苓桂术甘汤复方颗粒剂及其制备方法与流程

本发明属于中药复方颗粒技术领域，具体涉及一种中药复方苓桂术甘汤复方颗粒剂及其制备方法。

背景技术：

慢性心力衰竭的临床表现属中医“心悸”、“水肿”、“痰饮”、“喘证”、“心痹”、“脱证”等范畴，证属本虚标实，本虚多为气虚、阳虚，标实为水、湿、痰、瘀互阻，心之阳气虚衰是其病理重点，心阳气虚是本病的发病关键，贯穿慢性心衰病理始终，益气温阳是其基本治法。

苓桂术甘汤出自汉代张仲景《伤寒杂病论》，由茯苓、桂枝、白术、甘草四味中药组成，主治心脾阳虚、饮停气逆之“心下逆满、气上冲胸、起则头眩”(《伤寒论·辨太阳病脉证并治上》)及“胸胁支满、目眩”、“短气”证(《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》)，是温心阳、健脾气、化水饮的经典名方。全方选药精当，配伍合理，补中有泻，标本同治，祛邪而不伤正，共奏益气温阳、利水之功效，切中心力衰竭病机特点，该方被广泛应用于心血管疾病治疗的各个阶段和各种病症，如不稳定型心绞痛、心律失常、心肌炎、心血管病合并慢性心功能不全、慢性充血性心力衰竭、高血压病、心源性休克、心肾综合征等，疗效确切。

现有苓桂术甘汤主要为汤剂，使用上给患者带来诸多不便。汤剂是中医临床最常用的传统剂型，便于辨证施治，加减化裁，但其口感差，携带不方便，病人难以接受。现有技术种也有部分苓桂术甘汤制备成丸剂或片剂，但丸剂、片剂等剂型，吸收相对较差、见效慢，难以适应急症的应用，且患者对此剂型的依从性比较差。中药颗粒剂是在中药汤剂和干糖浆剂等剂型的基础上发展起来的新剂型，既保留了汤剂吸收快、作用迅速的特点，又克服了汤剂临用时煎煮不便、服用量大、口感差、易霉败变质等缺点，以及丸剂、片剂吸收差、见效慢之不足，是治疗心血管疾病的一种适宜制剂。另外，颗粒剂的制备工艺适用于工业生产，产品质量稳定，服用、携带、贮藏、运输均较方便，但目前尚未有将苓桂术甘汤制成颗粒剂剂型的产品，也没有相关文献记载或相关报道。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的在于克服现有苓桂术甘汤剂口感差、携带不方便，苓桂术甘汤丸剂、片剂等剂型，吸收相对较差、见效慢等问题，提供一种苓桂术甘汤复方颗粒剂及其制备方法，以及一种苓桂术甘汤冻干粉的制备方法。

经过深入研究和大量实验惊奇地发现，在制备苓桂术甘汤颗粒剂的过程中，先将桂枝、白术进行水蒸气蒸馏得挥发油成分，再将其残渣与茯苓和甘草进行水提并制成颗粒，最后再将挥发油喷入制得的颗粒表面，能够很好地保持苓桂术甘汤复方颗粒剂的药物活性，同时经过大量的实验发现提取工艺条件会不同程度地影响制得复方颗粒剂的药物活性，由此创造性地得到本发明的技术方案。

本发明中所述的颗粒剂(granules)是指将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂；本发明中所述的颗粒是指中药配方颗粒，是由中药饮片经提取浓缩制成的、不添加任何辅料的、供中医临床配方用的颗粒，中药配方颗粒经过后续加工处理，可以制成颗粒剂、包衣颗粒、胶囊剂等多种剂型。

本发明提供一种苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

按以下重量份数比称取下述原料：茯苓4份、桂枝3份、白术3份、炙甘草2份；

将桂枝和白术分别进行水蒸气蒸馏，得到桂枝挥发油成分、白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入8～12倍水进行提取，提取时间为1～2小时，提取1～3次，提取用水优选为超纯水；

将提取物进行冷冻干燥制得苓桂术甘汤冻干粉；

将制得的苓桂术甘汤冻干粉与辅料混合并过筛，加入乙醇制成软材，过筛制成颗粒状，真空干燥至恒重；其中，所述辅料可以是制备颗粒剂的常用辅料，如淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖等等，其中，制成软材后过筛步骤中所用筛网优选为14目筛；

