丁苯酞或其衍生在制备治疗或预防脑震荡的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物用途领域，具体设及一种下苯献或其衍生在制备治疗或预防意外 事故引发的脑震荡的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 脑震荡是指头部遭受外力打击后，即刻发生短暂的脑功能障碍。病理改变无明显 变化，发生机理至今仍有许多争论。临床表现为短暂性昏迷、近事遗忘W及头痛、恶屯、和呕 吐等症状，神经系统检查无阳性体征发现。
[0003] 大多数脑震荡表现出为一过性神经功能改变，但是如果不及时有效的治疗，反复、 长期脑震荡，其脑组织的病理变化尤为显著，可引起严重的后遗症，存在一些因脑震荡死亡 的病例和拳击手反复受到脑部撞击后发生慢性脑萎缩甚至一些严重的神经系统疾病；职业 拳师发生慢性脑萎缩损害甚至痴呆，W及业余拳击者亦有脑功能轻度障碍。
[0004] 脑震荡致伤机制目前尚不明确，现有的各种学说都不能全面解释所有与脑震荡有 关的问题。对脑震荡所表现的伤后短暂性意识障碍有多种不同的解释，可能与暴力所致的 脑血液循环障碍、脑室系统内脑脊液冲击、脑中间神经元受损及脑细胞生理代谢素乱所致 的异常放电等因素有关。
[0005] 脑震荡大多数是由于意外事故引发的，事故发生前，病人的脑组织各项正常，突然 的外力使得脑组织出现的病理变化；引发脑震荡的意外事故可能为：交通事故容易引发脑 震荡；打架斗殴中容易引发脑震荡；拳击手在搏斗过程中容易引发脑震荡；战场上战斗过 程中容易引发脑震荡等等。
[0006] 下苯献（3-11-扣切1抑曰地11(16,ΝΒ巧其化学名称为3-正下苯献，商品名恩必普 (ΝΒ巧，又名芹菜甲素，是从芹菜巧中分离出来的一种有效成分，其分子式：Cl化4〇2,分子量： 190. 24,结构式如下：
[0007] 下苯献是继青葛素、双环醇之后世界承认的第Ξ个中国原创的新化学是实体药 物，具有多种治疗作用，关于下苯献的治疗作用，现有技术公开如下： 中国专利CN93117148. 2公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引 起的疾病的药中的应用。
[0008] 中国专利CN98125618.X公开了下苯献在制备抗血栓形成及抗血小板凝集药物中 的应用。
[0009] 中国专利CN03137457. 3公开了左旋正下苯献的预防和治疗痴呆的用途。
[0010] 中国专利CN200410001748.X公开了左旋下苯献在制备预防和治疗脑缺血疾病药 物中的应用。
[0011] 中国专利CN200710139470. 6公开了下苯献在制备治疗线粒体病药物中的应用。
[0012] 中国专利CN201010033365. 6公开了下苯献及其衍生物在制备治疗帕金森病的药 物中的应用。
[0013] 中国专利CN201010289987.5公开了下苯献及其衍生物在制备预防和治疗ALS的 药物中的应用。
[0014] 中国专利CN201010521843. 8公开了下苯献或其衍生物在制备促进血管生成的药 物中的应用。
[0015] 中国专利CN201010541274. 3公开了左旋下苯献在制备预防和治疗脑梗塞的药物 中的应用。
[0016] 现有技术对下苯献的研究多集中在屯、脑血管病领域，已证明下苯献在屯、血管、血 液与平滑肌等方面有明显的药理活性，下苯献可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理 环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用。但是下苯献在治疗脑震荡方面的研究在国内外 尚未见报道。
【发明内容】
[0017] 发明人长期从事下苯献制剂及治疗作用的研究，在研究中发现了下苯献或其衍生 物在脑震荡的治疗或预防中效果显著。
[0018] 因此，本发明的主要目的在于提供下苯献或其衍生物对脑震荡的治疗作用。
[0019] 本发明的主要目的还在于提供含有下苯献或其衍生物的组合物对脑震荡的治疗 作用。
[0020] 本发明的技术方案为下苯献或其衍生物在制备治疗或预防脑震荡药物中的应用； 含有下苯献或其衍生物的组合物在制备治疗或预防脑震荡药物中的应用。
[0021] 所述的下苯献为消旋下苯献、左旋下苯献。
[0022] 所述下苯献衍生物为下苯献的代谢产物，即3- (3'-径基）-下苯献和3-径 基-3-下苯献；下苯献的开环产物即2- (α-径基戊基）苯甲酸。
[0023] 3- (3' -?基）-下苯献
3-径基-3-下苯献
进一步地，所述下苯献衍生物为在体内代谢为下苯献、3- (3'-径基）-下苯献、3-径 基-3-下苯献、2- (α-径基戊基）苯甲酸的化合物。
[0024]进一步的，所述的下苯献衍生物为消旋体、左旋体、右旋体。
[002引进一步地，所述的下苯献衍生物为NO供体型下苯献衍生物(结构式如式I所示）
其中A为C2~Cs烷基、C2~Cs締控基、C2~Cs烘控基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂 环；所述取代苯基被1个或多个选自于径基、Cl~Ce烷基、C1~Ce烷氧基、-CH=C肥00 (邸2)。， n=2~6取代的苯基，各取代基可W相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳 香环，所述杂原子独立的选自0、S或N;所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于Cl~Ce 烷基、Cl~Q烷氧基或面素取化各取代基可W相同或不同； R为二甲胺、二乙胺、化咯、赃晚、吗嘟、赃嗦、N-甲基赃嗦、N-乙基赃嗦、N-异丙基赃嗦、N-苯基赃嗦、N-苄基赃嗦或N-叔下氧幾基赃嗦。
