一锅法制备正丁基苯酞的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备正丁基苯酞的方法。
【背景技术】
[0002] 正丁基苯酞，化学名为3- 丁基-1 (3H)-异苯并呋喃酮，又称芹菜甲素，商品名为恩 必普，属简单苯酞类，为油状液体，有芹菜香味，是我国自主研究和开发出的用于治疗缺血 性脑卒中的药物，它具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，能够全面治疗 缺血性脑卒中明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。由于其以上优点，弓丨 起了人们普遍关注。
[0003]目前文献报道的制备正丁基苯酞的工艺主要有： 路线一：邻苯二甲酸酐法，具体工艺路线如下
路线一中采用格式试剂与苯酐反应，碱性条件下还原，酸性条件下合环制备正丁基苯 酞，本工艺格式试剂制备要求无水无氧，制备难度较高且危险性较大，本路线第二步分别需 要在碱性和酸性条件下反应，会产生得到产品60~100倍的废水，不适合于工业化生产，还 有就是本路线收率40%~50%，收率偏低。
[0004] 路线二：邻甲酰基苯甲酸法，具体工艺路线如下
路线二中需要用到格式试剂，对无水无氧等操作要求较高且格式试剂危险性较高，最 主要的是收率偏低，仅为38%左右。
[0005] 路线三：正丁基锂工艺，具体工艺路线如下
路线三工艺与路线一工艺类似，但是反应温度要求在-30°C以下，生产难度较大并且使 用正丁基锂成本较高，收率低于40%，不适合于工业化生产。
[0006] 因此，需要进一步寻找简单方便、成本低、收率高、安全环保的正丁基苯酞的制备 方法。
【发明内容】
[0007] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一锅法制备正丁基苯酞的方法。该方法 克服了现有工艺上的不足，具有收率高、低成本、安全环保的优点。
[0008] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一锅法制备正丁基苯酞的方法，包括如下步骤： 苯酐和戊酸酐在无水乙酸钠催化下在进行第一步反应，减压蒸出生成的正戊酸，向反 应液中加入硼氢化钠的氢氧化钠溶液进行第二步反应，二氯甲烷萃取杂质，完毕后用酸调 节至酸性进行第三步反应，二氯甲烷萃取，浓缩即得正丁基苯酞。
[0009] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述酐与戊酸酐的摩尔比为1 :1_2。
[0010] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述第一步反应温度为150°C _200°C， 反应时间为3-10h。
[0011] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述第二步加入的硼氢化钠与原料苯酐 的摩尔比为1-2 :1。
[0012] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述硼氢化钠的氢氧化钠溶液的制备方 法为6.5g硼氢化钠、40. 0g氢氧化钠溶于100ml水中。
[0013] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述第二步反应的温度为50°C_100°C， 反应时间为2-10h。
[0014] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述酸选自盐酸、硫酸中的一种。
[0015] 优选的，上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述酸优选为盐酸。
[0016] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述第三步反应的温度为50°C_100°C， 反应时间为2-10h。
[0017] 上述的一锅法制备正丁基苯酞的方法中，所述第三步反应pH应控制在1-4。
[0018] 具体的制备方法为：将邻苯二甲酸酐与无水乙酸钠混合后加入正戊酸酐，搅拌升 温至200°C，反应3h后降温，减压蒸出生成的正戊酸，得到棕色固液混合物，加入硼氢化钠 的氢氧化钠溶液，反应完毕二氯甲烷萃取杂质，完毕后滴加盐酸至pH=2,回流2h后二氯甲 烷萃取，浓缩即得正丁基苯酞。
[0019] 反应方程式如下：
本发明的有益效果在于， (1)本发明采用一锅法制备正丁基苯酞，不用中间体分离，减少了纯化步骤，提高了产 品收率。
[0020] (2)本发明的正丁基苯酞制备过程中不要无水无氧、-30°C等严格的生产条件，反 应条件温和，无需危险操作，增加了生产中的安全度；所用的原料都是市场上常用的原料， 易于购得，降低了成本，更适合于工业化生产。
[0021] (3)本发明采用一锅法制备正丁基苯酞，不会产生产品60~100倍的废水，对环境 友好。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0023] 实施例1 500ml反应瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐113. 2g、无水乙酸钠33. 23g，升温至200 °C反 应3h，反应完毕减压浓缩回收生成的正戊酸，降温至30°C缓慢加入硼氢化钠的氢氧化钠溶 液（6.5g硼氢化钠、40. 0g氢氧化钠溶于100ml水中），60°C反应5h，反应完毕二氯甲烧萃取 杂质，水相用稀盐酸调节pH至1，85°C保温3h，降温后二氯甲烷萃取，浓缩即得正丁基苯酞 54.2g，收率70.33%，液相纯度 98.36%。
