专利名称：一种奥氮平的中间体及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备奥氮平的新的中间体2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，及其制备方法与其在制备奥氮平中的应用。
背景技术：
奥氮平(Olanzapine，OLP)属于新型非典型抗精神病药，作用于中枢神经系统，系噻吩苯二氮类五羟色胺/多巴胺拮抗剂。由美国礼来公司于1996年在美国首次上市，1997年4月在英国上市。
奥氮平的化学名称为2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，结构式如下 欧洲专利EP0454436公开了制备奥氮平的两种方法方法一 该方法用到的有机溶剂可以为茴香醚、甲苯、二甲基甲酰胺或而甲基亚砜，反应优选地在100至150℃的温度下进行。
方法二
该方法的原料是从氰基乙酸乙酯经过一系列艰苦的步骤得到的，要求特殊的复杂的反应条件、反应剂和还原剂以及高沸点难以除去的溶剂，如甲苯、DMF、DMSO等。
这两种方法的收率均不高，而且有大量杂质产生，需要经过反复结晶除去，这对方法效率具有不利的影响。
PCT专利WO200400847公开了用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下 该反应N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯反应，制备得到N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平，然后用硼氢化钠还原，其缺点为收率低，产品质量差。
PCT专利WO2005090359也公开了用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下 该方法特征在于用剧毒碘甲烷做甲基化试剂，产生较多杂质，利用纯化手段来得到纯的奥氮平，如将奥氮平碱形成盐，再将盐转化为纯的奥氮平，这样势必会增加成本及降低收率。
美国专利US20060035887也公开了用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下 该反应用到的甲基化试剂是剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯，这就不利于工业化生产。
发明内容为解决现有技术中奥氮平的制备收率低、操作危险、对环境污染严重等不足，本发明提供了一种用于制备奥氮平的新的中间体及其制备，以及一种收率高、操作安全、对环境污染小的奥氮平的制备方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种奥氮平的中间体2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，结构式如式(II)所示 其中，式(II)中R为C1～C6的烷基，或C6～C18的芳基，或杂芳基，或苄基。
制备所述的奥氮平的中间体的方法，所述的方法包括将结构式为式(III)的化合物N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中，
在-10～10℃的环境中加入结构式为式(IV)的化合物二碳酸二酯，常温下反应即得所述的奥氮平的中间体，所述的有机溶剂A为C1～C8的醇类物质，或C2～C6的醚类物质，或甲苯，或苯，或二氯甲烷，或氯仿，式(IV)中R的定义与式(II)中的R相同。
具体的，所述制备方法是将N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中，在-10℃～10℃环境中加入所述的二碳酸二酯，用碱调pH值为7～14，然后在10～60℃下反应0.5～3小时，即得所述的奥氮平的中间体。所述pH值优选为8～9，所述的碱为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为三乙胺或二乙胺；所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物。所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
所述N-脱甲基奥氮平与二碳酸二酯反应物质的量之比为1∶1～1∶3。所述的二碳酸二酯为二碳酸二叔丁酯或二碳酸二苄基酯。
所述有机溶剂A为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丁醇、或四氢呋喃、或甲基叔丁基醚、或甲苯、或苯、或二氯甲烷、或氯仿。
本发明还提供了另外一种奥氮平的中间体的方法，所述的方法包括式(V)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与式(VI)所示的N-甲酸酯哌嗪在有机溶剂B中于80～150℃下反应，制得所述的奥氮平的中间体，
式(VI)中R的定义与式(II)中的R相同。
该方法中，式(VI)与式(V)反应的物质的量之比为3∶1～6∶1，文献报道，N-甲基哌嗪与式(V)反应的物质的量之比为8∶1～12∶1。
