本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种阿莫西林胶囊及其制备方法。
背景技术：
阿莫西林(amoxicilin)是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，是一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟，在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％。阿莫西林抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环，口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体终于因细胞壁损坏导致水份不断渗透而胀裂死亡。阿莫西林对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。目前，口服的阿莫西林制剂有胶囊剂、片剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、咀嚼片等多种剂型。然而阿莫西林本身在水中的溶解度比较低，且由于青霉素类抗生素分子中β-内酰胺结构的不稳定性，阿莫西林极易发生分子间的聚合反应，形成具有致敏性的高分子杂质，使得其制剂的过敏反应成为临床上一个不容忽视的问题。专利文献cn104856972a公开了一种阿莫西林胶囊及其制备方法，所述阿莫西林胶囊由阿莫西林、十二烷基硫酸钠、滑石粉和硬脂酸镁；所述阿莫西林为干法制粒得到的阿莫西林重粉颗粒，所述阿莫西林重粉颗粒的粒径小于20目。该阿莫西林胶囊是通过调节原料阿莫西林颗粒粒径和调节辅料的比例来保证阿莫西林的较高溶出度，简化了阿莫西林胶囊的药品的生产配置步骤，降低了生产成本，并降低了阿莫西林胶囊中的高分子杂质含量，提高了生产效率。但是，该阿莫西林胶囊会发生青霉素的降解反应，同时因其含有游离氨基侧链的β-内酰胺环的羰基，会使β-内酰胺开环发生聚合反应，进而可能引发一系列的过敏反应。专利文献cn107875136a公开了一种阿莫西林药物制剂及其制备方法，所述阿莫西林胶囊由阿莫西林和硬脂酸镁组成，所述阿莫西林粒径分布为d102.5-7.0μm，d507.0-20.0μm，d9012.0-45.0μm；硬脂酸镁粒径分布为d104.0-14.0μm，d5015.0-28.0μm，d9030.0-50.0μm。该阿莫西林胶囊是通过控制阿莫西林粒度分布、硬脂酸镁粒度分布和干压机压力，可以保证阿莫西林制剂的溶出及稳定性良好。尽管微粉后的高阿莫西林对溶出度有一定提高，但并未提高阿莫西林的稳定性，反而由于表面积得增加，增大了对外界环境水分的接触机会，聚合物更容易增加。因此，研究和开发出一种稳定性高、溶解度好和杂质含量低的阿莫西林药物制剂仍是目前亟需解决的难题。技术实现要素：为了解决现有技术中阿莫西林药物制剂存在的不足，本发明的目的在于提供一种阿莫西林胶囊及其制备方法。本发明提供的阿莫西林胶囊具有溶解度高，杂质含量低和稳定性高的优点，是一种较为理想的阿莫西林胶囊剂。本发明提供了一种阿莫西林胶囊，包括囊壳和内容物，所述内容物包括以下组分及其重量份数：阿莫西林90～95份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯10～16份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯6～10份和硬脂酸镁2～4份。进一步地，所述内容物包括以下组分及其重量份数：阿莫西林92份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯12份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯8份和硬脂酸镁3份。进一步地，所述酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯的制备方法为：a将去离子与无水乙醇混合均匀，所述去离子水与无水乙醇的体积比为(0.5～0.6):1，接着加入淀粉，所述淀粉与无水乙醇的固液比为1g:(2～3)ml，在温度为85～90℃，转速为30～35r/min的条件下反应30～40min后，离心，收集滤渣；b将辛烯基琥珀酸酐溶于无水乙醇中，所述辛烯基琥珀酸酐与无水乙醇的固液比为1g:(5～6)ml，搅拌均匀，得辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液；c将步骤a得到的滤渣置于干法反应器中，喷洒氢氧化钠溶液，搅拌混合均匀后，接着喷入步骤b得到的辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液，搅拌12～16min，得混合物i；d将步骤c得到的混合物i以4～5mm厚度均匀铺开，置于反应器中进行加热反应，反应结束后进行洗涤、离心，取滤渣，得混合物ii；e往步骤d得到的混合物ii中加入盐酸调节ph值为5～6，用去离子水洗涤，干燥，即得。进一步地，所述步骤c中氢氧化钠溶液与淀粉的固液比为10g:1ml，所述氢氧化钠溶液为质量百分比浓度为6～8％的氢氧化钠溶液。进一步地，所述步骤c中辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液与淀粉的固液比为8g:1ml。进一步地，所述步骤e中的盐酸为质量百分比浓度为4～6％的盐酸溶液。进一步地，所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。