向制得的颗粒上喷入所述桂枝挥发油、白术挥发油，即得苓桂术甘汤复方颗粒剂。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，其中，在所述加水进行提取的步骤中，提取次数优选为3次。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，其中，在所述加水进行提取的步骤中，提取时间优选为每次1.5小时。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，其中，在所述加水进行提取的步骤中，加入水的倍数优选为8倍水。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，其中，所述辅料为糖粉和糊精，苓桂术甘汤冻干粉与糖粉、糊精的重量比例为1:3:3。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，其中，所述辅料为可溶性淀粉和糊精，苓桂术甘汤冻干粉与可溶性淀粉、糊精的重量比例为1:1:1。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，其中，所述乙醇为50％的乙醇，所述真空干燥温度为50～60℃。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法，在制得苓桂术甘汤复方颗粒剂后，还包括将制得的复方颗粒剂进行包装的步骤。

本发明还提供一种苓桂术甘汤复方颗粒剂，所述苓桂术甘汤复方颗粒剂由上述任一制备方法所制得。

本发明还提供一种苓桂术甘汤复方颗粒的制备方法，包括以下步骤：

按以下重量份数比称取下述原料：茯苓4份、桂枝3份、白术3份、炙甘草2份；

将桂枝和白术分别进行水蒸气蒸馏，得到桂枝挥发油成分和白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、甘草，加入8～12倍水进行提取，提取时间为每次1～2小时，提取1～3次，提取用水优选为超纯水；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

向苓桂术甘汤冻干粉中喷入所述桂枝挥发油、白术挥发油，得苓桂术甘汤颗粒。

进一步地，所述苓桂术甘汤复方颗粒的制备方法，其中，在所述加水进行提取的步骤中，提取次数为3次，提取时间为每次1.5小时，加入水的倍数为8倍水。

本发明还提供一种苓桂术甘汤复方颗粒，所述苓桂术甘汤复方颗粒根据上述任一所述苓桂术甘汤颗粒的制备方法所制得。

由本发明所制得的苓桂术甘汤复方颗粒，经过后续加工处理，可以制成颗粒剂、包衣颗粒、胶囊剂等多种剂型。

本发明采用uplc(超高效液相色谱)技术进行质量控制，可有效控制复方颗粒的质量，采用本发明技术方案制得的苓桂术甘汤复方颗粒剂，产品质量稳定，口感较好、无副作用，可作日常保健，长期服用，服用、携带、贮藏、运输均较方便，并且最大限度地保证其药物活性，保持其防治慢性心力衰竭等心血管疾病作用。

应理解的是，前面的一般描述和下面的详细描述都是示例性的，并且意图在于提供要求保护的技术的进一步说明。

附图说明

通过结合附图对本发明实施例进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。除非明确指出，否则附图不应视为按比例绘制。在附图中，相同的参考标号通常代表相同组件或步骤。在附图中：

图1示出了本发明苓桂术甘汤颗粒对照品各工艺指标的uplc(超高效液相色谱)图谱；

图2示出了根据本发明实施例5制得的苓桂术甘汤颗粒的各工艺指标uplc(超高效液相色谱)图谱；

具体实施方式

为了使得本发明的目的、技术方案和优点更为明显，下面将参照附图详细描述根据本发明的示例实施例。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是本发明的全部实施例，应理解，本发明不受这里描述的示例实施例的限制。基于本文所描述的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动的情况下所得到的所有其它实施例都应落入本发明的保护范围之内。在本说明书和附图中，将采用相同的附图标记表示大体上相同的元素和功能，且将省略对这些元素和功能的重复性说明。

(一)苓桂术甘汤复方颗粒剂的制备方法：

实施例1：

按以下方法制备苓桂术甘汤复方颗粒剂：

称取茯苓12g、桂枝9g、白术9g和炙甘草6g；

将桂枝和白术分别用水蒸气进行蒸馏，得到桂枝挥发油成分和白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入8倍量的超纯水进行提取，提取时间为每次1.5小时，提取3次；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

将制得的苓桂术甘汤冻干粉与可溶性淀粉、糊精按照重量比1:1:1的比例混合并过筛，加入50％的乙醇制成软材，过筛制成颗粒状，在60℃下真空干燥至恒重，喷入所述桂枝、白术挥发油，得苓桂术甘汤复方颗粒剂；

