一种含有丁苯酞药物制剂组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物用途领域，具体涉及一种含有丁苯酞或其衍生物的制剂及其在制 备治疗或预防梅尼埃病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 梅尼埃病，又称美尼尔综合症，是临床上较为常见的一种内耳疾病，以膜迷路积水 为基本病理改变，典型的临床表现为旋转性眩晕、感音神经性听力损失、耳鸣和耳胀满感， 发作时可伴有恶心、呕吐、出汗等植物神经症状，该病较为常见，多发生于30~50岁的中、 青年人，儿童少见。男女发病无明显差别。双耳患病者占10%~50%。
[0003] 梅尼埃病的病因目前仍不明确。1938年Hallpike和Cairns报告本病的主要病理 变化为膜迷路积水，目前这一发现得到了许多学者的证实。然而膜迷路积水是如何产生的 却难以解释清楚。
[0004] 由于梅尼埃病病因及发病机制不明，目前尚无使本病痊愈的治疗方法。目前多采 用调节自主神经功能、改善内耳微循环、解除迷路积水为主的药物治疗及手术治疗。
[0005] 丁苯酞（3-n-butylpHathlide，NBP)其化学名称为3-正丁苯酞，商品名恩必普 (NBP)，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，丁苯酞是一种油状液体，不 溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即 左旋丁苯酞（l _3-n-butylpHthalide)和右旋丁苯酞（d-3-n-butylpHthalide)。其分子式： C12H14O2，分子量：190. 24,结构式如下：
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[0006] 丁苯酞是继青蒿素、双环醇之后世界承认的第三个中国原创的新化学是实体药 物，具有多种治疗作用，丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量 和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后 脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618. X、03137457. 3、 200310100222. 2和200410001748. X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左 旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
[0007] 临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对血管神经性头痛、高 血压、动脉硬化引起的慢性头痛、卒中头闷头痛等脑血管疾病的症状也有良好的预防和治 疗作用，后期开发的左旋丁苯酞也有类似医疗作用。
[0008] 目前，丁苯酞的上市产品有软胶囊和注射液两个剂型，其中软胶囊剂为口服制剂， 虽然该剂型可掩盖药物的特殊香味，但不能达到快速释药、迅速达到治疗效果的目的；其中 注射液采用环糊精包合技术，虽然解决了软胶囊剂不能快速释药的问题，但由于体积大，只 能进行静脉注射或滴注，仍不能很好的满足临床用药需求。
[0009] 由于丁苯酞的理化性质导致其难于制剂，现有技术中已公开的丁苯酞的液体制剂 研究情况如下： 中国专利02123000. 5,发明名称为"丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方 法和用途"，公开了用环糊精或环糊精衍生物包合丁苯酞来提高丁苯酞水溶性，二者的分子 摩尔比为1:1-10的技术方案。
[0010] 中国专利200310119336. 1，发明名称为"丁苯酞软胶囊及其制备工艺"，公开了将 丁苯酞用植物油作为稀释剂制成软胶囊内容物，二者的重量比为1:0-10的技术方案。
[0011] 中国专利200410075068. 2,发明名称为"丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法 和应用"，公开了由于丁苯酞和乳化剂构成的丁苯酞自乳化体系，丁苯酞的重量百分比为 1%-65%，乳化剂的重量百分比为1%-65%，，以及进一步加入赋形剂后制得的各种自乳化释药 体系的依托剂型的技术方案。
[0012] 中国专利200510136358. 8,发明名称为"丁苯酞滴丸及其制备方法"，公开了处方 为丁苯酞：基质：分散剂：包衣材料=5-30% :60-85% :2-15% :1-4%的丁苯酞滴丸技术方案。