[0024] 实施例2 500ml反应瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐105. 6g、无水乙酸钠33. 23g，升温至180°C反应3h，反应完毕减压浓缩回收生成的正戊酸，降温至30°C缓慢加入40.0g氢氧化钠、6. 5g硼氢 化钠、l〇〇ml水的混合液（6. 5g硼氢化钠、40. 0g氢氧化钠溶于100ml水中)，60°C反应5h，反 应完毕二氯甲烷萃取杂质，水相盐酸调节pH至1，85°C保温3h，降温后二氯甲烷萃取，浓缩 即得丁基苯酞52. 4g，收率68. 0%，液相纯度98. 02%。
[0025] 实施例3 500ml反应瓶中投入苯酐60.0 g、戊酸酐113.2g、无水乙酸钠33. 23g，升温至200°C反应3h，反应完毕减压浓缩回收生成的正戊酸，降温至30°C缓慢加入40.0g氢氧化钠、5. 5g硼氢 化钠、l〇〇ml水的混合液（6. 5g硼氢化钠、40. 0g氢氧化钠溶于100ml水中)，60°C反应5h，反 应完毕二氯甲烷萃取杂质，水相盐酸调节pH至1，65°C保温3h，降温后二氯甲烷萃取，浓缩 即得丁基苯酞51. 6g，收率66. 93%，液相纯度96. 95%。
[0026] 实施例4 500ml反应瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐113. 3g、无水乙酸钠33. 23g，升温至200°C反应4h，反应完毕减压浓缩回收生成的正戊酸，降温至30°C缓慢加入40.0g氢氧化钠、6. 5g硼氢 化钠、l〇〇ml水的混合液（6. 5g硼氢化钠、40. 0g氢氧化钠溶于100ml水中)，60°C反应6h，反 应完毕二氯甲烷萃取杂质，水相盐酸调节pH至1，85°C保温4h，降温后二氯甲烷萃取，浓缩 即得丁基苯酞53. 9g，收率69. 94%，液相纯度99. 32%。
【主权项】
1. 一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，包括如下步骤： 苯酐和戊酸酐在无水乙酸钠催化下在进行第一步反应，减压蒸出生成的正戊酸，向反 应液中加入硼氢化钠的氢氧化钠溶液进行第二步反应，二氯甲烷萃取杂质，完毕后用酸调 节pH至酸性进行第三步反应，二氯甲烷萃取，浓缩即得正丁基苯酞。2. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述酐与戊酸 酐的摩尔比为1 :1-2。3. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第一步反 应温度为150°C-200°C，反应时间为3-10h。4. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第二步加 入的硼氢化钠与原料苯酐的摩尔比为1-2 :1。5. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述硼氢化钠 的氢氧化钠溶液的制备方法为6. 5g硼氢化钠、40.Og氢氧化钠溶于100ml水中。6. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第二步反 应的温度为50°C_100°C，反应时间为2-10h。7. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述酸选自盐 酸、硫酸中的一种，调节pH为1-4。8. 根据权利要求7所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述酸优选为 盐酸。9. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第三步反 应的温度为50°C_100°C，反应时间为2-10h。10. 根据权利要求1所述的一锅法制备正丁基苯酞的方法，其特征在于，具体方法为： 将邻苯二甲酸酐与无水乙酸钠混合后加入正戊酸酐，搅拌升温至200°C，反应3h后降 温，减压蒸出生成的正戊酸，得到棕色固液混合物，加入硼氢化钠的氢氧化钠溶液，反应完 毕二氯甲烷萃取杂质，完毕后滴加盐酸至pH=2,回流2h后二氯甲烷萃取，浓缩即得正丁基 苯酞。
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备正丁基苯酞的方法。该方法包括如下步骤：苯酐和戊酸酐在无水乙酸钠催化下在进行第一步反应，减压蒸出生成的正戊酸，向反应液中加入硼氢化钠的氢氧化钠溶液进行第二步反应，二氯甲烷萃取杂质，完毕后用酸调节pH至酸性进行第三步反应，二氯甲烷萃取，浓缩即得正丁基苯酞。该方法具有收率高、低成本、安全环保的优点。
【IPC分类】C07D307/88
【公开号】CN105330631
【申请号】CN201510681946
【发明人】张伟, 王素兰, 李跃东, 陈红相, 孙宝亮
【申请人】济南诚汇双达化工有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年10月21日