专利名称：一种奥氮平的制备方法
技术领域：
本发明涉及以邻氟硝基苯为原料制备奥氮平(olanzapine)的合成路线。
背景技术：
奥氮平(olanz即ine)又名再普乐，是美国Lilly公司研制，1996年10月在美 国上市的一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，临床试验表明它比氟哌啶醇等抗 精神病药物有更好的疗效和更少的锥体外副作用。化学名2-甲基-4-(4_甲基-l-哌嗪 基)-10H-噻吩并[2，3-b][l，5]苯二氮杂卓，其分子式为
<formula>formula see original document page 3</formula> 奥氮平常见的合成路线有以下几种 (1)EP04544436A1中揭示了两种不同的一步制备奥氮平的方法。
第一种方法是将4-氨基-10H-噻吩[2，3_b] [1，5]苯二氮杂卓盐酸盐与N_甲基 哌嗪在有机溶剂如甲苯，N，N-二甲基甲酰胺等，100-15(TC反应生成奥氮平。这一反应产率 低，只有50%左右收率，并且化合物A的制备中需要使用如SnCl2， SnCl4等剧毒试剂。 第二种方法是将甲基_2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3_甲酸甲酯在四氯化钛 催化下与N-甲基哌嗪反应制备奥氮平。在这一制备方法中，操作复杂，关环时反应温度高， 反应剧烈，并且分离纯化麻烦，根据EP04544436需先经柱层析后再用乙腈重结晶，最后制 备奥氮平一步反应只有低于60%的产率。ROOC、
I (2)W0041000847和CN1420117A揭示了一种从4-氨基-2-甲基-10H-噻吩 [2，3-b] [1，5]苯二氮杂卓出发两步法制备奥氮平的方法。
C I 这一合成方法产率低，并且最终产物的质量不高。
发明内容
本发明要解决的问题是提供以邻氟硝基苯为原料高效简便合成奥氮平的方法，包
括以邻氟硝基苯为起始原料，经过偶联、还原、关环三步制备奥氮平I。
<formula>formula see original document page 5</formula> 在本发明路线的一种实施方案中，提供了一种制备奥氮平的方法，该方法包括在 路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂中，2- (2-氨基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩11与N-甲 基哌嗪反应，合成奥氮平I。
<formula>formula see original document page 5</formula> 在本发明的优选实施方案中，优选所述的路易斯酸催化剂为氯化铝或者氯化锌。
在本发明的优选实施方案中，优选所述的有机溶剂是甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰 胺、二甲基亚砜等。 优选2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5_甲基噻吩II与N-甲基哌嗪按摩尔比
i:i-i: 6，更优选i : 2.5-1 : 5，优选反应温度40-200°c。 在本发明的进一步实施方案中，其中所述的2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5-甲 基噻吩II是在弱酸性条件下，在有机溶剂或混合溶剂中，通过用铁粉还原2-(2-硝基苯氨 基)-3_氰基-5-甲基噻吩III得到。 弱酸性条件由强酸弱碱盐产生，所述强酸弱碱盐选自氯化铵或者硫酸铵。
<formula>formula see original document page 5</formula>
在进一步的优选实施方案中，其中2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5_甲基噻吩 ni(合成参考USP5229382)。与铁粉的摩尔比为l : 0. 5 1 : 6，推荐为1 : 3 1 : 5， 反应温度为25-12(TC，反应时间为1 20小时。2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻
吩in与强酸弱碱盐的摩尔比为i : o. 2 i : 3。 优选所述有机溶剂选自N， N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，苯，C「Q。的直链 或支链的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。优选所述的混合溶剂包括上述有机溶剂的混合物或 者上述有机溶剂与水形成的混合物。 2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III通过邻氟硝基苯与2_氨基_3_氰
基-5_甲基噻吩在碱如碳酸钾作用下偶联得到。
m 在上述制备方法中，式II化合物为新颖的化合物，因此，在本发明的另一方面中 涉及式II化合物，进一步涉及式II化合物在制备奥氮平中的应用。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例一 2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III的合成 将邻氟硝基苯65mL， 二甲基亚砜375mL， 2_氨基_3_氰基_5_甲基噻吩75g 和碳酸钾225g加入1L三口烧瓶中，加热到60-7(TC反应4-7小时，至2-氨基-3-氰 基-5-甲基噻吩反应完全。冷却到室温，倒入3L冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机 相，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，浓縮，乙醇重结晶得到104g黄色固体III (收率 74.3 % )。丄HNMR(400MHz， CDC13) S 9. 62(s， 1H) ，8. 24(d， J = 8. 6Hz， 1H) ， 7. 52 (dd， J = 8. 4Hz， 1H) ，7. 20(d， J = 8. 4Hz， 1H) ，6. 97(dd， J = 7. 3Hz， 1H) ，6. 78(s， 1H) ， 2. 47(s，3H); 13C NMR(100MHz， CDC13) :148. 