一种米那普仑择时延迟控释渗透泵控释片及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂技术领域，特别涉及一种米那普仑择时延迟控释渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

米那普仑(milnacipran，商品名为ixel，化学名为1-苯基-2-胺甲基环丙烷-n，n-二乙基甲酰胺，)是由法国皮埃尔法布雷医药公司研制开发的、并于1997年上市的一种治疗抑郁症的药物，米那普仑属于5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，该药为第四代抗抑郁药，能同时抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收，并且作用强度相似，该品还可以用于如疲劳、疼痛、肌纤维痛和过敏性肠综合症等疾病的治疗。但是一些米那普仑的制剂、组合物存在稳定性差，生物利用度低等问题。

例如申请号为cn1232387a的发明专利申请公开了一种延长释放米那普伦的盖仑制剂，该制剂的微粒中含有羟丙基甲基纤维素，其外分布一层丙烯酸树脂薄膜，或使用丙烯酸树脂包衣，其中丙烯酸树脂与米那普伦微粒的各成分是分别各自起作用的，该制剂并不能实现在胃液与肠液中的释放行为一致的效果。并且随着大生产的应用同时也出现了一些问题：损失率较大；生产效率较低(一天产量也就60-100kg)；主要以膜控为主，稳定性不好；对工人操作的要求较高，需要较长时间的培训练习方能掌握。

例如申请号为cn102793683a的发明专利申请公开了一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分包括左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为ph调节剂的丙烯酸树脂；其各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份；制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀。虽相对于已知工艺方案有所改善，但也难以达到药物的有效控释，可能出现药物起效空白期。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种米那普仑择时延迟控释渗透泵控释片及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种米那普仑择时延迟控释渗透泵控释片，由片芯和带释药孔的半透膜组成，所述片芯由含药层和推进层构成，其中含药层与推进层的重量比为[(110±6)～(210±15)]∶[(70±5)～(86±10)]；

含药层的组成为：米那普仑与热熔辅料制备成热熔挤出物，热熔辅料与米那普仑的重量比为20:1～3:1，热熔辅料为聚维酮(pvp)和/或聚乙二醇(peg)；

推进层的组成为：分子量为500-800万且重量份为10-200份的聚氧乙烯、5-250份渗透压活性物质、0.005-20份聚维酮、0-50份改性纤维素、0.005-20份润滑剂、0-40份氧化铁红；

含药层和推进层压制成双层片后包半透膜，所述半透膜由重量份为4-120份的醋酸纤维素和重量份为2-80份且分子量为2000-6000万的聚乙二醇组成，半透膜重量为片芯重量的4-30％，在含药层一侧的半透膜上用机械钻孔法或激光制孔法制1-10个孔，孔径控制为0.2mm-1mm。

优选地，所述渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇中的一种或多种；所述的改性纤维素选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种。

优选地，所述热熔辅料是pvps630：peg2000＝8:1，其重量比为4:1～10:1。

优选地，所述热熔挤出物中重量比为pvps630：peg2000：米那普仑＝8:1:1。

本发明还提供了一种米那普仑择时延迟控释渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)、将米那普仑与pvps630、peg2000分别过60目筛，混匀后，置于挤出机的加料斗中，控制转速20r/min，温度为120℃，物料经由机头模孔以条状物形状挤出，室温冷却，以整粒机整粒过40目筛，取出，备用；

(2)、将推进层的除润滑剂以外的各组分分别混合，制粒，干燥后加入润滑剂；

(3)、将含药层和推进层压成双层片；

(4)、取成膜材料醋酸纤维素，加入丙酮，制成溶液，再加入致孔剂分子量为2000-6000份的聚乙二醇，制成半透膜包衣液，在双层片外包半透膜，至片芯增重4％～30％，在含药层一侧的半透膜上用机械钻孔法或激光制孔法制1～10个孔，孔径控制为0.2mm～1mm。