另外，本发明还提供了所述的阿莫西林胶囊的制备方法，包括以下步骤：s1取阿莫西林过80目筛，得阿莫西林粉末；s2将步骤s1得到的阿莫西林粉末与酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯和聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯混合均匀，加入无水乙醇进行湿法制粒，过24目筛，干燥至颗粒水分≤3％，得颗粒；s3将步骤s2得到的颗粒冷却至25～30℃，加入硬脂酸镁混合均匀，得内容物，检测合格，装量，胶囊充填，即得。进一步地，所述步骤s2中的干燥条件为：干燥物料温度：55～60℃，设定干燥进风温度：70～75℃，控制干燥进风温度范围：80～85℃，干燥出风温度：55～60℃。本发明采用的聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯与酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯联合使用可以提高阿莫西林的溶解度和生物利用度。经试验发现，本发明提供的聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯能与阿莫西林形成胶束，而酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯能有效的促进阿莫西林的溶解，二者协同作用可以显著的增加阿莫西林在胃肠中的吸收，提高阿莫西林的生物利用度。同时，聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯具有生育酚酯的结构，具有较高的抗氧化性，对阿莫西林胶囊形成一层保护层，可以有效的降低阿莫西林发生青霉素的降解反应，同时，本发明自制的酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯产生的羧酸，与阿莫西林充分接触后，形成空间位阻效应，保护了阿莫西林内酰胺环的羰基，阻碍了阿莫西林上的氨基对内酰胺环的进攻，从而降低了阿莫西林的聚合反应，从而可以有效的降低阿莫西林引发的过敏反应和其他副作用，有效的提高阿莫西林的药物安全性。另外，本发明采用的硬脂酸镁限定粒径为100～150μm，经试验发现，该特定粒径的硬脂酸镁可以促进胶囊内容物的流动性，可以进一步地的提高阿莫西林的溶解性。同时，该特定粒径的硬脂酸可以有效的防止胶囊内容物的集聚结团，可以大大延长阿莫西林胶囊的保质期，保证阿莫西林胶囊的药效。与现有技术相比，本发明提供的阿莫西林胶囊具有以下优势：(1)本发明提供的阿莫西林胶囊具有溶解性高和生物利用度高的优点，可以有效的提高阿莫西林胶囊的药效；(2)本发明提供的阿莫西林胶囊可以有效的降低阿莫西林发生青霉素的降解反应和阿莫西林的聚合反应，从而可以有效的降低阿莫西林引发的过敏反应和其他副作用，有效的提高阿莫西林的药物安全性。具体实施方式：以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。本发明的组分为常规的市售组分，而且都是食品级组分，对人体无毒副作用，所述辛烯基琥珀酸酐的cas号为26680-54-6，聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯的cas号为9002-96-4。实施例1、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯的制备a将去离子与无水乙醇混合均匀，所述去离子水与无水乙醇的体积比为0.6:1，接着加入淀粉，所述淀粉与无水乙醇的固液比为1g:2ml，在温度为85℃，转速为35r/min的条件下反应35min后，离心，收集滤渣；b将辛烯基琥珀酸酐溶于无水乙醇中，所述辛烯基琥珀酸酐与无水乙醇的固液比为1g:5ml，搅拌均匀，得辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液；c将步骤a得到的滤渣置于干法反应器中，喷洒质量百分比浓度为6％的氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液与淀粉的固液比为10g:1ml，搅拌混合均匀后，接着喷入步骤b得到的辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液，所述辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液与淀粉的固液比为8g:1ml，搅拌14min，得混合物i；d将步骤c得到的混合物i以4～5mm厚度均匀铺开，置于反应器中进行加热反应，反应结束后进行洗涤、离心，取滤渣，得混合物ii；e往步骤d得到的混合物ii中加入质量百分比浓度为5％的盐酸调节ph值为5～6，用去离子水洗涤，干燥，即得。实施例2、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林90份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯10份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯6份和硬脂酸镁2份；所述酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯为实施例1制得的酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯，所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。