酰柠檬酸三丁酯，羟丙甲纤维素放入转矩流变仪橡胶塑料混合装置中，在120℃共混10min，共混料在压力成型机中热压成型，热压条件为压力在3mpa，温度为120℃，时间为5min，得到厚度为0.05mm-0.07mm的口腔基质膜；羟丙甲纤维素和水混合，质量体积比为1：3，充分搅拌溶解得到羟丙甲纤维素空白胶液，再加入奥氮平并搅拌至分散均匀得到奥氮平含药胶液，在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于口腔基质膜上，制得单元(a)；再将精氨酸和氧化锌水溶液用刮刀均匀涂布于口腔基质膜上，制得单元(b)；将单元(a)与单元(b)形成单元(a)为内核的包围结构，75℃加热干燥制得所述口腔崩解膜。

实施例3

一种具有至少两个单独单元的单层奥氮平口腔崩解膜，

其中，至少一个单元(a)包括包含奥氮平活性物的第一组合物，所述第一组合物包括成微粉化的奥氮平和羟丙甲纤维素hpmce5，二者质量比为20：1；至少一个单元(b)包括包含酸性物质的第二组合物，选自精氨酸和氧化锌的组合物；

并且所述该口腔崩解膜的两个单元附着在采用以下的成膜材料制成单层膜：成膜材料组成质量比为左旋聚乳酸聚合物为70％，乙酰柠檬酸三丁酯为20％，羟丙甲纤维素hpmce5为10％；

奥氮平的粒径为1-15μm，附着后密度为0.5mg/cm²。精氨酸和氧化锌为1：1，附着后密度为0.5mg/cm²；

参照图1所示，所述单元(a)位于内芯，单元(b)位于外圈，包围单元(a)，单元(a)和单元(b)的面积比为1：1，外径为1.5cm。

制备工艺为：先将上述量的左旋聚乳酸聚合物，乙酰柠檬酸三丁酯，羟丙甲纤维素放入转矩流变仪橡胶塑料混合装置中，在120℃共混10min，共混料在压力成型机中热压成型，热压条件为压力在3mpa，温度为120℃，时间为5min，得到厚度为0.05mm-0.07mm的口腔基质膜；羟丙甲纤维素和水混合，质量体积比为1：3，充分搅拌溶解得到羟丙甲纤维素空白胶液，再加入奥氮平并搅拌至分散均匀得到奥氮平含药胶液，在真空条件下搅拌脱泡，将脱泡后含药胶液用刮刀均匀涂布于口腔基质膜上，制得单元(a)；再将精氨酸和氧化锌水溶液用刮刀均匀涂布于口腔基质膜上，制得单元(b)；将单元(a)与单元(b)形成单元(a)为内核的包围结构，75℃加热干燥制得所述口腔崩解膜。

溶出度比较

选择实施例2制备的单层奥氮平(约5mg规格)口腔崩解膜。同时以市售奥氮平口崩片(5mg规格，礼来公司)作为对照药物。以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，温度为37.5℃，转速为50rpm，采用桨法测定二者的溶出曲线。结果发现，按照本发明所制备的奥氮平口腔速溶膜剂与目前市售的奥氮平口崩片之间不存在显著的溶解差异，预示有类似的体内效果。

比格犬体内药动学行为对比

选择实施例2制备的单层奥氮平(约5mg规格)口腔崩解膜。同时以市售奥氮平口崩片(5mg规格，礼来公司)作为对照药物。采用双交叉试验设计比较二者在比格犬体内的药代动力学行为。其中口溶膜和口崩片均直接放置于比格犬舌中部，5min后给予100毫升温水。给药后分别于0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、14、24、30h取血检测药物浓度。根据检测结果计算相关药代参数，结果见表1。

表1比格犬给予奥氮平口溶膜及奥氮平口崩片的体内药动学参数

备注：t1/2:消除半衰期；f:相对生物利用度。

上述结果表明，比格犬给予本发明所制备的奥氮平口腔崩解膜与目前市售的奥氮平口崩片后，比格犬的相对生物利用度分别为99.6％和99.4％，两种制剂间生物利用度等效。

重现性考察

采用实施例2的工艺制备5批，再用cn104546807a的实施例12的方案制备5批。

以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，温度为37.5℃，转速为50rpm，采用桨法测定二者的溶出曲线，计算平均值和误差值，结果如图2所示。

结果发现，按照本发明所制备的奥氮平口腔速溶膜剂与cn104546807a的实施例12的方案比较，具有明显更为优异的稳定性，重现性明显更好。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。