所述的有机溶剂B为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①二甲基甲酰胺、②二甲基亚砜、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯。
式(II)所示的奥氮平的中间体可用于制备奥氮平。所述的奥氮平的制备方法为将式(II)所示的化合物2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂用还原剂还原，制得式(I)所示奥氮平； 式(II)中R为C1～C6的烷基，C6～C18的芳基，杂芳基，苄基。
具体的，所述的应用为在还原剂存在下，在有机溶剂C中，于-10℃～10℃环境中滴加所述式(II)所示的化合物2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与惰性溶剂的混合物，反应1～26小时，制得所述的奥氮平。所述反应可在-10～100℃下进行。
所述的还原剂为四氢锂铝、或硼氢化锂、或硼烷，所述的有机溶剂C为C1～C8的醇类物质，或C2～C6的醚类物质，或甲苯，或苯，或二氯甲烷，或氯仿。
按照本发明的方法，在温和的条件下，以相对短的反应时间和低的反应温度，所生产的粗奥氮平与现有技术方法所得一样纯。避免了大量杂质的产生。
本发明的有益效果主要体现在提供了一种新的用于制备奥氮平的中间体，运用该中间体制备奥氮平收率高、操作安全、对环境污染小，利于产业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例12-甲基-4-[4-甲酸叔丁酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成将10g(0.0336mol)N-脱甲基奥氮平，40mLTHF，在搅拌的情况下冷却到0℃左右，依次加入8.1g(0.0369mol)二碳酸二叔丁酯，2.7g(0.067mol)氢氧化钠的5.5mL水溶液，然后室温反应一小时后。加入150mL二氯甲烷和150mL水，萃取分层取有机层，水层再用二氯甲烷萃取，混合有机层用无水Na2SO4干燥，并减压蒸馏得棕褐色固体，用乙醇重结晶得黄色粉末(收率70％，HPLC＞99.5％)MS-ESI(％)399.5[M+1]1H NMR(400MHz，CDCl3)1.47(s，9H)，2.30(s，3H)，3.45-3.50(m，8H)，5.03(s，1H)，6.28(s，1H)，6.60(d，1H)，6.90(t，1H)，6.94-7.02(m，2H)
实施例22-甲基-4-[4-甲酸苄基酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成具体操作方法同实施例1，将二碳酸二叔丁酯用二碳酸二苄基酯代替(收率68％)。
MS-ESI(％)433.5[M+1]实施例3N-甲酸叔丁酯哌嗪的合成将10g(0.122mol)哌嗪溶于167mL二氯甲烷，在搅拌的情况下冷却到0℃左右，将5.3g(0.0244mol)二碳酸二叔丁酯溶于84mL二氯甲烷，滴加到上述溶液中，然后室温反应过夜。过滤，滤液减压蒸馏得黄色粘稠液体，将其溶于冰盐水再用乙醚萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，并减压蒸馏得黄色粘稠液体，备用。
实施例4N-甲酸苄基酯哌嗪的合成具体操作方法同实施例3，将二碳酸二叔丁酯用二碳酸二苄基酯代替。实施例52-甲基-4-[4-甲酸叔丁酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成将11.6g实施例3所得N-甲酸叔丁酯哌嗪(0.076mol)，2.75g(0.012mol)4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐，15mL DMSO，15mL甲苯在搅拌的情况下依次加入，然后升温到回流反应16小时，将反应后溶液冷却后倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取分层取有机层，有机层用无水Na2SO4干燥，并减压蒸馏得棕褐色固体体，用乙醇重结晶得黄色固体3.30g，收率69％。
实施例62-甲基-4-[4-甲酸苄基酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成具体操作方法同实施例5，将N-甲酸叔丁酯哌嗪用实施例4所得N-甲酸苄基酯哌嗪代替，得2-甲基-4-[4-甲酸苄基酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂固体，收率63％。
实施例7奥氮平的合成将4.8g(0.126mol)LiAlH4，30mL THF，在搅拌的情况下冷却到0℃左右，然后在氮气保护的情况下滴加实施例1所得原料(II)14.0g和50mL THF的混合溶液，然后室温反应过夜。在搅拌的情况下缓慢加入适量Na2SO4·10H2O，静置半小时，过滤，滤液减压蒸馏得黄色粘稠液体，然后用乙醇结晶得到黄色固体(收率71％，HPLC＞99.6％)。
1H NMR(CDCl3)2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.45(m，4H)，3.49(m，4H)，5.00(broad s，1H)，6.23(broad s，1H)，6.35-7.10(m，4H)实施例8奥氮平的合成实施例1所得原料(II)溶于THF中，然后通入硼烷气体，反应结束后，用甲醇淬灭，旋干，得黄色粘稠液体，再用乙醇结晶得到黄色固体(收率68％，HPLC＞99.5％)。
