本发明属于药物
技术领域：
，具体地说，涉及一种孟鲁司特钠制剂及其制备方法。
背景技术：
哮喘是一种常见的呼吸道疾病，与过敏性体质和遗传因素有关。哮喘属i型超敏反应性疾病，其发病机理主要为活性介质，如白三烯、组胺和前列腺等释放所引起的支气管痉挛和肺通气障碍，其引发是由于特异性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒。哮喘是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽疾之一。据调查，在我国至少有2000万以上哮喘患者，与哮喘相关的症状主要有咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难、胸闷等。典型的表现是发作性伴有喘鸣音的呼气性呼吸困难，严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，并伴有干咳或咔大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀直至造成死亡等。哮喘的发作时间不等，可在数分钟内发作，经数小时至数天，部分可自行缓解，严重者需使用支气管扩张药帮助症状消除。早期或轻症的患者多数以发作性咳嗽和胸闷等上呼吸道不适为主要表现，但这些表现缺乏特征性。哮喘的发病机制目前尚不完全清楚。目前对于哮喘的防治属于一个医学难题。近年来，多采用药物治疗方法，来缓解哮喘带来的不适症状。孟鲁司特钠作为新一代非甾体抗炎药物，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度，临床疗效和安全性均优于以往同类药物，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。在哮喘及支气管炎等治疗方面有着良好的效果。孟鲁司特钠于1998年由默克公司在美国申请上市，不良反应较少。至今已上市的孟鲁司特钠的剂型还有颗粒剂、咀嚼片、口崩片。我国属哮喘多发国之一，对孟鲁司特钠的深入研究和生产推广不仅有较强的实用性，更能产生良好的经济和社会效益。cn101365450a公开了孟鲁司特钠的稳定药物制剂的组成及制备方法。该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，由此减少亚砜的生成，提高孟鲁司特组合物的稳定性。cn101773481a公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片，通过在辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂，提高咀嚼片的稳定性。cn103239450a通过在处方中添加氢氧化钠、碳酸钠等附加剂以提高片剂的稳定性及溶解性。该专利认为孟鲁司特钠在胃肠道的酸性环境中难溶，通过附加剂可改善口服固体制剂的碱性微环境，以提高药物的溶出速度，促进药物在体内的吸收。cn103494785a公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒。湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。本发明提供的工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高。cn103494781a公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，其含有孟鲁司特钠以及填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂，采用粉末直接压片法，流动性和可压性良好，具有长期储存稳定性，用于治疗2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状。cn106309391a公开了一种可提高孟鲁司特钠稳定性的口崩片及其制备方法，包括一种孟鲁司特钠微球，与药学上可接受的辅料，通过粉末直压或干法制粒压片制得。