一种高纯度丁苯酞的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种高纯度丁苯酞的制备方法，包括A.将消旋?3?正丁基苯酞粗品加入反应瓶，减压至体系真空度为1?2mbar；升温，收集130?140℃馏分得到消旋?3?正丁基苯酞馏分；B.将消旋?3?正丁基苯酞馏分及甲醇，加入反应瓶中，搅拌溶解，加入无机碱的甲醇溶液，加热至回流反应，过滤，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷，搅拌析出固体，过滤，干燥得1?羟戊基?2?苯甲酸盐；C.将1?羟戊基?2?苯甲酸盐加入水中搅拌溶解，然后加入装有盐酸溶液的反应瓶中，在35?45℃的温度中搅拌反应，静置分层，油相依次用碳酸氢钠溶液，水洗，干燥，过滤得到消旋?3?正丁基苯酞纯品。
【专利说明】
一种高纯度丁苯酞的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及丁苯酞的精制方法。
【背景技术】
[0002] 丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同。临床 研究结果显示，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进 神经功能缺损的改善。临床主要用于治疗急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
[0003] 由于丁苯酞为液体挥发性油，不能应用常规的重结晶方法纯化。现有的丁苯酞制 备方法主要是通过各种合成路线制备得到丁苯酞粗品，再经过减压精馏得到成品，纯度最 高仅能达到98%左右，HPLC检测杂质的个数偏多，而且颜色较差。或者单独采用柱层析分离 的方法纯化丁苯酞粗品，得到的丁苯酞产品颜色为淡黄色，有较多混悬不溶物的存在，且 HPLC显示含有多个杂质峰。
[0004] 中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞原料药产品及其制备方法，制备方法以 邻苯二甲酸酸酐为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸，再 经硼氢化钠还原、酸化环合得到丁苯酞。采用该方法制备得到的丁苯酞含量提高到约为 97%，杂质含量降低到约3.0%，但该原料药产品稳定性仍较差，在放置过程中，原料药产品 的含量明显降低，杂质明显升高，因此该原料药产品不能直接用于制剂的研究，尤其是不能 应用于直接应用于注射剂型。
[0005] 中国专利CN105130934公开了另外一种丁苯酞原料药产品的制备方法，采用该方 法制备得到的丁苯酞纯度提高至99.0%以上。但是该方法仍存在以下不足：1)产品颜色较 深，为黄色至深黄色油状液体;2)将高温的精馏步骤作为最后一步，产品有发生降解的风 险;3)反应过程使用了大量的易燃易爆溶剂乙醚和甲基异丁基醚，不利于安全生产;4)反应 耗时长，工艺繁琐，不利于生产中的能耗及成本控制；5)部分情况下，需要二次甚至三次减 压精馏才能达到纯度要求。
[0006] 基于上述现有技术的不足，本发明主要致力于开发一种纯度高、稳定性好且工艺 简单，十分有利于工业生产应用的丁苯酞精制方法。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种高纯度丁苯酞的制备方法，包括以下步骤：
[0008] 丁苯酞粗品的精制：
[0009] A.将消旋-3-正丁基苯酞粗品加入连有精馏分离装置的反应瓶，减压至体系真空 度为l-2mbar;升温，
[0010]收集130-140°C馏分得到消旋-3-正丁基苯酞馏分。
[0011] B.上步得到的消旋-3-正丁基苯酞馏分及甲醇，加入反应瓶中，搅拌溶解，加入无 机碱的甲醇溶液，加热至回流反应，过滤，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷，搅拌析出固体，过 滤，干燥得1 -羟戊基-2-苯甲酸盐。
[0012] C.将1-羟戊基-2-苯甲酸盐加入水中搅拌溶解，然后将该溶液滴加入装有盐酸溶 液的反应瓶中，在35-45°C的温度中搅拌反应，静置分层，油相依次用碳酸氢钠溶液，水洗， 干燥，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞纯品。
[0013] 上述反应路线如下所示：
[0014]
[0015]如上所述的制备方法，其特征在于步骤B中，加入的二氯甲烷与消旋-3-正丁基苯 酞的体积重量比为2:1到8:1。优选为2:1至4:1。
[0016] 如上所述的制备方法，其特征在于步骤B加入无机碱的甲醇溶液中，无机碱为氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。优选为氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。
