本发明涉及一种治疗脑缺血的药物丁苯酞的制剂及其制备方法，具体的涉及一种丁苯酞硬胶囊及其制备方法。
背景技术
丁苯酞是一种治疗脑缺血类疾病的药物，它是芹菜及其籽中的主要活性成分，具有强烈特殊气味。丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积；改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。本品可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮no和pgi2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制而产生上述药效作用。
丁苯酞为油状物，已上市的剂型包括注射液和软胶囊。其中注射液起效迅速，是缺血性脑卒中急救中常用的药物，但在脑梗恢复期注射给药有很多不便，用药受到局限。丁苯酞软胶囊剂作为口服给药形式，弥补了恢复期用药的需求。但该品种在上市后临床应用过程中，逐渐暴露出软胶囊囊材与内容物药物相容性的问题，第一，软胶囊壳含水分比例和氧透过率较高，软胶囊中明胶易与药物发生交联，导致药物降解，含量下降，有关物质升高，贮存过程中给患者使用带来风险；第二，软胶囊胶皮易失水老化，导致产品崩解不合格，影响产品质量和药效正常发挥，导致贻误病情，第三，软胶囊采用明胶材质，为动物组织提取物，在伊斯兰教国家难以开展应用，不能使更多患者受益。
2017年丁苯酞软胶囊的国内市场销售金额已达12亿，在脑血管卒中患者恢复阶段的治疗中具有不可替代的临床价值。然而软胶囊上述制剂学问题难以解决，制约丁苯酞的临床应用，使得更多药物研发人员将目光投向其他口服固体剂型开发上。2013年，石药集团恩必普药业有限公司申请的发明专利201310709855.7，采用明胶胶囊或羟丙甲纤维素胶囊制备丁苯酞液体硬胶囊，对于明胶硬胶囊而言，由于明胶材质没有改变，明胶易导致交联化的问题并没有解决，而目前丁苯酞的工艺在闭环前存在一定量的醛类杂质，可与明胶发生交联，丁苯酞本身为油状液体，与固体相比其高流动性的性质又增加了交联化的程度，因此，制成明胶硬胶囊与明胶软胶囊相比，在放置过程中崩解和有关物质水平并无明显改善；对于羟丙甲纤维素硬胶囊而言，经试验对比，该材质气体透过性明显优于明胶胶囊，导致放置过程中药物易被氧化，有关物质升高，因此丁苯酞等易氧化的药物不适于制成羟丙甲纤维素硬胶囊。
另外，上述现有技术中，丁苯酞硬胶囊的技术均未考虑封口，但液体药物制成硬胶囊容易出现漏液，因硬胶囊套合处气流通透性高导致稳定性差，有关物质增加的问题，因此需要采用封口技术，弥补普通硬胶囊用于盛装液体药物的不足。
因此，丁苯酞为液体形态的药物，可选的口服固体剂型较少，现有的硬胶囊剂型，仍存在一定缺陷，现有技术仍需要一种放置过程中质量更稳定，药效发挥更平稳的丁苯酞口服新剂型。
技术实现要素：
针对以上技术背景，本发明的目的是提供一种工艺简单易行，放置过程质量稳定，药效发挥平稳的丁苯酞硬胶囊。
本发明采用如下技术方案：
一种丁苯酞硬胶囊，其包括油状内容物和包裹油状内容物的硬胶囊壳，其中所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~40%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为60%~85%的油性基质，所述硬胶囊壳由套合在一起的囊体和囊帽以及环形封口膜组成。
进一步地，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述丁苯酞为消旋体、左旋体或右旋体。
优选地，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~30%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为70%~85%的油性基质。
优选的，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述油性基质选自豆油、花生油、玉米油、麻油或橄榄油。
优选的，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述囊体和囊帽的材质为羟丙基淀粉。
进一步优选的，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述羟丙基淀粉的取代度为1.5~2%。
