一种丁苯酞药物复合物及其制备方法和缓释制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及下苯献药物制剂及其制备方法，具体地说是一种下苯献药物复合物及 其制备方法和缓释制剂。
【背景技术】
[0002] 下苯献（3-n-bu^bhthalide，简称ΝΒ巧，全名3-下基-1 (Η)-异苯并巧喃酬，又 名芹菜甲素，是从芹菜巧中提取出来的消旋体，也可人工合成。下苯献为淡黄色的澄明油状 液体，有芹菜香气，挥发性强，在甲醇中极易溶解，在乙醇、乙酸和氯仿中易溶，不溶于水。其 分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋下苯献和右旋下苯献。药 效学研究表明，下苯献可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺 血区微循环，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水 月中，改善脑能量代谢和脑缺血的微循环和血流量，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的 作用，临床上主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。
[0003] 目前，已上市下苯献的剂型主要有软胶囊和注射液，其中注射液虽然克服了口服 剂型存在的首过效应问题，改善了起效速度，但是注射液的制备工艺复杂，关键控制点多， 而且注射液剂型患者顺应性差。而口服剂型只有下苯献软胶囊一种，其剂型较为单一，而 且由于下苯献是油状液体，软胶囊所用辅料多为液体，制备工艺较复杂，在制剂过程中胶 液、药液的溫度、滴头的大小、滴制速度等因素都会影响软胶囊的质量，且辅料中的油脂很 容易氧化变质，因此对软胶囊的包装和储存对湿度、溫度要求较高，其制剂成本相对较高。 当然，行业内也有将其研制为下苯献固体口服制剂，如CN02123000. 5中公开了下苯献环糊 精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，该技术应用环糊精或环糊精衍生物对下苯 献进行包合后，可制备固体剂型或液体剂型。该专利采用环糊精包合工艺解决了油状挥发 性下苯献药物难W粉末化W及溶解度小的难题，但下苯献经环糊精或环糊精衍生物包合 后，难于干燥，且干燥后需经冷藏、过滤及低溫烘干等多道工序，操作复杂，生产工艺较长； 而且包合物制备过程中所使用环糊精的用量相对较大，包合物中下苯献的含量较低。如 CN103417514A公开了一种微囊化的下苯献药物复合物及其制备方法和用途，该技术利用天 然的或合成的高分子材料作为囊材或载体材料将下苯献包裹成微型囊，通过微囊化过程， 使下苯献粉末化，可用于制备多种剂型；但是采用的复凝聚、乳化法等均设及到多种仪器设 备及干燥，过滤及低溫烘干等多道工序，操作复杂，生产周期长，药物含量难W控制。又如 CN101342152B报道了一种下苯献片，是由下苯献固体粉末与其他片剂可药用辅料组成，下 苯献固体粉末，按重量百分比计，由9~30%下苯献、0. 01~1. 2%乳化剂、70~90%环糊 精或环糊精衍生物组成，下苯献、乳化剂、环糊精或环糊精衍生物组成之和等于100%，其中 乳化剂为泊洛沙姆。该发明制得的片剂成型好，产品质量稳定、溶出度高；但是存在成分复 杂，难于干燥，生产工艺相对较长，所使用环糊精的用量大，下苯献的载药量含量较低，运也 正是运些固体剂型无法广泛投入临床使用的问题所在。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一种下苯献药物复合物及其制备方法和缓释制剂，W解决 现有的下苯献固体剂型成分复杂、载药量小、药物稳定性较差W及制备工艺繁琐复杂、耗时 较长的问题。 阳〇化]本发明的目的是通过W下技术方案实现的：一种下苯献药物复合物，含有下苯献 和二氧化娃，所述下苯献和二氧化娃的质量比为0. 1-4:1。