[0017] 如上所述的制备方法，其特征在于步骤C中，搅拌温度为40-45°C。
[0018] 如上所述的制备方法，其特征在于步骤C中，pH优选2.0-2.5。
[0019] 本法创新性的应用了 1-羟戊基-2-苯甲酸盐的结晶性，将丁苯酞粗品通过精馏-皂 化成盐精制或者柱层析-皂化成盐精制可以得到无色至浅黄色，纯度大于99.90%，单杂小 于0.1 %的丁苯酞成品。
[0020] 本发明以邻羧基苯甲醛和正丁基卤化镁格氏试剂为原料一步反应得到丁苯酞粗 品，随后将丁苯酞粗品精馏或者柱层析分离后，皂化成1-羟戊基-2-苯甲酸盐，再经重结晶 或者打浆得到纯化的固态盐，最后经酸化得到纯度大于99.90%，无色至浅黄色消旋-3-正 丁基苯酞丁苯酞成品。 具体实施例
[0021] 实施例1: 丁苯酞粗品的制备：
[0022]氮气保护下，将90Kg正丁基氯化镁四氢呋喃溶液加入反应器，将IOKg邻羧基苯甲 醛加50L无水四氢呋喃配成溶液并滴加入格氏试剂，控温不超过55°C，滴毕后反应2h，先加 入100L饱和氯化铵淬灭反应，再加入50LHC1 (4M)溶液调节体系pH约为2.0，继续搅拌静置分 层，有机相减压蒸馏除去溶剂，加入50L二氯甲烷稀释，50L饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分 层，有机相减压浓缩得消旋-3-正丁基苯酞粗品12.3Kg。
[0023]实施例2:丁苯酞粗品的精制(钾盐）：
[0024] A.将1.23Kg消旋-3-正丁基苯酞粗品加入连有精馏分离装置的反应瓶，减压至体 系真空度为l_2mbar;升温至150-160°C，收集前馏分，最后然后升温至220°C，收集130-140 °(：馏分得到0.99kg消旋-3-正丁基苯酞馏分;HPLC纯度为99.4%。
[0025] B .将0.99Kg消旋-3-正丁基苯酞馏分，2.2L甲醇加入单口瓶，搅拌溶解，加入 〇.31Kg氢氧化钾和1.33L甲醇预先配成的溶液，加热至65°C反应lh，浓缩除去甲醇，加入25L 二氯甲烷，搅拌析出大量固体，过滤，干燥得1.19Kg固体。
[0026] C.将1.19Kg 1-羟戊基-2-苯甲酸钾和2.4L水加入反应瓶中，搅拌溶解，然后将该 溶液滴加入装有8.9L盐酸(4M)的反应瓶中，40°C搅拌反应1.5h，静置分层，油相依次用饱和 碳酸氢钠溶液，水洗，干燥，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞纯品0.79Kg，HPLC纯度大于 99.90%〇
[0027]实施例3:1_轻戊基-2-苯甲酸钠合成
[0028]将9g消旋-3-正丁基苯酞馏分，25mL甲醇加入单口瓶，搅拌溶解，加入氢氧化钠甲 醇溶液(3.3g/l2mL)，加热至65°C反应Ih，加热蒸干得白色固体。
[0029]实施例4:1_轻戊基-2-苯甲酸钾合成
[0030]将9g消旋-3-正丁基苯酞馏分，25mL甲醇加入单口瓶，搅拌溶解，加入氢氧化钾甲 醇溶液(3.3g/l 2mL)，加热至65 °C反应Ih，浓缩除去甲醇，加入22.5mL DCM，搅拌析出大量固 体，过滤，干燥得固体10.3g。
[0031] 实施例5:1_轻戊基-2-苯甲酸锂合成
[0032]将9g消旋-3-正丁基苯酞馏分，25mL甲醇加入单口瓶，搅拌溶解，加入氢氧化锂甲 醇溶液（1.4g/l 2mL)，加热至65 °C反应Ih，浓缩除去甲醇，加入22.5mL DCM，搅拌析出大量固 体，过滤，干燥得固体9. Og。
[0033]实施例6: 丁苯酞粗品的精制(锂盐）
[0034] A.将1.24Kg消旋-3-正丁基苯酞粗品加入连有精馏分离装置的反应瓶，减压至体 系真空度为l_2mbar;升温至150-160°C，收集前馏分，最后然后升温至220°C，收集130-140 °(：馏分得到1.0 lkg消旋-3-正丁基苯酞馏分;HPLC纯度为99.4%。
[0035] B.将1.0 lKg精馏后丁苯酞，2 · 5L甲醇加入单口瓶，搅拌溶解，加入0.1 SKg氢氧化锂 和1.36L甲醇，加热至65°C反应lh，浓缩除去甲醇，加入2.6L二氯甲烷，搅拌析出大量固体， 过滤，干燥得l.〇2Kg固体。
[0036] C.将1.02Kg 1-羟戊基-2-苯甲酸锂和2L水加入反应瓶中，搅拌溶解，然后将该溶 液滴加入装有7.8L盐酸(4M)的反应瓶中，40°C搅拌反应1.5h，静置分层，油相依次用饱和碳 酸氢钠溶液，水洗，干燥，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞纯品0.75Kg，HPLC纯度大于 99.90%
[0037]实施例7:步骤A中纯化方式的选择
[0038]在本发明的研究过程中，发明人对粗品丁苯酞精馏方法进行了系列的实验摸索及 比较，以下列举两种：
[0039] (1)减压精馏