具体地，本发明的孟鲁司特钠微球由孟鲁司特钠和高分子材料、遮光剂、抗黏剂组合而成，药学上可接受的辅料则包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂。本发明所述的孟鲁司特钠口崩片，性质稳定，极大改善了孟鲁司特钠光不稳定的性质，且口感适宜，可在无水条件下服用，显著提高过敏患者依从性。硕士论文“孟鲁司特钠口崩片的制备工艺及质量研究”公开了一种溶剂-喷雾法制备孟鲁司特钠固体分散体，再将孟鲁司特钠固体分散体与甘露醇、mcc、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、樱桃香精和氧化铁红制备口崩片的方法。然而上述方法制得的口崩片的崩解时间为30多秒。而对于哮喘患者来说，若药物服用能够快速地崩解，快速起效，迅速缓解症状显得尤为重要。另外，由于孟鲁司特钠的化学性质较不稳定，在空气中易吸湿，见光易分解；使得其制剂较易出现两类杂质——氧化产物(亚砜)和光照产物(顺式异构体)。上述方法制得的口崩片在影响因素试验中也表明其稳定性不好，在高湿和光照条件下，顺式异构体和亚砜的含量均比0天增大较明显。另外，由于药品质量轻，脆碎度较大，对温度和湿度较为敏感，特别是在湿度大于65％的环境下，极易吸湿，而孟鲁司特钠本身是一种吸湿性的白色粉末。冻干法制得的口崩片往往脆碎度较大，要做到片剂的物理强度和崩解性能都要良好是开发口崩片的最大挑战。这些都限制了本领域技术人员在孟鲁司特钠冻干口崩片方面的研发，使得现有技术中未见孟鲁司特钠冻干口崩片。有鉴于此特提出本发明。技术实现要素：本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种孟鲁司特钠制剂，所述的孟鲁司特钠制剂为冻干口崩片，该冻干口崩片稳定性良好，崩解迅速，解决了冻干法制得的片剂的物理强度和崩解性能都要良好的难题及吸湿性问题。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种孟鲁司特钠制剂，其中，所述的孟鲁司特钠制剂为冻干口崩片，1000片所述的冻干口崩片包括如下原料组分：冻干法制得的口崩片往往脆碎度较大，要做到片剂的物理强度和崩解性能都要良好是开发口崩片的最大挑战。另外，由于药品质量轻，脆碎度较大，对温度和湿度较为敏感，特别是在湿度大于65％的环境下，极易吸湿，而孟鲁司特钠本身是一种吸湿性的白色粉末。这些都限制了本领域技术人员在孟鲁司特钠冻干口崩片方面的研发，使得现有技术中未见孟鲁司特钠冻干口崩片。本发明通过大量的试验制得了一种孟鲁司特钠冻干口崩片，克服了上述缺陷。本发明中，所述的孟鲁司特钠的粒径为80～120μm，优选80～100μm。患者普遍反映孟鲁司特钠口崩片具有一定的砂砾感，本发明意外地发现当孟鲁司特钠原料的粒径减小后，沙砾感较轻，不影响患者口感。本发明所述的冻干口崩片采用如下方法制备得到：1)将预胶化淀粉放于冷的纯化水中搅拌，得到预胶化淀粉溶液；2)再将甘露醇和孟鲁司特钠的混合物加到步骤1)所得的预胶化淀粉溶液中，搅拌均匀，于真空下冷却，加入阿司帕坦，得到悬浮液；3)将步骤2)所得的悬浮液分剂量装入泡罩穴内，放入真空冷冻干燥箱中冷冻干燥，最后将装药的泡罩进行密封，即得所述的冻干口崩片。其中，步骤3)中所述的冷冻干燥为：先降温至零下45℃，保持2小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持2～4小时，再逐渐升温至28～32℃干燥4～6小时，整个过程真空度保持在10pa。本发明还提供所述的孟鲁司特钠制剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：1)将预胶化淀粉放于冷的纯化水中搅拌，得到预胶化淀粉溶液；2)再将甘露醇和孟鲁司特钠的混合物加到步骤1)所得的预胶化淀粉溶液中，搅拌均匀，于真空下冷却，加入阿司帕坦，得到悬浮液；3)将步骤2)所得的悬浮液分剂量装入泡罩穴内，放入真空冷冻干燥箱中冷冻干燥，最后将装药的泡罩进行密封，即得所述的冻干口崩片。