一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医药领域，具体涉及一种含丁苯酞与助溶剂组成的药物组合物。本发明所解决的技术问题是采用新型助溶剂以提高丁苯酞的水溶性，开发丁苯酞临床所需的固体、半固体或液体制剂，以便更好地发挥丁苯酞的治疗作用。该组合物可用于制备片剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、输液、水针、粉针、口服液等多种剂型。该药物组合物在安全性方面及提高丁苯酞水溶性方面均优于现有技术。
【专利说明】
-种含τ苯駄与助溶剂的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明设及医药领域，具体设及一种含下苯献与助溶剂的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 下苯献(3-11-1311*如地地曰11(16,简称ΝΒΡ)，全名3-下基-1化)-异苯并巧喃酬，又名 芹菜甲素，是从芹菜及其巧中提取出来的活性成分，也可人工合成。下苯献为淡黄色的澄明 油状液体，有芹菜香气，挥发性强，在甲醇中极易溶解，在乙醇、乙酸和氯仿中易溶，不溶于 水。其分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋下苯献和右旋下苯 献，其结构式如下：
药效学研究表明，下苯献可增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，明显缩小大 鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和脑缺血的微循环和血流量，并具 有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用，临床上主要用于缺血性脑血管病的治疗，可改善 卒中发生后的神经功能缺损症状，促进患者功能恢复。中国专利98125618.Χ、03137457.3、 200310100222.2和200410001748.X分别公布了下苯献在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋 下苯献在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
[0003] 目前，已上市下苯献的口服固体制剂为软胶囊，其相关处方及制备技术在中国专 利CN200310119336.1中已经公开。其所制备的软胶囊为6-8号橄揽形胶囊，外形较大，且一 次需口服两粒，一日服用3次，患者吞咽困难，生物利用度低，加之软胶囊放置过程中因囊皮 中的明胶容易老化，导致其崩解变慢，使胆存过程中产品质量不易控制，影响体内吸收和药 效。中国专利200710062273.9公开了一种下苯献片及其制备方法，其采用包合下苯献后的 环糊精粉末与常见的片剂辅料一起制备成下苯献片，该方法虽然在一定程度上解决了油状 下苯献原料药难W制成口服固体制剂W及现有下苯献软胶囊稳定性差的问题，但其载药量 低，制剂工艺复杂，实际应用的可行性较差。中国专利201510905949.0公开了一种下苯献药 物复合物及其制备方法和缓释制剂，其采用二氧化娃吸附下苯献，并包敷缓释衣，制成缓释 制剂，该方法虽然降低了下苯献日服用次数，但其并未解决其水溶性差，在体内难W吸收和 利用的问题。因此，亟待开发新的制剂技术提高下苯献的水溶性，W利于进一步开发优于现 有口服固体制剂的新制剂。
[0004] 目前，市售下苯献液体制剂为静脉滴注用下苯献氯化钢注射液，其采用辅料径丙 基-β-环糊精包合技术解决了下苯献的水不溶性问题，即将下苯献分子包埋于径丙基-β-环 糊精分子的桶状结构中，制成包合物，从而提高下苯献的水溶性。相关处方及制备技术在中 国专利CN02123000.5中已经公开，所用径丙基-β-环糊精的摩尔量为下苯献的1-10倍，即径 丙基-β-环糊精(分子量为1431)的最小用重量为下苯献(分子量为190)重量的7.5倍。可见， 采用包合技术增溶下苯献需要额外添加大量的径丙基-β-环糊精辅料;而径丙基-β-环糊精 作为静脉辅料使用时，已报道有肾毒性、溶血性、致崎和致癌性等不良反应，用其增加下苯 献的水溶性存在一定的安全隐患。此外，中国专利CN02123000.5中公开的制备包合物的方 法有研磨法、饱和水溶液法、溶剂法等，制备工艺较为复杂，不利于产品质量控制。