[0013] 中国专利200510102355. 2,发明名称为"丁苯酞静脉乳剂及其应用"，公开了处方 为：丁苯酞或其衍生物有效成分〇. 01-50% ;辅料50%-99. 99%，其中辅料包含油相0-50%、水 相50-98%、乳化剂0. 01-50%、稳定剂0-50%、渗透压调节剂0-10%的技术方案。
[0014] 中国专利200610081440. X，发明名称为"注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法"，公 开了含有丁苯酞，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括非水溶剂、增溶剂、助溶 剂、抗氧化剂和稳定剂的技术方案。
[0015] 中国专利200610012342.0，发明名称为"含η-丁基苯酞的注射乳剂药物及 其制备方法"，公开了 η-丁基苯酞：油：表面活性剂：等渗调节剂：水=1:1-100:1-5-: 1-20:50-700的技术方案。
[0016] 中国专利201110111024. 0,发明名称为"一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶 剂及其制备方法"，公开了油相(含丁苯酞）1-5份、乳化剂1-5份、助乳化剂0. 1-1份、纯化 水1. 5-15份、透皮促进剂0. 003-0. 5份的技术方案。
[0017] 经检索得知，一些急性疾病需迅速解除病症，一般来说肌肉注射或静脉给药是急 救的首选方法，但肌肉注射或静脉注射可以引起注射部位疼痛及刺激，需要有专业医护人 员操作，还需要注射用品等，应用上受到一定的医疗限制，不适于院外发病的患者。而耳道 给药具有以下优点：（1)速效；（2)使用方便，患者依从性好，适用于口服不能的患者；（3) 生物利用度高，副作用小，与口服给药相比耳道给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，避 免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应，很少量的药物即达到较高的血药浓度。
[0018] 滴耳剂系指专供滴入耳道内使用的液体制剂，以水、植物油等为溶剂，常制成溶液 剂，但也有制成混悬剂、乳剂使用的。耳是人体的重要器官，虽然体积小，但是耳朵皮下的毛 细血管密密麻麻，阡陌交错，形成丰富的血管丛，丁苯酞具有改善血管微循环的作用，因此， 开发丁苯酞的滴耳剂，可以最大程度的发挥丁苯酞疗效与作用，提高丁苯酞的临床应用范 围。
[0019] 综上所述，现有技术对丁苯酞制剂的研究尚不能满足临床使用的需求，临床上迫 切需要一种快速起效、体积小、使用方便、制备工艺简单的药物制剂，现有技术也未公开丁 苯酞制备滴耳剂的技术方案。
【发明内容】
[0020] 发明人长期从事丁苯酞制剂及治疗作用的研究，在研究中意外发现了丁苯酞或其 衍生物在梅尼埃病的治疗或预防中效果显著。
[0021] 发明人发现：耳部有丰富的血管，丁苯酞具有改善血管微循环，重构微血管的作 用，能够对机体微循环进行改善，使耳部毛细血管的通透性增强，对细胞外液的吸收起到积 极的促进作用，使内耳淋巴水肿程度减轻或彻底消除；同时，丁苯酞可以充分抑制血小板聚 集，使血小板黏附率及红细胞黏附性明显降低，进一步对血液黏滞性及凝固性做出积极调 整，增加患者的脑血流量和内耳前庭耳蜗血流量明显，使膜迷路的积水量明显减少，从而改 善内耳的循环系统功能。从源头上治疗梅尼埃病，使眩晕、恶心、耳鸣、耳聋等症状明显减轻 甚至消失。
[0022] 本发明的另一目的在于提供一种丁苯酞的滴耳剂，使其能够应用临床，预防及治 疗梅尼埃病。
[0023] 本发明的丁苯酞滴耳剂技术方案为： 丁苯酞滴耳剂包含丁苯酞、冰片、油相、水相、乳化剂、渗透压调节剂及pH调节剂，其中 各组份的重量比为：丁苯酞5~20 %，冰片1~10%，油相0~20%，水相0~75%，乳化剂 5~40%，渗透压调节剂10~20%，pH调节剂1~5%。
[0024] 其中： 所述丁苯酞为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
[0025] 上述技术方案优选为丁苯酞10~20 %，冰片1~5%，油相10~20%，水相40~ 50%，乳化剂10~20%，渗透压调节剂15~20%，pH调节剂1~3. 5%。
[0026] 所述的冰片的选择：冰片，又名龙脑，中国药典2010版收录了天然冰片、艾片、合 成冰片三种，在本发明中应用的冰片可以为天然冰片、艾片、合成冰片等，优选天然冰片、艾 片及纯度> 98%的合成冰片。
[0027] 所述油相的选择：油相