冻干法制得的口崩片往往脆碎度较大，要做到片剂的物理强度和崩解性能都要良好是开发口崩片的最大挑战。另外，由于药品质量轻，脆碎度较大，对温度和湿度较为敏感，特别是在湿度大于65％的环境下，极易吸湿，而孟鲁司特钠本身是一种吸湿性的白色粉末。这些都限制了本领域技术人员在孟鲁司特钠冻干口崩片方面的研发。本发明采用冷冻干燥的方式使得载有药物的辅料形成疏松多孔的结构，从而使得药物能够在水中迅速溶解，并且具有极快的崩解能力。经检测，本发明制得的冻干口崩片的崩解时间仅为10s左右，从而能够使得药物快速起效，迅速缓解哮喘患者的症状，减轻患者的痛苦。本发明中，所述的冷冻干燥为：先降温至零下45℃，保持2小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持2～4小时，再逐渐升温至28～32℃干燥4～6小时，整个过程真空度保持在10pa。本发明中，所述的孟鲁司特钠的粒径为80～120μm，优选80～100μm。本发明中，将孟鲁司特钠用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒径为80～120μm，优选80～100μm。经研究发现，粒径对多个重要指标有影响，原料粒径过大时，会造成混悬液沉降速率加快，内部不均一，分装预冻过程中大粒径原料也会迅速沉至片剂的底部，最终片剂产品外观粗糙，不光滑，底部粉性较强，含量不均匀，普遍低于100％，且由于底部原料的沉降堆积，不利于冷冻干燥，容易形成底部溶化，粘壁。本发明经过试验后，粒径选择80～120μm，优选80～100μm。采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：(1)本发明的孟鲁司特钠冻干口崩片使用方便，不需用水吞服或咀嚼，提高病人的顺应性，为病人服药多了一种选择；(2)本发明冻干法制得的口腔崩解片硬度适宜，可迅速崩解，其崩解时间比直接压片法制得的崩解时间短，解决了冻干法制得的片剂的物理强度和崩解性能都要良好的难题；(3)本发明冻干法制得的口腔崩解片具有较好的含量均匀度和稳定性，且解决了吸湿性问题；(4)减少药物对食管和胃肠道的刺激作用；(5)使用冻干技术，可以避免药品因高热而分解变质，并且由于产品含水量低，微生物不易生长繁殖，易于保存。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1处方：制备方法：1)将孟鲁司特钠原料药微粉化，得到粒径为80μm的微粉化孟鲁司特钠；2)将预胶化淀粉放于冷的纯化水中充分搅拌，直至完全溶解成溶液，得到预胶化淀粉溶液；3)按处方量称取甘露醇和微粉化孟鲁司特钠，将两者混合，然后加到步骤2)所得的预胶化淀粉溶液中，充分搅拌，直至甘露醇溶解，且孟鲁司特钠分散均匀；然后于真空下冷却，同时加入阿司帕坦，得到悬浮液；4)将步骤3)所得的悬浮液分剂量装入泡罩穴内，放入真空冷冻干燥箱中冷冻干燥，最后将装药的泡罩进行密封，即得孟鲁司特钠冻干口崩片。实施例2处方：制备方法：1)将孟鲁司特钠原料药微粉化，得到粒径为100μm的微粉化孟鲁司特钠；2)将预胶化淀粉放于冷的纯化水中充分搅拌，直至完全溶解成溶液，得到预胶化淀粉溶液；3)按处方量称取甘露醇和微粉化孟鲁司特钠，将两者混合，然后加到步骤2)所得的预胶化淀粉溶液中，充分搅拌，直至甘露醇溶解，且孟鲁司特钠分散均匀；然后于真空下冷却，同时加入阿司帕坦，得到悬浮液；4)将步骤3)所得的悬浮液分剂量装入泡罩穴内，放入真空冷冻干燥箱，降温至零下45℃，保持2小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持2小时，再逐渐升温至28℃干燥4小时，整个过程真空度保持在10pa。最后将装药的泡罩进行密封，即得孟鲁司特钠冻干口崩片。