优选地，所述步骤(4)中半透膜中致孔剂与成膜材料的用量应在1:9～3:7的范围内。

优选地，所述步骤(4)中制1～4个孔，孔径控制为0.4mm～0.5mm。

采用本发明的技术方案，具有以下有益效果：通过热熔制备方法提供渗透泵片，相对于非热熔挤出的渗透泵片，采用热熔挤出的渗透泵片能够提高生物利用度；其中热熔辅料pvps630：peg6000＝8:1时，渗透泵片的生物利用度最高。

减少致孔剂的用量降低半透膜的通透性和片芯采用较高分子量的聚氧乙烯，延长片芯的水化时间，达到延迟释放的作用，通过减低单剂量，从而增加片剂的表面积，使水渗透进入片芯的面积增大，这样，在降低半透膜通透性的情况下，保证了进入片芯中的水量可以满足释放的需要。

本发明的半透膜用以控制药物从渗透泵中的开始释放时间与释放速度；致孔剂通过在半透膜上形成微小的孔隙，以提高半透膜的通透性，为了使药物在选择的时间内释放，并且使随后的释放符合0级释放规律。

由于减少了包延迟层的工序，减少了有机溶剂的用量，降低了工艺难度，提高了工艺的可控性，同时减少有机溶剂的使用和对环境的污染以及对操作人员身体的危害，既简化了工艺过程，又大大降低了生产成本。

附图说明

图1为本发明的择时延迟控释渗透泵控释片示意图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例，对本发明进一步说明。

实施例1

参照图1所示：

含药层1制备：将米那普仑与pvps630、peg2000分别过60目筛，按照质量比＝8：1：1混匀后，置于挤出机的加料斗中，转速为20r/min，温度为120℃，物料经由机头模孔以条状物形状挤出，室温冷却，以整粒机整粒过40目筛，取出，备用。

推进层2的制备：取聚氧乙烯(peo，分子量：600万)75g，聚维酮k300.5g，氯化钠8g，氧化铁红2g，混合均匀，加乙醇搅拌制粒，于45℃烘干2h，放冷至室温，取出，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.42g，混匀。

压片：采用压双层片技术压制100片双层片，所得的片剂含药层重为210mg±15mg(米那普仑20mg规格)；推进层重为86mg±10mg；平均片芯重为296mg±15mg。

取压好的双层片片芯包半透膜3：取醋酸纤维素45.0g，加丙酮1500ml，搅拌使溶解。另取聚乙二醇(分子量：4000)10.0g，置100ml的量瓶中，加水50ml使其溶解后，加水至刻度，摇匀，取90ml加入到上述1500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，制得包衣液。将上述制得的双层片置包衣锅中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液，至平均每片增重46mg-55mg。

制孔：在含药层一侧的半透膜上用激光或机械方法制两个孔径为0.5mm的释药孔，制得本制剂。

实施例2

本实施例的制备过程延续实施例1的制备过程，不同之处在于将米那普仑与pvps630、peg2000分别过60目筛，按照质量比＝8：2：1混匀，其它与实施例1相同。

实施例3

本实施例的制备过程延续实施例1的制备过程，不同之处在于将米那普仑与pvps630、peg6000分别过60目筛，按照质量比＝8：1：1混匀，其它与实施例1相同。

实施例4

含药层制备：将米那普仑与pvps630、peg2000分别过60目筛，按照质量比＝8：1：1混匀后，置于挤出机的加料斗中，转速为20r/min，温度为120℃，物料经由机头模孔以条状物形状挤出，室温冷却，以整粒机整粒过40目筛，取出，备用。

推进层的制备：取聚氧乙烯(peo，分子量：600万)75g，聚维酮k300.5g，氯化钠8g，氧化铁红2g，混合均匀，加乙醇搅拌制粒，于45℃烘干2h，放冷至室温，取出，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.42g，混匀。

压片：采用压双层片技术压制100片双层片，所得的片剂含药层重为210mg±15mg(米那普仑20mg规格)；推进层重为86mg±10mg；平均片芯重为296mg±15mg。

压好的双层片片芯包半透膜：取醋酸纤维素30.0g，加丙酮1000ml，搅拌使溶解。另取聚乙二醇(分子量：4000)10.0g，置100ml的量瓶中，加水50ml使溶解，加水至刻度，摇匀，取60ml加入到上述1000ml醋酸纤维素丙酮溶液中，搅拌，使全部溶解，制得包衣液。取双层片，置包衣锅中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液，至平均每片增重26mg-35mg。