可对所得苓桂术甘汤复方颗粒剂进行包装，可包装成3袋颗粒剂。

实施例2：

按以下方法制备苓桂术甘汤复方颗粒剂：

称取茯苓12g、桂枝9g、白术9g和炙甘草6g；

将桂枝和白术分别用水蒸气进行蒸馏，得到桂枝挥发油成分和白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入8倍量的超纯水进行提取，提取时间为每次1.5小时，提取3次；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

将制得的苓桂术甘汤冻干粉与糖粉、糊精按照重量比1:3:3的比例混合并过筛，加入50％的乙醇制成软材，过筛制成颗粒状，在50℃下真空干燥至恒重，喷入所述桂枝、白术挥发油，得苓桂术甘汤复方颗粒剂。

实施例3：

按以下方法制备苓桂术甘汤复方颗粒剂：

称取茯苓12g、桂枝9g、白术9g和炙甘草6g；

将桂枝和白术分别用水蒸气进行蒸馏，得到桂枝挥发油成分和白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入8倍量的超纯水进行提取，提取时间为每次1小时，提取2次；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

将制得的苓桂术甘汤冻干粉与可溶性淀粉、糊精按照重量比1:1:1的比例混合并过筛，加入50％的乙醇制成软材，过筛制成颗粒状，在50℃下真空干燥至恒重，喷入所述桂枝、白术挥发油，得苓桂术甘汤复方颗粒剂。

实施例4：

按以下方法制备苓桂术甘汤复方颗粒剂：

称取茯苓12g、桂枝9g、白术9g和炙甘草6g；

将桂枝和白术分别用水蒸气进行蒸馏，得到桂枝挥发油成分和白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入12倍量的超纯水进行提取，提取时间为每次2小时，提取1次；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

将制得的苓桂术甘汤冻干粉与可溶性淀粉、糊精按照重量比1:1:1的比例混合并过筛，加入60％的乙醇制成软材，过筛制成颗粒状，在60℃下真空干燥至恒重，喷入所述桂枝、白术挥发油，得苓桂术甘汤复方颗粒剂。

实施例5：

按以下方法制备苓桂术甘汤复方颗粒：

称取茯苓12g、桂枝9g、白术9g和炙甘草6g；

将桂枝和白术分别用水蒸气进行蒸馏，得到桂枝、白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入8倍量的超纯水进行提取，提取时间为每次1.5小时，提取3次；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

喷入所述桂枝挥发油、白术挥发油，得苓桂术甘汤复方颗粒。

实施例6：

按以下方法制备苓桂术甘汤复方颗粒：

称取茯苓12g、桂枝9g、白术9g和炙甘草6g；

将桂枝和白术分别用水蒸气进行蒸馏，得到桂枝、白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入12倍量的超纯水进行提取，提取时间为每次2小时，提取1次；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

喷入所述桂枝挥发油、白术挥发油，得苓桂术甘汤复方颗粒。

实施例7：

按以下方法制备苓桂术甘汤复方颗粒：

称取茯苓12g、桂枝9g、白术9g和炙甘草6g；

将桂枝和白术分别用水蒸气进行蒸馏，得到桂枝、白术挥发油成分；

将桂枝和白术残渣加入茯苓、炙甘草，加入12倍量的超纯水进行提取，提取时间为每次1小时，提取2次；

将提取物进行冷冻干燥得苓桂术甘汤冻干粉；

喷入所述桂枝挥发油、白术挥发油，得苓桂术甘汤复方颗粒。

(二)苓桂术甘汤复方颗粒的工艺指标含量测定：

以甘草苷、桂皮酸、桂皮醛、甘草酸、白术内酯iii、干浸膏得率为工艺指标，对采用本发明方法制得的苓桂术甘汤复方颗粒剂的指标含量进行测定。

所采用测定设备包括：watersacquityuplch-class超高效液相色谱系统(美国waters公司)，kq3200db型超声清洗器(江苏昆山超声仪器有限公司)，bp211d型电子天平(德国sartorius公司)。