[0006] 本发明中所述下苯献和二氧化娃的质量比优选为0. 5-2. 5:1。
[0007] 本发明中所述二氧化娃为白色无定形自由流动的粉末，内部比表面积较大，对液 体药物成分具有出色的吸收性，所W其可W用作为液体药物成分的载体；本发明中的二氧 化娃特别优选高孔容的二氧化娃，例如SYLOID'' 244FP或CAB-0-SIL/M-5P，符合最新版 的USP/NF和各国食品添加剂中对二氧化娃的测试要求。
[0008] 本发明提供了下苯献药物复合物的制备方法，按下苯献和二氧化娃的质量比为 0. 1-4:1称量各组分，将下苯献喷雾于二氧化娃粉末中混合均匀，得粉末状下苯献药物复合 物。
[0009] 本发明所述制备方法中所述下苯献和二氧化娃的质量比为0. 5-2. 5:1。
[0010] 本发明所述制备方法中所述二氧化娃优选具有较高孔容的二氧化娃，例如 SYI^OID骇 244FP或M-5F。
[0011] 本发明中所述下苯献为消旋下苯献、左旋下苯献、右旋下苯献或消旋、左旋或右旋 下苯献的衍生物。
[0012] 本发明可W将下苯献药物复合物添加药剂学中可接受的辅料制备成临床所适用 的片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂的各种制剂。
[0013] 本发明还公开了一种下苯献药物复合物缓释制剂，W所述下苯献药物复合物为活 性成分，同时包裹有一种或多种药学上可接受的缓释包衣材料。所述包衣材料主要由包衣 主料和蒸馈水加入必要的增塑剂、抗粘剂等成分组成；包衣材料根据种类不同，可具有缓释 功能。 阳014] 其中一种包衣材料包括W下重量比的组分：化化agit100-480份、滑石粉22-104 份、聚乙二醇60000. 65-9. 6份、十二烷基硫酸钢0. 14-0. 8份、蒸馈水170-560份；
[0015] 该缓释制剂的制备工艺包括W下步骤：
[0016] (a)按照所述的配比称量下苯献、二氧化娃和包衣材料各组分；
[0017] 化）将下苯献喷雾于二氧化娃粉末中混合均匀，得粉末状下苯献药物复合物；
[0018] (C)将所述包衣材料的各组分混合，揽拌均匀后，得液体状的包衣材料，将所述的 粉末状下苯献药物复合物置于流化床中，启动进行包衣，至液体包衣液喷完停止，取出，置 40-50°C烘干，老化24h即得。
[0019] 本发明W药用二氧化娃为载体，特别选择了SYLOID? 244FP或CAB-0-紐f M-5P两种高孔容的二氧化娃作为载体，将下苯献通过喷雾工艺使液态下苯献吸附于二氧化 娃上，制成具有很好流动性的粉末，既防止了药物挥发，增加了药物的稳定性，又克服了现 有其他药用辅料载药量小的问题，同时，本发明有效地将液体药物下苯献固体化，运为后期 将其药物复合物制成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂和液体混悬剂等多种剂型提供了基础，方 便了下苯献的口服给药，可W更好地发挥下苯献的治疗作用。本发明制备方法简单，制备时 间短，成本低廉，经济性好；制备的药物复合物能够有效防治药物挥发，药物稳定性高、载药 量大、服用体积较少，是一种便于口服的新剂型，解决目前下苯献市售口服制剂软胶囊在临 床应用方面的不足。
[0020] 本发明提供药物复合物及其制备方法具有W下优点：
[0021] (1)采用惰性的药用二氧化娃作为下苯献的吸收载体，二氧化娃已经被各国药典 所收载，安全无毒，使下苯献均匀分散在载体中的同时，所得的固体药物粉末分散性良好， 无聚集成团现象，使药物的溶出度有效增强；