[0026]作为优选，R为吗嘟基；A巧
，n=3,所述衍生物为
[2- (1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締 基]}苯醋。
[0027]作为优选，R为赃晚基；A为
，n=3,所述衍生物为 [2- (1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締 基]}苯醋。
[0028] 作为优选，R为二乙胺基；A为
n=3,所述衍生物 为巧-(1-二乙胺基乙酷氧化戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基化 締基]}苯醋。
[0029] 作为优选，R为二乙胺基；A为
n=3,所述衍生物为
[2- (1-二乙胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋。
[0030] 作为优选，R为吗嘟基；A为
n=3,所述衍生物为
[2- (1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋。
[0031] 作为优选，R为二乙胺基；A为C4烷基，所述衍生物为巧-(1-二乙胺基乙酷氧） 正戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0032] 作为优选，R为吗嘟基；A为C4烷基，所述衍生物为巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊 基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0033] 作为优选，R为赃晚基；A为C4烷基时，所述衍生物为巧-(1-赃晚基乙酷氧）正 戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0034] 作为优选，R为二乙胺基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物为 巧-(1-二乙胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[0035] 作为优选，R为赃晚基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物即为 巧-(1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[0036] 作为优选，R为吗嘟基；A为苯环上间位取代基为C2烷基，所述衍生物即为 巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[0037] 作为优选，所述衍生物包括巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲 氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、巧-(1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲 酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、巧-(1-二乙胺基乙酷氧） 正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、[2- (1-二乙 胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋、巧-(1-吗嘟基 乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋、巧-(1-二乙胺基乙 酷氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)下醋、[2- (1-吗嘟基乙酷氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝 氧）下醋、[2- (1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋、[2- (1-二乙胺基乙 酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋、巧-(1-赃晚基乙酷氧）正戊基]苯甲 酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋、巧-(1-吗嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙 基）]苯醋。
[003引进一步地，所述的下苯献衍生物为3- (3'-径基）-下苯献醋及盐。
[0039] 所述3- (3'-径基）-下苯献醋及盐优选为： 3- (3'-甘氨酸醋）-下苯献或其盐酸盐：
[0040] 进一步地，所述衍生物为2- (α-径基戊基）苯甲酸盐，结构式如式II所示：
II 其中，Μ为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n=l或n=2。
[0041] 作为优选，2-(〇-径基戊基）苯甲酸盐中所述Μ为钟离子、钢离子、裡离子、巧离 子、儀离子或锋离子、Ν，Ν-二苄基乙二胺。
[0042] 所述的含有下苯献或其衍生物的组合物，包括但不限于下苯献或其衍生物与丹参 的组合物、下苯献或其衍生物与冰片的组合物、二氧化铁纳米化的下苯献组合物。
[0043] 所述的下苯献或其衍生物与丹参的组合物，其比例可W为任意比例，优