所采用测定试剂包括：色谱纯甲醇、色谱纯乙腈、色谱纯磷酸。

对照品标准曲线的制备：

精密称取甘草苷、桂皮酸、桂皮醛、甘草酸及白术内酯ⅲ对照品适量，分别置于10ml的棕色量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，得对照品储备液；

再依次精密吸取上述对照品储备液一定量，置于同一10ml的棕色量瓶中，加入甲醇定容至刻度，摇匀，配制成每1ml分别含甘草苷、桂皮酸、桂皮醛、甘草酸、白术内酯ⅲ47.06，2.75，159.80，34.32，3.61μg的混合对照品溶液，经0.45μm微孔滤膜滤过。

精密吸取混合对照品溶液0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8μl，注入液相色谱仪中，测定甘草苷、桂皮酸、桂皮醛、甘草酸及白术内酯ⅲ的峰面积，以峰面积为纵坐标(y)，混合对照品的进样质量为横坐标(x)，绘制标准曲线，计算回归方程。具体为：线性回归方程为y＝7896x-12369，r＝0.9997，结果表明，甘草苷进样量在9.41-376.48μg呈良好线性关系；线性回归方程为y＝22045x-4220，r＝0.9992，结果表明，桂皮酸进样量在0.55-22.00μg呈良好线性关系；线性回归方程为y＝1699x-14184，r＝0.9997，结果表明，桂皮醛进样量在31.96-1278.40μg呈良好线性关系；线性回归方程为y＝1787x-961，r＝0.9998，结果表明，甘草酸进样量在6.86-274.56μg呈良好线性关系；线性回归方程为y＝17267x-2615，r＝0.9993，结果表明，白术内酯ⅲ进样量在0.72-28.88μg呈良好线性关系。

色谱条件：色谱柱为watersacquityuplcbehc18柱(100mm×2.1mm，1.7μm)；流动相为乙腈-0.05％磷酸水溶液，梯度洗脱:0-8min，5％-32％乙腈；8-17min，32％-95％乙腈；17-20min，95％-5％乙腈；体积流量0.2ml/min；柱温30℃；检测波长227nm。

取上述实施例5方法制备得到的苓桂术甘颗粒为测试品，通过上述超高效液相色谱进行分析。对照品的分析图谱如图1所示，其中在保留时间为7.822分钟、11.520分钟、12.185分钟、12.645分钟、14.619分钟处的峰分别为：1为甘草苷、2为桂皮酸、3为桂皮醛、4为甘草酸、5为白术内酯iii对应的峰。测试品的分析图谱如图2所示，对应对照品分析图谱各工艺指标的保留时间，图中7.810分钟处1为甘草苷对应的峰、11.514分钟处2为桂皮酸对应的峰、12.180分钟处3为桂皮醛对应的峰、12.645分钟处4为甘草酸对应的峰、14.614分钟处5为白术内酯iii对应的峰。对测试品进行3次分析验证，得到甘草苷、桂皮酸、桂皮醛、甘草酸、白术内酯ⅲ、浸出物提取量的平均含量分别为1.09mg/g、0.32mg/g、6.58mg/g、1.35mg/g、0.0059mg/g、257.24mg/g，且相对误差均小于5％。通过测试数据可见通过本发明提取工艺获得的苓桂术甘复方颗粒产品和苓桂术甘复方颗粒剂产品能够保留较好的药物活性，并且产品质量稳定。

(三)苓桂术甘汤复方颗粒剂的性质测定：

休止角测定：

以实施例1方法制备得到的苓桂术甘汤复方颗粒剂产品为测试品，进行休止角测定，得到颗粒剂产品休止角θ<30℃。休止角数据显示该颗粒剂的流动性良好，达到医药颗粒剂产品要求。休止角的测定方法可采用本领域技术人员所知晓的任一方法，如注入法、排除法、倾斜法等进行测定。

溶化性检查：

以实施例1方法制备得到的苓桂术甘汤复方颗粒剂产品为测试品，取9克颗粒剂，所述9克颗粒剂相当于包装成一袋的颗粒剂的量，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，可溶颗粒全部溶化。

需要说明的是，本说明书中所使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，而非意在对本发明进行限制。除非上下文另外明确指出，否则如本文中所使用的单数形式的“一”、“一个”和“该”也意在包括复数形式。术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

本领域技术人员应该理解的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的技术人员可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明权利要求书的范围。