[0040]将ISOg丁苯酞粗品加入连有精馏分离装置的反应瓶，减压至体系真空度为1-2mbar，首先于120-150°C蒸出前馏分，然后继续加热收集130-140°C消旋-3-正丁基苯酞馏 分，共收集142.8g黄色至深黄色油状物，HPLC检测杂质的个数少，HPLC纯度为99.5 %。产率 为 79.3%〇
[0041 ] (2)过柱纯化
[0042]将50g含丁苯酞粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯= 15:1，得 杂质苯酞合格0.1 % )的丁苯酞29.2g，产率为58.4%，产品颜色为淡黄色，有较多混悬不 溶物存在，且HPLC显示含有多个含量小于0.1 %的杂质峰。HPLC纯度为97.9%。
[0043]结论:从上述实验数据可知，减压精馏所得产品杂质数量少，产品纯度和产率均较 过柱纯化高，且过柱纯化耗费大量有机溶剂，污染环境又不利于大生产操作;故此得出减压 精馏方法较过柱纯化更优。
[0044]实施例8:步骤B中二氯甲烷溶剂在重结晶中的应用
[0045]将9g精馏后消旋-3-正丁基苯酞，25mL甲醇加入单口瓶，搅拌溶解，加入氢氧化钾 甲醇溶液(3.3g/12mL)，加热至65 °C反应1.5h，浓缩除去甲醇，加入有机溶剂A，搅拌析出固 体，过滤，干燥得固体产物。
[0046]表1不同有机溶剂A对实验结果的影响
[0048]结论:从表1的实验结果可看出，仅有二氯甲烷作为反应溶剂时，实验的产率能达 到76%以上，选用其他的溶剂，产率较低，不符合生产的需求;而当选用甲醇作为溶剂时，则 实验失败，无产物析出。当加入的二氯甲烷与消旋-3-正丁基苯酞的体积重量比为2:1到8: 1，优选2:1到4:1时，实验进行顺利，产率较高，且产物纯度达99.90 %以上，为较优选择。
[0049] 实施例9:消旋-3-正丁基苯酞纯品合成条件研究
[0050] 为了进一步提高消旋-3-正丁基苯酞纯品的收率和纯度以及溶剂残留问题，我们 对1-羟戊基-2-苯甲酸钾制备消旋-3-正丁基苯酞的反应条件进行考察，实验过程如下： [0051 ]将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为T，调节pH，搅拌反应lh30min，静置分层，油相依次 用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞纯品，HPLC检 测纯度。
[0052] 实验结果如表2:
LUUD^j JJ汉胆碰皮734U_4t) L：，pH=Z.U_Z.t)
[0055] 将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为40-45°C，pH为2.0-2.5，搅拌反应lh30min，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品21 · 2g，HPLC纯度99 · 99%。
[0056] 2)反应温度为40-45Γ，ρΗ=0.8-1.0
[0057]将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为40-45°C，pH为0.8-1.0，搅拌反应lh30min，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品 16.3g，HPLC纯度99.75%。
[0058] 3)反应温度为40-45 cC，pH=3 · 0-3 · 5
[0059] 将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为40-45°C，pH为3.0-3.5，搅拌反应lh30min，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品 15 · 2g，HPLC纯度99 · 67 %。
[0060] 4)反应温度为40-45Γ，ρΗ=3·5-4·0
[00611将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为40-45°C，pH为3.5-4.0，搅拌反应lh30min，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品 13 · 2g，HPLC纯度98 · 62 %。
[0062] 5)反应温度为 10-20Γ，ρΗ=2·0-2·5
[0063] 将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有此1(41〇的反应瓶中，控制温度为10-20°(：，？!1为2.0-2.5，搅拌反应111301^11，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品 13 · 5g，HPLC纯度99 · 77 %。