实施例3处方：制备方法：1)将孟鲁司特钠原料药微粉化，得到粒径为120μm的微粉化孟鲁司特钠；2)将预胶化淀粉放于冷的纯化水中充分搅拌，直至完全溶解成溶液，得到预胶化淀粉溶液；3)按处方量称取甘露醇和微粉化孟鲁司特钠，将两者混合，然后加到步骤2)所得的预胶化淀粉溶液中，充分搅拌，直至甘露醇溶解，且孟鲁司特钠分散均匀；然后于真空下冷却，同时加入阿司帕坦，得到悬浮液；4)将步骤3)所得的悬浮液分剂量装入泡罩穴内，放入真空冷冻干燥箱，降温至零下45℃，保持2小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持4小时，再逐渐升温至32℃干燥6小时，整个过程真空度保持在10pa。最后将装药的泡罩进行密封，即得孟鲁司特钠冻干口崩片。实施例4处方：制备方法：1)将孟鲁司特钠原料药微粉化，得到粒径为90μm的微粉化孟鲁司特钠；2)将预胶化淀粉放于冷的纯化水中充分搅拌，直至完全溶解成溶液，得到预胶化淀粉溶液；3)按处方量称取甘露醇和微粉化孟鲁司特钠，再将两者混合，然后加到步骤2)所得的预胶化淀粉溶液中，充分搅拌，直至甘露醇溶解，且孟鲁司特钠分散均匀；然后于真空下冷却，同时加入阿司帕坦，得到悬浮液；4)将步骤3)所得的悬浮液分剂量装入泡罩穴内，放入真空冷冻干燥箱，降温至零下45℃，保持2小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持3小时，再逐渐升温至30℃干燥5小时，整个过程真空度保持在10pa。最后将装药的泡罩进行密封，即得孟鲁司特钠冻干口崩片。对比例、孟鲁司特钠口崩片处方：制备方法：称取处方量的孟鲁司特钠与pvpk30，加入到适量的乙醇中，待完全溶解后采用流化床进行喷雾干燥。进风温度50℃，加样速度15ml/min，喷雾气体流量600l/h。加样结束后继续干燥20分钟制得干燥疏松粉末状孟鲁司特钠固体分散体。分别称取孟鲁司特钠固体分散体20g、甘露醇20g和mcc20g，将三者混匀后用等量递增法加入等量的甘露醇和mcc，混匀，直至达到总处方量的三分之二时再加入处方量一半的交联羧甲基纤维素钠(内加崩解剂)及剩余的甘露醇和mcc，混匀后加处方量的粘合剂羟丙基纤维素水溶液，加入处方量的樱桃香精和氧化铁红，制备软材，经24目筛制粒，湿颗粒放置于40-45℃流化床内烘干，30目整粒，最后加入剩余的交联羧甲基纤维素钠(外加崩解剂)和润滑剂硬脂酸镁，进行总体混匀，压片，即得孟鲁司特钠口崩片。试验例1、粒径对口感的影响1、电子舌电子舌是一种模仿人类味觉系统鉴别味道的仪器，它能快速、准确、客观地对掩味效果作出分析。电子舌测试得到的数据会进行主成分分析(pca)，以苦距(dx)作为评价指标，dx越小表明掩味效果越好，口感越优良。取一片药片加入纯化水50ml溶解，滤过，取滤液25ml置于电子舌专业烧杯中，采用电子舌进行测定，重复测定6片，取平均值，结果见表1所示：药片的处方和制备方法同实施例1，所不同的是孟鲁司特钠原料的粒径不同。表1、电子舌口感测试结果孟鲁司特钠粒径(μm)电子舌平均苦距值501022.3180932.15100934.18120952.211501025.32上述试验结果表明，当所述的孟鲁司特钠的粒径为80～120μm时，电子舌平均苦距值低于1000；当所述的孟鲁司特钠的粒径为80～100μm时，电子舌平均苦距值低于950。因此，本发明中所述的孟鲁司特钠的粒径为80～120μm，优选80～100μm。2、口尝试验选取10例志愿者，分别取样品1片置于口腔内，待其崩解后吐出，用0.9％氯化钠溶液漱口5次，至口腔内无苦味，记录志愿者的口感评价。结果见表2所示：药片的处方和制备方法同实施例1，所不同的是孟鲁司特钠原料的粒径不同。表2、志愿者口感测试结果孟鲁司特钠粒径(μm)志愿者口感测试结果50志愿者均表示口感优良，无砂砾感80志愿者均表示口感优良，无砂砾感100志愿者均表示口感优良，无砂砾感120志愿者均表示口感较好，无砂砾感150志愿者均表示口感较差，有砂砾感从上述试验结果，本发明所述的孟鲁司特钠的粒径小于120μm时，均无沙砾感。试验例2、粒径对含量均匀度的影响该试验例考察了粒径对含量均匀度的影响，试验结果见表3所示：药片的处方和制备方法同实施例1，所不同的是孟鲁司特钠原料的粒径不同。