[0005] 综上，迫切需要开发新的制剂技术提高下苯献的水溶性，W利于进一步开发优于 现有下苯献氯化钢注射液的新型静脉用制剂。
[0006] 为了提高下苯献的水溶性，已有研究工作者开展了相关试验且申请了相关发明专 利。中国专利CN200510102355.2公开了下苯献静脉乳剂的处方和制法，可解决下苯献水中 不溶的问题，但其处方中需使用乳化剂大豆卵憐脂，大豆卵憐脂极易氧化成溶血憐脂，存在 严重的安全隐患；且乳剂的制备工艺也较为复杂，工业上产品质量难于控制。中国专利 CN200410012533.8公开了一种下苯献的冻干粉针剂，也可解决下苯献水中不溶的问题，但 其处方中需使用大量的乳化剂和助乳化剂，处方组成及制备工艺均较为复杂，也存在工业 上产品质量难于控制的问题。中国专利CN200410075068.2公开了一种下苯献自乳化释药体 系，也可解决下苯献水中不溶的问题，但自乳化释药体系需在胃肠道内或在体溫37°C及溫 和揽拌情况下才能自发形成水包油乳剂，患者用药后个体变异较大，难于保证体内疗效的 一致性或恒定。中国专利CN200610081440.X公开了一种注射用下苯献浓溶液，处方中需同 时使用非水溶剂、增溶剂和助溶剂才能解决下苯献的水不溶性问题，处方组成过于复杂，静 脉使用存在较大安全隐患。基于W上研究现状，为了弥补现有技术的不足，发明人经过大量 的试验，最终得到了本发明。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种含下苯献与助溶剂的药物组合物。
[0008] 本发明的另一目的是提供上述组合物的应用。
[0009] 本发明提供的一种含下苯献与助溶剂的药物组合物，其所含助溶剂为N，N-二甲基 乙酷胺或N，N-二甲基乙酷胺与其他药学上可接受的表面活性剂或增溶剂的混合物。
[0010] 具体地，本发明提供的药物组合物，下苯献与助溶剂的重量比为1:0.1-120。
[0011] 优选地，下苯献与助溶剂的重量比为1:0.5-100。
[0012] 最优选地，下苯献与助溶剂的重量比为1:1-80。
[0013] 本发明所述的药学上可接受的表面活性剂或增溶剂，具体为憐脂类及其衍生物、 聚乙二醇类表面活性剂及其衍生物、聚氧乙締类表面活性剂及其衍生物、聚乙二醇类、环糊 精类及其衍生物、泊洛沙姆类及其衍生物、丙二醇或丙Ξ醇等中的一种或几种。
[0014] 具体地，所述憐脂类及其衍生物为蛋黄卵憐脂、大豆卵憐脂、脑憐脂、銷憐脂、PC (憐脂酷胆碱）、EPG(卵憐脂酷甘油）、SPG(大豆憐脂酷甘油）、D0PC(二油酷憐脂酷胆碱）、 D0PG(二油酷憐脂酷甘油）、DPPC(二栋桐酷憐脂酷胆碱)、DPPG(二栋桐酷憐脂酷甘油）、DMPC (二肉豆寇酷憐脂酷胆碱）、DMPG(二肉豆寇酷憐脂酷甘油）、化PC(二月桂酷憐脂酷胆碱）、 化PG(二月桂酷憐脂酷甘油）、二甲基双十八烷基漠化锭(孤AB)、1，2-二油酷基-3-Ξ甲基锭 丙烷(氯化物盐XD0TAP)、1，2-二十八烷基-SN-甘油-3-憐酸乙醇胺(DSPE)等中的一种或多 种。优选地，所述憐脂类及其衍生物为蛋黄卵憐脂、大豆卵憐脂中的一种或多种。
[0015] 具体地，所述聚乙二醇类表面活性剂及其衍生物为聚乙二醇-12-径基硬脂酸醋、 聚乙二醇-VE碳酸醋、聚乙二醇-VE班巧酸醋、聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺、聚乙二醇- 胆固醇班巧酸醋、聚乙二醇-胆固醇甲醋、聚乙二醇-胆固醇硫酸醋等中的一种或多种。
[0016] 具体地，所述聚氧乙締类表面活性剂及其衍生物为聚氧乙締脱水山梨醇脂肪酸醋 类、聚氧乙締藍麻油、聚氧乙締 (35)氨化藍麻油、聚氧乙締 (40)氨化藍麻油、聚氧乙締 (60) 氨化藍麻油等中的一种或多种。
[0017] 具体地，所述环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、丫-环糊精、径乙基-β- 环糊精、径丙基-β-环糊精、二径丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环 糊精、麦芽Ξ糖环糊精、簇甲基环糊精、横烷基环糊精、横下基-β-环糊精中的一种或多种。 [001 引具体地，所述泊洛沙姆选自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、 Poloxamer 338、Poloxamer 407中的一种或多种。