优选的，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述封口膜的材质为丙烯酸树脂。
进一步优选的，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述丙烯酸树脂为优特奇l100或优特奇s100。
本发明的另一目的在于提供一种丁苯酞硬胶囊的制备方法。
本发明所述的丁苯酞硬胶囊的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：
（1）将丁苯酞与油性基质按比例混合，搅拌均匀，制成混合油；
（2）将步骤（1）所述的混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳的囊体中，套合囊帽，制成装有油状内容物的硬胶囊；
（3）将封口膜所用的封口材料溶解于有机溶剂中，制成封口材料溶液；
（4）用封口材料溶液在上述装有油状内容物的硬胶囊的囊体和囊帽的套合处环形喷涂，干燥，形成封口膜，即得。
进一步优选的，本发明所述的丁苯酞硬胶囊的制备方法，其中，所述有机溶剂为乙醇体积百分含量为80%~85%的水溶液。
本发明采用灌装液体的封口硬胶囊制剂形式，对比现有的软胶囊制剂以及普通硬胶囊制剂，有以下实质性的进步：
1、软胶囊缺点：
（1）软胶囊工艺复杂，囊材和软胶囊为一体成型，工艺控制难度大；干燥过程等工艺周期长，长达数天之久。
（2）软胶囊囊壳水分含量远高于硬胶囊壳，长期放置，囊壳中水分会向内容物迁移，导致囊壳变硬、变脆，崩解延迟；同时，高水分囊材通透性较高，还会导致药物向软胶囊壳的迁移，使药物与外界接触增加，降解性增加，导致药物含量降低以及测定难度增加等问题，难以有效控制产品质量。
2、硬胶囊与软胶囊相比的优势：
（1）硬胶囊制剂生产过程中，硬胶囊为成品辅料，不需与丁苯酞硬胶囊制剂同时制备一体成型，工艺更为简单。
（2）硬胶囊壳为已制备的囊壳，本身不含或较少含增塑剂，水份含量低，囊壳渗透性较低，使得液体硬胶囊剂对湿、氧敏感药物的稳定性增加。
3、现有丁苯酞硬胶囊缺点：
（1）没有进行封口：
现有丁苯酞硬胶囊没有进行封口，在其胶囊体和胶囊帽套合处存在缝隙，用于包裹液体药物时，长期放置存在漏液现象。由于没有封口，其胶囊体和胶囊帽套合处气体透过性高，导致丁苯酞容易发生降解。
（2）明胶硬胶囊仍存在交联现象：
虽然部分现有技术指出丁苯酞制成明胶硬胶囊对其稳定性有提高作用，但实际上，由于明胶本身易发生交联化，如果药物中含有特殊基团，则交联化加剧，而丁苯酞属于液体状药物，其流动性导致与明胶胶囊交联化程度明显高于固体粉末状药物，同时丁苯酞工艺杂质中又包含导致交联化的杂质，因此，通过试验发现，明胶硬胶囊虽优于软胶囊，但仍不能明显改善丁苯酞稳定性，不适宜作为丁苯酞囊材。
（3）羟丙甲纤维素硬胶囊通透性较高，密封性差：
羟丙甲纤维素硬胶囊是较为新型的硬胶囊，目前产业应用较少，其优点是来源于植物材料，杂质较少，但与丁苯酞匹配制备硬胶囊，发现其高通透性导致药物易降解，即使采用封口也不能改善，实际产业化需要逐粒单独包装，并采用气密性最好的双铝等包材，大大增加了质量风险和包装成本。
4、本发明羟丙基淀粉硬胶囊的优势：
现有硬胶囊的囊材，可选择的包括明胶硬胶囊、羟丙甲纤维素硬胶囊、羟丙基淀粉硬胶囊、普鲁兰多糖胶囊和海藻多糖胶囊等。经初步试验对比，普鲁兰多糖胶囊和海藻多糖胶囊韧性较差，由于液体胶囊较固体胶囊质量更重，易受外力而破裂，次品率高。因此不宜采用。
本发明采用的羟丙基淀粉硬胶囊，与丁苯酞相容性好，放置过程未出现明胶等存在的交联现象，其材质密封性好，不宜导致药物降解，由于采用先进的液体硬胶囊封口技术，使其较普通胶囊具有更好的密封性，放置灌装了挥发油的液体不会渗漏。这样有效的克服了丁苯酞和植物油的挥发，延长了贮存时间，隔绝了空气的氧化，避免了丁苯酞降解变质。也能减少挥发性成分损失以及减小药物挥发气味给患者带来的困扰。同时，药物崩解达到较为理想，与软胶囊相比基本相当。
本发明考察了不同封口膜与羟丙基淀粉囊壳的贴合性和相容性，确保封口膜无变形、破裂、开缝等问题，另外对封口工艺进行了考察，解决了部分有机溶剂导致囊材变性的问题。
其生产工艺简单，过程易于控制，生产成本低，原材料易得，适宜产业化推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，以下实施例仅作为对本发明的解释说明，并不构成对本发明的限制。
实施例1~4
处方：
制法：
（1）按上表处方及配比分别称量丁苯酞与油性基质，混合，搅拌均匀，制成混合油备用；