[0022] (2)本发明制备过程中未用到任何的有机溶剂，从而有效地避免了有机溶剂残留， 提高用药的安全性；
[002引 做制备过程简单易行，操作性好，成本低廉，对设备要求低，经济性好；
[0024] (4)在下苯献药物复合物外表面进行功能性包衣，通过实验证明，其缓释效果良 好。
【附图说明】 阳02引图1为实施例2制备的下苯献药物复合物的SEM图。
[0026] 图2为实施例3制备的下苯献药物复合物的SEM图。
【具体实施方式】
[0027] 下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不W任何形式限制本发明。 阳0測 实施例1
[0029] 称量普通药用二氧化娃500g和消旋下苯献lOOg，在揽拌状态下将下苯献喷雾于 二氧化娃中混合均匀，即得固体粉末状的下苯献药物复合物。将制得的上述粉末加入适宜 的辅料可制成颗粒剂、胶囊剂或片剂等多种剂型。
[0030] 实施例2
[0031] 称量二氧化娃CAB-0-S&@jM-5P500g和消旋下苯献500g，将二氧化娃置于流化 床中，开机使二氧化娃处于流化沸腾状态，喷入下苯献，即得固体粉末状的下苯献药物复合 物，制备的下苯献药物复合物的沈Μ图如图1所示。将制得的上述粉末加入适宜的辅料可 制成颗粒剂、胶囊剂或片剂等多种剂型。 阳0巧 实施例3
[0033] 称量二氧化娃SYLOID" 244FP500g和消旋下苯献lOOOg，将二氧化娃置于制粒 机中，不断揽拌同时将下苯献喷雾于二氧化娃中混合均匀，即得固体粉末状的下苯献药物 复合物。制备的下苯献药物复合物的SEM图如图2所示。将制得的上述粉末加入适宜的辅 料可制成颗粒剂、胶囊剂或片剂等多种剂型。
[0034] 实施例4 阳03引称量二氧化娃CAB-O-SIL"M-5P500g和消旋下苯献1200g，将二氧化娃置于制粒 机中，不断揽拌同时将下苯献喷雾于二氧化娃中混合均匀，即得固体粉末状的下苯献药物 复合物。将制得的上述粉末加入适宜的辅料可制成颗粒剂、胶囊剂或片剂等多种剂型。 [0036] 实施例5
[0037] 称量二氧化娃CAB-0-S!L.|''M-5P500g和消旋下苯献2000g，将二氧化娃置于制粒 机中，不断揽拌同时将下苯献喷雾于二氧化娃中混合均匀，即得固体粉末状的下苯献药物 复合物。将制得的上述粉末加入适宜的辅料可制成颗粒剂或胶囊剂。 阳0測实施例6
[0039] 取实施例2中所制备的片剂，进行包衣操作。具体为：称取180g化化agit肥30D、 26g滑石粉、2. 4g聚乙二醇6000、0. 2g十二烷基硫酸钢、160ml蒸馈水；将所述的滑石粉、 十二烷基硫酸钢、聚乙二醇6000和水，揽拌分散均匀，加入化化agit肥30D混合后作为 包衣材料；上述制备的下苯献药物复合物片剂置高效包衣锅中，启动至包衣液喷完停止， 取出，置40-50°C烘干，老化2地。包衣参数如下：鼓风频率：28-45化；喷气压力：0.22~ 0. 25MPa;进口溫度：28±5°C;出 口溫度：25°C。 W40] 实施例7
[0041] 取实施例3中所制备的下苯献药物复合物，进行包衣操作。具体为：称取150g的 化化agitL30D-55、24g滑石粉、0. 8g聚乙二醇6000、0. 16g十二烷基硫酸钢、170ml蒸馈 水；；将所述的滑石粉、十二烷基硫酸钢、聚乙二醇6000和水，揽拌分散均匀，加入化化agit 肥30D混合后作为包衣材料；上述制备的下苯献药物复合物置流化床中，启动至包衣液喷 完停止，取出，置40-50°C烘干，老化2地。包衣参数如下：鼓风频率：28-45化；喷气压力： 0. 22 ~0. 25MPa;进口溫度：28±5°C;出 口溫度：25°C。 阳0创实施例8