[0019] 上述药物组合物中： 所述重量份可W是yg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可W是其倍数，如1/10、 1/100、10 倍、100 倍等； 所述下苯献为左旋下苯献、右旋下苯献或左旋下苯献与右旋下苯献的混合物。
[0020] 本发明还提供了含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和药学上可接受的载 体或其他药用活性成分组成。
[0021] 其中： 所述制剂为片剂、胶囊剂、口服液等口服用常见剂型;所述药学上可接受的载体是指药 学领域常规的药物载体，由选自填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、 润湿剂、色素、香精、溶剂、稳定剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种组成。
[0022] 所述制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等局部用常见剂型;所述药学上可接受的载体 是指药学领域常规的药物载体，由选自油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质、水性凝胶基 质中的一种或几种组成。
[0023] 所述制剂为输液、水针、粉针等常见注射用常见剂型;所述药学上可接受的载体是 指药学领域常规的药物载体，由选自渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、冻干保护 剂、抗氧剂和稳定剂中的一种或几种组成。
[0024] 优选地，所述制剂为注射剂。
[0025] 本发明还进一步提供了含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和其他药用活 性成分组成。所述其他药用活性成分是指可与下苯献联合用药的一种或几种药用活性成 分、中药有效部位或中药复方制剂，例如:依达拉奉、甲締苯肤、乙締苯肤、丙締苯肤、下締苯 肤、戊締苯肤、苯肤、甲苯肤、乙苯肤、丙苯肤、戊苯肤、丹参提取物、降香提取物，等等。
[00%]本发明中所设及的百分号"妃'，若未特别说明，是指重量百分比。
[0027] 本发明提供的含下苯献和N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二甲基乙酷胺与其他药学上可接 受的表面活性剂或增溶剂的混合物的药物组合物具有W下优点： 1、在研究过程中，发明人惊奇的发现，使用N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二甲基乙酷胺与 常见的表面活性剂或增溶剂的混合物作为助溶剂时，可显著提高对下苯献的助溶效果，降 低助溶剂的用量。试验结果显示，助溶相同量的下苯献所需的N，N-二甲基乙酷胺或N，N-二 甲基乙酷胺与各表面活性剂和增溶剂的混合物的量远低于使用其他表面活性剂或增溶剂 w及他们的混合物。本发明的下苯献药物组合物中助溶剂的用量显著低于现有下苯献相关 制剂公开技术中助溶剂、增溶剂和表面活性剂的用量，大大提高了下苯献药物组合物的安 全性，降低了临床用药的风险。
[00%] 2、本发明提供的组合物中，用于改善下苯献水中溶解性的助溶剂N，N-二甲基乙酷 胺或N，N-二甲基乙酷胺与其他表面活性剂或增溶剂的混合物均为药学上常用辅料，不仅助 溶效果好，而且具有良好的安全性。N，N-二甲基乙酷胺具有良好的安全性，热稳定性较好， 可耐受湿热灭菌，是改善下苯献在水中溶解性的较佳助溶辅料，其已被多国药典收载作为 注射药用辅料，目前在抑A批准的上市品种中已有使用。
[0029] 3、本发明的下苯献药物组合物中，助溶剂的助溶效果优异，使下苯献在水中的溶 解度大大提高。将其制备成注射剂时，可显著降低其单次给药体积，能同时满足肌肉注射和 静脉注射的需求;将其制备成口服制剂时，可大大降低单次服用体积和制剂难度，增加口服 后的生物利用度。
[0030] 4、制剂学研究结果显示，组合物中下苯献与助溶剂的重量比大于1:0.1时，组合物 在水中不能完全溶解，仍会有部分下苯献W油滴的形式存在，且制备成口服固体制剂后下 苯献在水中溶出较慢，溶出度达不到要求，不能达到有效助溶下苯献的目的。
[0031] 5、安全性实验研究结果显示，组合物中下苯献与助溶剂重量比小于1:120时，组合 物存在一定的溶血现象，而且组合物中辅料用量太大，会导致生产成本W及患者单次使用 剂量增加，加重患者经济负担，降低患者用药依从性。