制孔：在含药层一侧的半透膜上用激光或机械方法制两个孔径为0.5mm的释药孔，制得本制剂。

对比实施例1

米那普仑择时延迟控释渗透泵控释片

含药层制备：取peo(分子量100万)40g，过60目筛，氯化钠9g，过80目筛，与米那普仑30g混合均匀，以35ml乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45℃烘干2h，加入硬脂酸镁1.05g，混匀，备用。

推进层的制备：取聚氧乙烯(peo，分子量：600万)75g，聚维酮k300.5g，氯化钠8g，氧化铁红2g混合均匀，加乙醇搅拌制粒，于45℃烘干2h，放冷至室温，取出，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.42g，混匀。

压片：采用压双层片技术压制100片双层片，所得的片剂含药层重为210mg±15mg(米那普仑20mg规格)；推进层重为86mg±10mg；平均片芯重为296mg±15mg。

取压好的双层片片芯包半透膜：取醋酸纤维素45.0g，加丙酮1500ml，搅拌使溶解。另取聚乙二醇(分子量：4000)10.0g，置100ml的量瓶中，加水50ml使其溶解后，加水至刻度，摇匀，取90ml加入到上述1500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，制得包衣液。将上述制得的双层片置包衣锅中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液，至平均每片增重46mg-55mg。

制孔：在含药层一侧的半透膜上用激光或机械方法制两个孔径为0.5mm的释药孔，制得本制剂。

对比实施例2

米那普仑择时延迟控释渗透泵控释片

含药层制备：将米那普仑与pvps630、peg2000分别过60目筛，按照质量比＝8：1：1混匀后，以整粒机整粒过40目筛，取出，备用。

推进层的制备：取聚氧乙烯(peo，分子量：600万)75g，聚维酮k300.5g，氯化钠8g，氧化铁红2g混合均匀，加乙醇搅拌制粒，于45℃烘干2h，放冷至室温，取出，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁0.42g，混匀。

压片：采用压双层片技术压制100片双层片，所得的片剂含药层重为210mg±15mg(米那普仑20mg规格)；推进层重为86mg±10mg；平均片芯重为296mg±15mg。

取压好的双层片片芯包半透膜：取醋酸纤维素45.0g，加丙酮1500ml，搅拌使溶解。另取聚乙二醇(分子量：4000)10.0g，置100ml的量瓶中，加水50ml使其溶解后，加水至刻度，摇匀，取90ml加入到上述1500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，制得包衣液。将上述制得的双层片置包衣锅中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液，至平均每片增重46mg-55mg。

制孔：在含药层一侧的半透膜上用激光或机械方法制两个孔径为0.5mm的释药孔，制得本制剂。

溶出测定

照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录xd第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/l盐酸溶液、磷酸盐缓冲液(ph6.8)为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法(中国药典2010年版二部附录iva)在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量。结果如表1、表2：

表1

表2

从上述结果可见，协同起作用，采用本发明的处方和工艺使左旋米那普仑在0.1m盐酸溶液和磷酸盐缓冲液(ph6.8)释放度达到一致。且各释放点的释放度接近，有效的实现择时控释。由于不采用热熔材料处方及制备的释放效果。

体内效果测定

体内试验方法：以健康雄性beagle犬(10kg±0.5kg)，口服米那普仑的渗透泵片(20mg/片)1片；于给药前(0h)、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、10、12、24h于犬前肢取血2ml，置于肝素管中，离心取上清，置冰箱中-35℃中冷冻待用，计算血药浓度-时间的曲线下面积。

表3

测试结果见表3，可以看出本发明的技术方案生物利用度优异。

稳定性测定

在4500lx±500lx的光照、60℃±2℃高温、92.5％±5％的高湿的恒温箱中放置10天，总杂测定结果如下，测定方法同实施例5。

表4

测试结果见表4，可以看出本发明的技术方案质量稳定性优异。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。