制备方法：s1取阿莫西林过80目筛，得阿莫西林粉末；s2将步骤s1得到的阿莫西林粉末与酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯和聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯混合均匀，加入无水乙醇进行湿法制粒，过24目筛，干燥至颗粒水分≤3％，所述干燥条件为：干燥物料温度：58℃，设定干燥进风温度：72℃，控制干燥进风温度范围：82℃，干燥出风温度：58℃，得颗粒；s3将步骤s2得到的颗粒冷却至28℃，加入硬脂酸镁混合均匀，得内容物，检测合格，装量，胶囊充填，即得。实施例3、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林92份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯12份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯8份和硬脂酸镁3份；所述酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯为实施例1制得的酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯，所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。制备方法与实施例2类似。实施例4、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林95份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯16份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯10份和硬脂酸镁4份；所述酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯为实施例1制得的酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯，所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。制备方法与实施例2类似。对比例1、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林92份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯12份、交联聚维酮8份和硬脂酸镁3份；所述酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯为实施例1制得的酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯，所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，将聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯替换为交联聚维酮。对比例2、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林92份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯12份、聚乙二醇10008份和硬脂酸镁3份；所述酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯为实施例1制得的酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯，所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，将聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯替换为聚乙二醇1000。对比例3、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林92份、羧甲基淀粉钠12份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯8份和硬脂酸镁3份；所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，将酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯替换为羧甲基淀粉钠。对比例4、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林92份、辛烷基琥珀酸淀粉酯12份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯8份和硬脂酸镁3份；所述硬脂酸镁的粒径为100～150μm。所述辛烷基琥珀酸淀粉酯的制备方法为：a将去离子与无水乙醇混合均匀，所述去离子水与无水乙醇的体积比为0.6:1，接着加入淀粉，所述淀粉与无水乙醇的固液比为1g:2ml，在温度为85℃，转速为35r/min的条件下反应35min后，离心，收集滤渣；b将辛烯基琥珀酸酐溶于无水乙醇中，所述辛烯基琥珀酸酐与无水乙醇的固液比为1g:5ml，搅拌均匀，得辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液；c将步骤a得到的滤渣置于干法反应器中，喷洒质量百分比浓度为6％的氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液与淀粉的固液比为10g:1ml，搅拌混合均匀后，接着喷入步骤b得到的辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液，所述辛烯基琥珀酸酐乙醇溶液与淀粉的固液比为8g:1ml，搅拌14min，得混合物i；d将步骤c得到的混合物i以4～5mm厚度均匀铺开，置于反应器中进行加热反应，反应结束后进行洗涤、离心，取滤渣，得混合物ii，干燥，即得。