[0032] 6、综上所述，由下苯献与助溶剂在重量比为1:0.1-120范围内组成的药物组合物， 易于制备胆存，稳定安全，易于实现产业化，可解决下苯献水不溶性问题，并易于根据需要 将其进一步制成常用的固体、半固体和液体制剂，弥补现有下苯献上市制剂的不足，为临床 患者提供更多更好的制剂选择。
[0033]
【具体实施方式】
[0034] W下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目 的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和 修饰也包含在本发明范围之内。
[0035] 实施例1下苯献注射液及其制备方法(100支） 1、组成:_
' 2、制备工艺:按上述处方取各助溶剂，揽拌混匀，加入下苯献，揽拌使溶解，补充注射用 水至所需体积，继续揽拌20min，得混合溶液;加入活性炭，揽拌30min，脱炭，过滤，加入渗透 压调节剂，调节药液抑为4.0-9.0，灌装，121°C灭菌20min，包装。
[0036]实施例2下苯献注射液及其制备方法(100支） 1、组成：
2、制备工艺:按上述处方2-^2-4，取各助溶剂，揽拌混匀，加入下苯献，揽拌使溶解，补 充注射用水至所需体积，继续揽拌20min，得混合溶液;加入活性炭，揽拌30min，脱炭，过滤， 加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，121°C灭菌20min，包装。
[0037]按处方2~5,取各助溶剂，揽拌混匀，加入下苯献、甘露醇和葡萄糖，揽拌使溶解，补 充注射用水至所需体积，继续揽拌20min，得混合溶液;加入活性炭，揽拌30min，脱炭，除菌， 加入渗透压调节剂，调节药液抑为4.0-9.0，灌装，除菌，分装，冻干，包装。
[003引实施例3下苯献注射液及其制备方法(100支） 1、组成：
2、制备工艺:按上述处方取各助溶剂，揽拌混匀，加入下苯献，揽拌使溶解，补充注射用 水至所需体积，继续揽拌20min，得混合溶液;加入活性炭，揽拌30min，脱炭，过滤，加入渗透 压调节剂，调节药液抑为4.0-9.0，灌装，121°C灭菌20min，包装。
[0039]实施例4下苯献口服液及其制备方法(100支） 1、组成：
2、制备工艺:按上述处方取各助溶剂，揽拌混匀，加入下苯献，揽拌使溶解，补充纯化水 至所需体积，继续揽拌20min，得混合溶液，调节抑为4.0-8.0，灌装，灭菌，包装。
[0040]实施例5下苯献片剂及其制备方法(100片） 1、组成：
2、制备工艺：按上述处方取下苯献和N，N-二甲基乙酷胺揽拌混匀后，加入Syloid FP 244,充分揽拌，得吸收下苯献和N，N-二甲基乙酷胺混合物后的Syloid FP 244,加入处方量 的甘露醇和/或微晶纤维素，混合均匀，加入适量径丙甲纤维素溶液，制粒，干燥，整粒，加入 硬脂酸儀混合均匀后压片。
[0041 ]实施例6下苯献胶囊剂及其制备方法(100粒） 1、组成：
2、制备工艺：按上述处方取下苯献和N，N-二甲基乙酷胺揽拌混匀后，加入Syloid FP 244,充分揽拌，得吸收下苯献和N，N-二甲基乙酷胺混合物后的Syloid FP 244,加入处方量 的乳糖、淀粉或微晶纤维素，混合均匀，加入适量聚维酬溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸 儀混合均匀后装胶囊。
[0042]实施例7样品稳定性 对实施例1~6制备的样品在(40°C，RH75% )放置，进行稳定性实验考察，结果如下： 表1:下苯献注射液及口服液稳定性考察结果
表2:下苯献片剂及胶囊剂稳定性考察结果
上述实验结果表明，本发明下苯献药物组合物制成的制剂在加速条件下放置6个月质 量稳定，能满足临床使用的需要。
【主权项】
1. 一种含丁苯酞和助溶剂的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂为N，N-二甲基乙酰 胺或N，N-二甲基乙酰胺与其他药学上可接受的表面活性剂或增溶剂的混合物。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丁苯酞与助溶剂的重量比为：1: 0.1-120〇3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丁苯酞与助溶剂的重量比为：1: 0.5-100。