[0064] 6)反应温度为20-30cC，pH=2 · 0-2 · 5
[0065] 将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为20-30°C，pH为2.0-2.5，搅拌反应lh30min，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品 16.9g，HPLC纯度99.86%。
[0066] 7)反应温度为50-60 cC，pH=2 · 0-2 · 5
[0067] 将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为50-60°C，pH为2.0-2.5，搅拌反应lh30min，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品 19 · 2g，HPLC纯度98 · 76%。
[0068] 8)反应温度为60-70 cC，pH=2 · 0-2 · 5
[0069] 将30gl-羟戊基-2-苯甲酸钾、60mL水加入单口瓶中，搅拌溶解，然后将该溶液滴加 入装有HCl (4M)的反应瓶中，控制温度为60-70°C，pH为2.0-2.5，搅拌反应lh30min，静置分 层，油相依次用15mL饱和NaHC03溶液、水洗，减压抽干，最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞 纯品 19 · 7g，HPLC纯度98 · 26%。
[0070] 实验结论：由1)、2)、3)、4)四个实验对pH的考察实验结果可知，当pH = 2.0-2.5时， 消旋-3-正丁基苯酞收率及纯度达到最高。
[0071] 由实验1)、5)、6)、7)、8)可得，当反应温度为40-45°(：时，消旋-3-正丁基苯酞收率 及纯度达到最高，温度较低时，产品收率较低，温度较高时，收率较低温有所提高，但纯度下 降明显，所以优选温度为40-45 °C。
[0072] 综上所述，通过实验优选合成消旋-3-正丁基苯酞纯品的最优温度范围为40-45 °C，pH范围为2.0-2.5，在此条件下，产品收率和纯度都达到最高。
[0073] 实施例10:与CN105130934实施例9工艺的比较
[0074] 方法（1)按CN105130934专利公开说明书中第[0098]段实施例9方法制备，得到产 品A0
[0075]方法(2)按本说明书中实施例1、3、5方法制备，得到广品B。
[0076]两种方法的比较如表3:
[0077]表3两种方法的实验过程比较
【主权项】
1. 一种高纯度丁苯酞的制备方法，其特征在于包括以下步骤： A. 将消旋-3-正丁基苯酞粗品加入连有精馏分离装置的反应瓶，减压至体系真空度为 l-2mbar;升温，收集130-140°C馏分得到消旋-3-正丁基苯酞馏分； B. 将步骤A中得到的消旋-3-正丁基苯酞馏分及甲醇，加入反应瓶中，搅拌溶解，加入无 机碱的甲醇溶液，加热至回流反应，过滤，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷，搅拌析出固体，过 滤，干燥得1 -羟戊基-2-苯甲酸盐； C. 将1-羟戊基-2-苯甲酸盐加入水中搅拌溶解，然后将该溶液滴加入装有盐酸溶液的 反应瓶中，在35-45°C的温度中搅拌反应，静置分层，油相依次用碳酸氢钠溶液，水洗，干燥， 最后经过滤得到消旋-3-正丁基苯酞纯品。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中，加入的二氯甲烷与消旋-3-正 丁基苯酞的体积重量比为2:1到8:1。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤B中，加入的二氯甲烷与消旋-3-正 丁基苯酞的体积重量比为2:1到4:1。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤B加入无机碱的甲醇溶液中，无机 碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤B加入无机碱的甲醇溶液中，无机 碱为氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤C中，搅拌温度为40-45 °C。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤C中，pH为2.0-2.5。
【文档编号】C07D307/88GK105859670SQ201610267875
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月19日
【发明人】王涛, 陆文岐, 杨登科, 倪俊, 赵梨, 陈斌, 王伟, 徐朋, 陈亭亭
【申请人】丽珠医药集团股份有限公司