（2）取市售羟丙基淀粉（取代度1.8%）材质的硬胶囊壳，将步骤（1）所述的混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳的囊体中，套合囊帽，通过调节设备调整装量，制成装有油状内容物的硬胶囊1000个；
（3）将优特奇l100溶解于85%的乙醇水溶液中，制成封口材料溶液；
（4）用封口材料溶液在上述装有油状内容物的硬胶囊的囊体和囊帽的套合处环形喷涂，干燥，形成封口膜，即得。
实施例5~8
处方：与实施例2相同。
制法：除以下因素变化外，其他与实施例2制法相同。
对比例1~6
处方配比：
对比例1~2制法：
按照cn200310119336.1实施例1的制备方法进行操作，制备对比例1、2的丁苯酞软胶囊样品。
对比例3~4制法：
（1）按上表处方及配比分别称量丁苯酞与油性基质，混合，搅拌均匀，制成混合油备用；
（2）取市售明胶空心硬胶囊，将步骤（1）所述的混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳的囊体中，套合囊帽，通过调节设备调整装量，制成装有油状内容物的硬胶囊1000个；
（3）将优特奇l100溶解于85%的乙醇水溶液中，制成封口材料溶液；
（4）用封口材料溶液在上述装有油状内容物的硬胶囊的囊体和囊帽的套合处环形喷涂，干燥，形成封口膜，即得。
对比例5~6制法：
所使用的明胶空心硬胶囊壳换为羟丙甲纤维素胶囊，其他操作均与对比例3~4制法相同。
对比例7~10
处方配比：
对比例7~8制法：
（1）按上表处方及配比分别称量丁苯酞与油性基质，混合，搅拌均匀，制成混合油备用；
（2）取市售明胶空心硬胶囊，将步骤（1）所述的混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳的囊体中，套合囊帽，通过调节设备调整装量，制成装有油状内容物的硬胶囊1000个，即得。
对比例9制法：
所使用的明胶空心硬胶囊壳换为市售羟丙甲纤维素胶囊，其他操作均与对比例7~8制法相同。
对比例10制法：
所使用的明胶空心硬胶囊壳换为本发明羟丙基淀粉胶囊，其他操作均与对比例7~8制法相同。
对比例11~14
处方及制法：
注：上述实施例1~8及对比例1~14均采用同批丁苯酞原料制备。
实施例9
对实施例1~8制得的丁苯酞硬胶囊以及市售丁苯酞软胶囊同时进行加速稳定性试验，结果如下：
实施例9-1外观比较
表1实施例1-2、对比例1、3、7试制样品和市售丁苯酞软胶囊的加速稳定性试验外观检测结果
实施例9-2崩解时间比较
按照中国药典2015年版四部通则0921崩解时限检查法胶囊剂下的方法进行测定：
表2实施例1-8、对比例1~6样品和市售丁苯酞软胶囊的加速稳定性试验崩解检测结果
实施例9-3有关物质对比
表3实施例1-8、对比例1~7、9样品和市售丁苯酞软胶囊的加速稳定性试验有关物质检测结果
实施例10脆碎度对比
取空心胶囊50粒，置于表面皿中，放入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，25℃下恒温24h，取出后立即分别逐粒放入直立在木板（厚度2cm）上的玻璃管（内径24mm，肠胃200mm）内，将圆柱形砝码（20g）从玻璃管口处自由落下，观察胶囊是否破裂，记录破裂胶囊数量。
表4实施例1、2、6-8、对比例3、5、7、11、13试制样品加速稳定性脆碎度考察结果
从以上试验结果可知，本发明的丁苯酞硬胶囊在加速试验期内，外观无明显变化，而市售丁苯酞软胶囊囊壳存在失水变硬，失去光泽，弹性变差等外观变化。同样，明胶硬胶囊也存在一定程度的变化。
从崩解时限检查结果可以看出，软胶囊放置过程中崩解变差，说明囊材性状变化影响了药物崩解，进而影响药物在体内的释放和吸收，同样，明胶硬胶囊放置过程有关物质也增长明显。而本发明硬胶囊放置过程中崩解数据平稳，说明产品稳定，不会对吸收释放有不良影响。
从有关物质方面可以看出，本发明丁苯酞硬胶囊在加速稳定性试验期内稳定，有关物质没有明显增加，总杂能够控制在1.0%以内，含量无明显下降，而市售软胶囊含量有一定程度下降，有关物质明显增加，明胶硬胶囊放置过程中有关物质也明显增长。另外，硬胶囊不封口，无论是羟丙基淀粉、明胶还是羟丙甲纤维素材质的胶囊，都发生有关物质升高的现象。
从脆碎度的比较可知，明胶胶囊随着放置时间延长，胶囊变脆易破裂。而羟丙甲纤维素胶囊、海藻多糖胶囊和普鲁士多糖胶囊，脆度较大，不适宜制成丁苯酞液体胶囊。
以上仅为本发明的较佳实施方式，而非其可实施方式的穷举，本领域技术人员在本发明精神的原则下所做出的任何不具有创造性的改进，如将本发明所述脑多肽组合物加入食品原料中采用现有技术制备的其他食品，均应认为在本发明的保护范围内。