制备方法与实施例2类似。对比例5、一种阿莫西林胶囊所述阿莫西林胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：阿莫西林92份、酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯12份、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯8份和硬脂酸镁3份；所述酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯为实施例1制得的酸化辛烷基琥珀酸淀粉酯，所述硬脂酸镁的粒径为50～100μm。制备方法与实施例2类似。与实施例3的区别在于，所述硬脂酸镁的粒径为50～100μm。试验例一、阿莫西林胶囊的质量检测试验1、试验材料：实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的阿莫西林胶囊。2、试验方法：对实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的阿莫西林胶囊进行含量，有关物质含量，阿莫西林聚合物和休止角测定。其中：含量，有关物质含量，阿莫西林聚合物测定参考中国药典2015年版的检测方法进行检测，要求含量不得少于95.0％，有关物质单杂不得大于1.0％，有关物质总杂不得大于3.0％，阿莫西林聚合物不得超过0.15％。休止角采用注入法(固定漏斗法)进行测定，将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角。3、试验结果：试验结果如表1所示。表1阿莫西林胶囊的质量检测试验含量(％)有关物质单杂(％)有关物质总杂(％)阿莫西林聚合物(％)休止角实施例299.990.040.450.0217.4实施例399.990.030.400.0115.5实施例499.990.040.430.0218.0对比例196.00.822.840.1022.5对比例295.70.872.910.1223.9对比例394.50.933.020.1425.3对比例497.80.561.860.0920.2对比例598.30.341.540.0728.9由表1可知，本发明实施例2～4制备得到的阿莫西林胶囊的含量大于99.99％，有关物质单杂低于0.04％，有关物质总杂低于0.45％，阿莫西林聚合物低于0.02％，休止角小于18.0，说明本发明提供的阿莫西林胶囊有效成分含量高，有关物质含量低，胶囊稳定性高和内容物流动性好，是一种较为理想的阿莫西林胶囊。试验例二、阿莫西林胶囊的稳定性试验1、试验材料：实施例3制备的阿莫西林胶囊。2、试验方法：将实施例3制备的阿莫西林胶囊进行加速试验，测定阿莫西林胶囊含量，有关物质含量，阿莫西林聚合物和休止角测定。其中：含量，有关物质含量，阿莫西林聚合物测定参考中国药典2015年版的检测方法进行检测，要求含量不得少于95.0％，有关物质单杂不得大于1.0％，有关物质总杂不得大于3.0％，阿莫西林聚合物不得超过0.15％。休止角采用注入法(固定漏斗法)进行测定，将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角。加速试验的条件为：将实施例3制备的阿莫西林胶囊模拟上市包装(铝塑)，在温度40℃±2℃、相对湿度60％±5％条件下放置，分别于0、1、2、3、6个月取样测定。3、试验结果：试验结果如表2所示。表2阿莫西林胶囊的加速试验由表2可知，本发明提供的阿莫西林胶囊在温度40℃±2℃、相对湿度60％±5％条件下放置6个月，其含量，有关物质含量，阿莫西林聚合物和休止角基本一致，说明本发明提供的阿莫西林胶囊具有较高的稳定性。试验例三、阿莫西林胶囊对肠道菌群的影响试验1、试验材料：实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的阿莫西林胶囊；市售阿莫西林胶囊，国药准字h44021351。2、试验方法参考曾本华发表的题目为《建立ihfa小鼠模型研究阿莫西林对婴儿肠道菌群的影响》的论文的检测方法检测实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5制备的阿莫西林胶囊对肠道菌群的影响，以市售阿莫西林胶囊为对照组，以阿莫西林处理ihfa小鼠2周后肠道菌群的乳杆菌和双歧杆菌数量恢复的天数为评价标准，结果取二者的平均数。3、试验结果试验结果如表3所示。表3ihfa小鼠肠道菌群结构恢复天数ihfa小鼠肠道菌群结构恢复天数(天)对照组53实施例232实施例330实施例433对比例150对比例250对比例352对比例448对比例545由表3可知，采用本发明实施例2～4制备得到的阿莫西林胶囊对ihfa小鼠肠道菌群影响较少，肠道菌群结构一个月左右可以恢复，比市售产品恢复时间短，说明本发明提供的阿莫西林胶囊对肠道菌群影响小，对人体毒副作用低，更有利于该阿莫西林药物胶囊的推广和应用。另外，本发明阿莫西林胶囊上市销售后，经调查发现，基本无恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应副作用，是一种治疗效果显著，副作用低的阿莫西林制剂。当前第1页12