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丁苯酞与助溶剂的重量比为1:1- 80 〇5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的表面活性剂或 增溶剂为磷脂类及其衍生物、聚乙二醇类表面活性剂及其衍生物、聚氧乙烯类表面活性剂 及其衍生物、聚乙二醇类、环糊精类及其衍生物、泊洛沙姆类及其衍生物、丙二醇或丙三醇 等中的一种或几种。6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述磷脂类及其衍生物选自蛋黄卵 磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、PC(磷脂酰胆碱）、EPG(卵磷脂酰甘油）、SPG(大豆磷脂酰 甘油）、DOPC(二油酰磷脂酰胆碱）、DOPG(二油酰磷脂酰甘油）、DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱）、 DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油）、DMPC(二肉豆寇酰磷脂酰胆碱）、DMPG(二肉豆寇酰磷脂酰甘 油）、DLPC(二月桂酰磷脂酰胆碱）、DLPG(二月桂酰磷脂酰甘油）、二甲基双十八烷基溴化铵 (DDAB)、1，2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(氯化物盐）（DOTAP)、1，2-二十八烷基-SN-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)等中的一种或多种，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种。7. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇类表面活性剂及其衍 生物选自聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二 醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯等中的一种或多种。8. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述聚氧乙烯类表面活性剂及其衍 生物选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚 氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等中的一种或多种。9. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精及其衍生物选自α-环糊 精、β-环糊精、γ -环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精、 磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。10. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆选自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407中的一种或多种。11. 含权利要求1-10任一项所述的药物组合物的制剂，其特征在于，由药物组合物和药 学上可接受的载体或其他药用活性成分组成。12. 根据权利要求11所述的药物组合物的制剂，其特征在于，所述其他药用活性成分为 可与丁苯酞联合用药的一种或几种药用活性成分、中药有效部位或中药复方制剂，选自：依 达拉奉、甲稀苯肽、乙稀苯肽、丙稀苯肽、丁稀苯肽、戊稀苯肽、苯肽、甲苯肽、乙苯肽、丙苯 肽、戊苯肽、丹参提取物、降香提取物中的一种或几种的混合物。13. 根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述制剂为固体制剂、半固体制剂或液 体制剂。14.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏 剂、水凝胶剂、输液、水针、粉针或口服液。
【文档编号】A61P9/10GK105999279SQ201610361174
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】赵宇, 罗波, 辜勇军
【申请人】四川曼赛思医药科技有限公司