9， 141. 2， 136. 2， 136. 1， 134. 1， 126. 6， 123. 9， 119. 9， 116. 1， 113. 7， 104. 6， 15. 6 ;MS :258(M+) ;IR(film， cm—1) :3304， 2921， 2361， 2225， 1611， 1502 ;UV : 218nm。 实施例二 2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5_甲基噻吩II的合成 将104g 2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III溶于450mLN，N-二甲基甲 酰胺和100mL水的混合溶剂中，加入30g氯化铵和66g铁粉，升温到60-8(TC反应6_9个小 时，待原料全部反应后冷却到环境温度，过滤，滤液倒入2. 5L冷水中，析出浅灰色沉淀，过 滤，洗涤，固体烘干，无水乙醇重结晶，得到64. 8g晶体II (收率68. 9% ) 。 ^ NMR(400腿z， CDC13) S 7. 21(d， J = 7. 8Hz， 1H) ，7. 09(dd， J = 7. 6Hz， 1H) ， 6. 77-6. 84 (m， 2H) ， 6. 46 (s， 1H)，6. 16 (s，lH)， 3.81 (s，2H)， 2.27 (s，3H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : 161. 9， 141. 4， 127. 9，
6127. 7， 124. 9， 122. 3， 119. 5， 116. 9， 116. 2，86. 8， 15. 0 ;MS :229 (M+_1) ;IR(film， cm—1): 3383， 3300， 3206， 3041， 2361， 2205， 1540 ;UV :308,217. 8nm。
实施例三 2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-lOH-噻吩并[2，3_b] [1，5]苯二氮杂卓(I)的 合成 将24. 5g 2-(2-氨基苯氨基)_3_氰基_5_甲基噻吩II与40mL N_甲基哌嗪溶 于60mL二甲基亚砜和60mL甲苯的混合溶剂中，加入1. 6g无水氯化锌，加热回流14-16个 小时至原料II全部反应完。冷却至环境温度，倒入400mL水中，析出浅灰色沉淀，过滤， 洗涤，烘干，固体用乙腈重结晶得到26. 5g浅黄色晶体I (收率79 % )，纯度大于99 % 。 工HNMR (400MHz ， CDC13) S 7. 02 (d， J = 7. 8Hz ， 1H) ， 6. 97 (dd， J = 7. 5Hz ， 1H) ， 6. 88 (dd， J = 1. 6， 7. 6Hz， 1H) ，6. 60 (d， J = 7. 7Hz， 1H) ，6. 30 (s， 1H) ，4. 97 (s， — H) ，3. 54 (t， J = 4Hz，4H)， 2.50(t， J = 4.9Hz，4H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 157. 6， 151. 7， 142. 5， 141. 0， 129. 1， 128. 2， 124. 7， 123. 7， 123. 0， 119. 7， 118. 9，55. 1，46. 8，46. 2， 15. 5 ; MS:313(M++1) ;IR(film， cm—1) :3247， 3180， 2969， 2923， 2843， 2803， 2361 ， 1592 ;UV :270. 2， 226. 4，204. 4nm。
权利要求
一种制备奥氮平的方法，该方法包括在路易斯酸催化剂存在下，在有机溶剂中，使2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩II与N-甲基哌嗪反应，合成奥氮平IF2008101725718C0000011.tif
2. 根据权利要求l的方法，其中所述的路易斯酸催化剂为氯化铝或者氯化锌。
3. 根据权利要求l的方法，其中所述的有机溶剂是甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。
4. 根据权利要求1的方法，其中2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩II与N-甲 基哌嗪的摩尔比为l : 1-1 : 6，反应温度40-20(TC。
5. 根据权利要求1的方法，其中2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩II与N-甲 基哌嗪的摩尔比为1 : 2.5-1 : 5。
6. 式II化合物<formula>formula see original document page 2</formula>
7.根据权利要求6的式II化合物的制备方法，其中所述化合物是在弱酸性条件下，在 有机溶剂或者有机溶剂与水的混合物中，用铁粉还原2- (2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基 噻吩III得到的m n 。
8. 根据权利要求7的方法，其中2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III与铁粉的摩尔比为i : o. 5 i : 6。
9. 根据权利要求7的方法，其中所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、 甲苯、苯或者C1-C10的直链或支链的醇。
10. 根据权利要求7的方法，其中所述的弱酸性条件为氯化铵或者硫酸铵产生的。
11. 权利要求6的式II化合物在制备奥氮平中的应用。
全文摘要
本发明涉及以邻氟硝基苯为原料制备奥氮平(olanzapine)的合成路线，包括以邻氟硝基苯为起始原料，经过偶联、还原、关环三步制备奥氮平。
文档编号C07D495/04GK101723955SQ20081017257
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月30日 优先权日2008年10月30日
发明者唐方辉, 徐雨航, 李毅, 杨晓霞, 王亚平, 蔡刚华 申请人:浙江海正药业股份有限公司