专利名称：一种制备奥氮平的方法
技术领域：
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明提供了一种制备奥氮平的方法。
目前有许多抗精神病药，噻吩并苯并二氮杂卓是其中的一类，这类化合物在英国专利GB1533235中公开，这类化合物具有下述通式 在这一类化合物中，人们发现其中一个化合物，即2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氮杂卓(式I化合物)或它的酸加成盐具有更明显的疗效。 为此，人们单独地研究了该化合物及其制备方法并且申请了美国专利US5229382，并且把该化合物的通用名定为奥氮平(Olanzapine)。在美国专利US5229382中公开了两种制备奥氮平的方法，包括(a)将N-甲基哌嗪与或(II)化合物反应 或
(b)使式(III)化合物发生闭环反应 上述的方法(a)中需要使用较贵的甲基哌嗪原料，方法(b)的反应操作过程较复杂，需要使用高压氢化装置，并且两种方法的产率不高，不利于工业化生产。
本发明的目的是提供一种廉价的有利于工业化的制备奥氮平的方法。
具体而言，本发明使用廉价的哌嗪代替N-甲基哌嗪与式(V)化合物反应，然后直接经过成熟和高收率的甲基化反应制备得到奥氮平，必要的话，用常规方法将奥氮平与相应的酸反应转化成其酸加成盐。本发明的方法可以以廉价和高收率地制备得到奥氮平，非常有利于工业化生产，其反应路线为 下面通过实施例进一步说明本发明的方法。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例制备2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氮杂卓将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂卓盐酸盐(50g，0.19mol)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)投入反应瓶中，回流反应12小时，放冷至40～50℃。倾入1升冰水中，放置。过滤，用水洗涤，干燥，得黄色固体。将此固体投入1升反应瓶中，加入DMSO(500ml)，37％甲醛(14.6g，0.18mol)，98％甲酸(8.5g，0.18mol)，于80℃搅拌2小时，倾入冰水中，过滤，用水洗涤，干燥，得到2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氮杂卓(奥氮平)粗品(50g)，用500ml乙醇重结晶得其精制品(40g)，收率68％，熔点193～195℃。
权利要求
1.一种制备式(I)的奥氮平或其酸加成盐的方法 该方法包括a)将哌嗪与下面的式(V)化合物反应，得到式(IV)化合物， b)将式(IV)化合物经甲基化反应制备得到式(I)化合物，如果必要，将式(I)化合物与相应的酸反应得到式(I)化合物的酸加成盐。
全文摘要
本发明提供了一种制备2－甲基－10－(4－甲基－1－哌嗪基)－4H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂卓(奥氮平)或其酸加成盐的方法。该方法以廉价的哌嗪作为原料，再通过甲基化反应高收率地制备得到奥氮平，本发明的方法非常有利于工业化生产。
文档编号C07D495/04GK1420117SQ01134868
公开日2003年5月28日 申请日期2001年11月16日 优先权日2001年11月16日
发明者岑均达, 钟慧娟 申请人:连云港豪森制药有限公司