1H NMR(CDCl3)2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.45(m，4H)，3.49(m，4H)，5.00(broad s，1H)，6.23(broad s，1H)，6.35-7.10(m，4H)
实施例9(对比例)奥氮平的制备利用碘甲烷进行N-脱甲基奥氮平的甲基化在室温下，将N-脱甲基奥氮平(2.8g，9.4mmol)、碘甲烷(1.33g，9.4mmol)和碳酸钾(3.89g，28.2mmol)在20ml甲醇中搅拌8小时。随后，向混合物加入20ml蒸馏水，全体在冰浴中冷却，直至生成浅黄色沉淀。滤出沉淀，用水洗涤，得到1.5g奥氮平，根据HPLC测定纯度为90％(收率51％)
权利要求
1.一种奥氮平的中间体2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，结构式如式(II)所示 其中，式(II)中R为C1～C6的烷基，或C6～C18的芳基，或杂芳基，或苄基。
2.制备如权利要求1所述的奥氮平的中间体的方法，其特征在于所述的方法包括将结构式为式(III)的化合物N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中， 在-10～10℃的环境中加入结构式为式(IV)的化合物二碳酸二酯，常温下反应即得所述的奥氮平的中间体，所述的有机溶剂A为C1～C8的醇类物质，或C2～C6的醚类物质，或甲苯，或苯，或二氯甲烷，或氯仿，式(IV)中R的定义与式(II)中的R相同。
3.权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法是将N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中，在-10℃～10℃环境中加入二碳酸二酯，用碱调pH值为7～14，然后在10～60℃反应0.5～3小时，即得所述的奥氮平的中间体。
4.如权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述N-脱甲基奥氮平与二碳酸二酯反应物质的量之比为1∶1～1∶3。
5.如权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述的二碳酸二酯为二碳酸二叔丁酯或二碳酸二苄基酯。
6.如权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述有机溶剂A为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丁醇、或四氢呋喃、或甲基叔丁基醚、或甲苯、或苯、或二氯甲烷、或氯仿。
7.制备如权利要求1所述的奥氮平的中间体的方法，所述的方法包括式(V)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与式(VI)所示的N-甲酸酯哌嗪在有机溶剂B中于中于80～150℃下反应，制得所述的奥氮平的中间体， 式(VI)中R的定义与式(II)中的R相同。
8.如权利要求7所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂B为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①二甲基甲酰胺、②二甲基亚砜、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯。
9.式(II)所示的奥氮平的中间体在制备奥氮平中的应用，所述的应用为所述的奥氮平的制备方法为将式(II)所示的化合物2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂用还原剂还原，制得式(I)所示奥氮平； 式(II)中R为C1～C6的烷基，或C6～C18的芳基，或杂芳基，或苄基。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的应用为在还原剂存在下，在有机溶剂C中，于-10℃～10℃环境中滴加所述式(II)所示的化合物2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与惰性溶剂的混合物，反应1～26小时，制得所述的奥氮平。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的还原剂为四氢锂铝、或硼氢化锂、或硼烷，所述的有机溶剂C为C1～C8的醇类物质，或C2～C6的醚类物质，或甲苯，或苯，或二氯甲烷，或氯仿。
全文摘要
本发明提供了一种结构式如式(II)所示的奥氮平的中间体2－甲基－4－[4－甲酸酯－哌嗪基]－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂及其制备与应用其中，R为C
文档编号C07D495/04GK1923834SQ200610053509
公开日2007年3月7日 申请日期2006年9月11日 优先权日2006年9月11日
发明者唐朝军, 姚成志, 贾存超 申请人:杭州盛美医药科技开发有限公司