表3、含量均匀度测试结果60～80μm80～100μm100～120μm120～150μm平均含量％94.198.598.193.2a+2.20s25.973.595.2026.52a+s15.02--15.76按照2015版药典要求，剂量小于25mg的，a+2.20s＜15含量均匀度合格；a+s＞15含量均匀度不合格。从上述试验结果，本发明所述的孟鲁司特钠的粒径选择80～120μm，优选80～100μm。试验例3、崩解时限、硬度及脆碎度检查分别按照实施例1、实施例2和对比例的方法连续制备三批样品(实施例1批号：171201、171202和171203；实施例2批号：180102、180102和180103；对比例批号：180201、180202和180203)，根据中国药典2010版二部附录ia片剂通则项下要求，本品的崩解时限不超过1分钟，按日本药典改良法测定，检查结果见表4所示：表4、崩解时限、硬度及脆碎度检查结果从上述检查结果可以看出，本发明的冻干口崩片具有较快的崩解时间，硬度适宜，脆碎度较低。对本发明其它实施例制得的冻干口崩片也进行了上述试验，其获得的结果相似。试验例4、吸湿性试验将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱中25℃恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约3mm已干燥恒重的孟鲁司特钠原料药、本发明实施例1和对比例制得的口崩片，准确称重后置于放有氯化钠过饱和溶液的干燥器中(将称量瓶盖揭开)，于恒温培养箱中25℃保存，定时称量，直至吸湿平衡为止。按下式计算吸湿百分率：吸湿百分率(％)＝(吸湿后重量-吸湿前重量)/吸湿前重量×100％。以相对湿度75％吸湿平衡时的吸湿百分率表示口崩片的吸湿性。每种口崩片平行做3份。结果见表5。表5、吸湿性试验结果从上述试验结果可以看出，与原料药和对比例制得的口崩片相比，本发明的冻干口崩片具有明显改善的吸湿性。对本发明其它实施例制得的冻干口崩片也进行了上述试验，其获得的结果相似。试验例5、影响因素试验取已经过全检合格的实施例1制得的171201批(带包材)和对比例制得的180201批(带包材)口崩片于60℃恒温干燥箱中，于0、5、10天对其进行质量检测，结果见表6。取已经过全检合格的实施例1制得的171201批(带包材)和对比例制得的180201批(带包材)口崩片于rh92.5％环境下，于0、5、10天对其进行质量检测，结果见表6。取已经过全检合格的实施例1制得的171201批(带包材)和对比例制得的180201批(带包材)口崩片于，室温条件下放置于光照强度为4500±500lux的光照箱中进行光照试验，分别于0、5、10天取样检测，结果见表6。其中有关物质的测定方法如下：取样品20片，研细，精密称取细粉适量(约相当于孟鲁司特50mg)，置50ml量瓶中，加甲醇10ml，振荡使溶解，用稀释液乙腈：水(3：2)定容至刻度后摇匀，过滤，取过滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加稀释液乙腈：水(3：2)稀释成5μg/ml溶液，作为对照溶液。精密量取供试品和对照品溶液各20μl注入色谱仪，记录色谱图，采用外标法计算各杂质含量。其中杂质1为孟鲁司特-顺式异构体，杂质2为孟鲁司特-亚砜。表6、影响因素试验结果从上述试验结果可以看出，本发明的冻干口崩片在加速试验条件下具有较好的稳定性。对本发明其它实施例制得的冻干口崩片也进行了上述试验，其获得的结果相似。试验例6、冻干口崩片的溶出度试验该试验例对本发明实施例和对比例制得的口崩片的溶出度进行了测试，结果如下表7和表8：表7、本发明实施例1制得的冻干口崩片的溶出度试验结果表8、对比例制得的孟鲁司特钠口崩片的溶出度从上述试验结果可以看出，本发明制得的冻干口崩片的稳定性优于对比例制得的口崩片。对本发明其它实施例制得的冻干口崩片也进行了上述试验，其获得的结果相似。以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。当前第1页12